Nedostatek vitaminu D je nejrozšířenějším nedostatkem vitaminu na světě. Z tohoto poznatku vycházejí úvahy o tom, proč by nedostatek vitaminu D mohl mít zásadní význam pro vznik astmatu.

Institute of Medicine ve Spojených státech amerických definuje nedostatek vitaminu D především z hlediska jeho vlivu na zdraví kostí a stanovuje minimální koncentraci 25-hydroxyvitaminu D [25(OH)D] v séru na 20 ng/ml. Endokrinologická společnost doporučuje o něco vyšší sérovou koncentraci, a to 30 ng/ml.

Vitamin D podporuje vstřebávání vápníku, který je nezbytný pro růst kostí a jejich přestavbu, ale má také mnoho jiných účinků. Ovlivňuje imunitní funkce, moduluje vrozenou i adaptivní imunitní odpověď a hraje rozhodující roli při udržování a dokončování fyziologického těhotenství. Produkce a koncentrace 1,25 (OH)₂ vitaminu D (kalcitriol) v séru se výrazně zvyšuje při početí a během prvního trimestru se zdvojnásobuje až ztrojnásobuje. Kromě imunitních účinků má vitamin D některé účinky, které se uplatňují při astmatu a plicních onemocněních:

• Hraje důležitou roli ve vývoji lidských plic; jeho zapojení do složitých procesů zrání plic podtrhuje jeho význam pro zajištění optimální funkce dýchacích cest.
• Posiluje bariérovou funkci epiteliálních buněk v plicích a brání nadměrné expresi zánětlivých cytokinů. Tyto účinky přispívají nejen k regulaci zánětu v plicích, ale mohou také sloužit jako důležitý mechanismus při posilování odolnosti proti virovým infekcím dýchacích cest, přičemž působí v synergii s přímými protivirovými účinky.
• Působí na funkci hladkého svalstva dýchacích cest, včetně modulace kontrakce, zánětu a remodelace dýchacích cest.

Řada důkazů naznačuje, že stav koncentrace vitaminu D může být důležitým faktorem pro prevenci astmatu. Nedostatek vitaminu D je v populaci běžný, zejména u těhotných žen, a prohloubil se současně s epidemií astmatu, přičemž těhotné ženy potřebují k udržení dostatečného množství vitaminu D vyšší dávky. Astma se obvykle objevuje v raném věku a častým rizikovým faktorem astmatu je předčasný porod. Bylo prokázáno, že vitamin D snižuje počet předčasných porodů a přímo zlepšuje zralost plic díky lepší alveolarizaci. Kromě toho byl krátce po zmapování lidského genomu identifikován receptor pro vitamin D jako gen spojený s astmatem.

Studie VDAART (Vitamin D Antenatal Asthma Reduction Trial)

Cílem studie bylo zjistit vliv léčby vitaminem D na výskyt astmatu nebo opakované stavy pískotů při dýchání u potomků ve věku 3 a 6 let. Jednalo se o dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou studii těhotných žen, které měly v osobní nebo rodinné anamnéze alergii nebo astma. Tyto ženy byly randomizovány k léčbě vitaminem D (4 000 IU vitaminu D/den plus multivitamin [400 IU]) nebo k podávání placeba (multivitamin s 400 IU vitaminu D/den). K zařazení do studie došlo mezi 10. a 18. týdnem těhotenství, přičemž vylučovací kritéria zahrnovala diabetes mellitus, preeklampsii v anamnéze, porod vícečetného těhotenství, oplodnění in vitro nebo vysoký krevní tlak.

Výsledky u potomků ve věku 3 roky

Ve skupině s prenatální suplementací vitaminu D došlo ke snížení výskytu astmatu o 20 % ve srovnání s kontrolní skupinou. Kromě toho došlo v léčené skupině k významnému snížení celkové koncentrace imunoglobulinu E (IgE) v séru. V důsledku léčby nenastaly žádné komplikace. V analýze byly použity standardní přístup intent-to-treat (ITT) a analýza času do události.

Výsledky u potomků ve věku 6 let

Zjištění ukázala, že počáteční účinky pozorované v prvních letech života se do 6 let věku dítěte zmírnily. Byly však pozorovány účinky léčby na funkci plic. Stejně jako u předchozí analýzy byla použita analýza ITT.

Při hodnocení výsledků analýz ITT ve třetím a šestém roce je třeba vzít v úvahu několik faktorů:

• Dávka vitaminu D poskytovaná léčené skupině byla pravděpodobně příliš nízká na to, aby včas navodila dostatečnou koncentraci. Cílové hodnoty 30 ng/ml dosáhlo ve 32. až 38. týdnu těhotenství pouze 75 % matek v léčené skupině, tzn. že 25 % matek nedosáhlo cílové hodnoty vitaminu D ani při dávce 4 400 IU vitaminu D/den. Účinnost dávky 4 400 IU/den při dosahování dostatečných hodnot se zvyšuje, pokud byla výchozí koncentrace vitaminu D u matky vyšší. Toto zjištění nabývá ještě většího významu, vezme-li se v úvahu, že pouze 60–80 % mateřského 25(OH)D se přenáší na plod.
• Vývoj plodu během těhotenství je rychlým průběhem předem naprogramované genové exprese a studie z praktických důvodů zahájila zařazování do studie v 10. až 18. týdnu těhotenství. Vitamin D však ovlivňuje vývoj plodu již od početí, například morfogeneze větví v plicích začíná již v 7. týdnu těhotenství. Je proto možné, že došlo k promeškání důležitých vývojových událostí. Tuto myšlenku podporuje zjištění, že úspěšnost prevence astmatu ve věku 6 let byla přímo závislá na tom, kdy byl v těhotenství zahájen příjem vitaminu D v léčené skupině.
• Nejdůležitějším faktorem, který nebyl zohledněn v ITT analýzách, byl vliv výchozích hodnot vitaminu D v léčené a kontrolní skupině při vstupu do studie. Studie s doplňky výživy se zásadně liší od studií s léky, protože u kontrolní skupiny je již při randomizaci přítomna určitá koncentrace dané látky. Tato „kontaminace“ kontrolní skupiny vede k chybné klasifikaci a snižuje statistickou sílu standardních ITT analýz. Význam zjištění chybné klasifikace lze vyhodnotit pomocí metaanalýzy, která zachovává přístup analýzy ITT, ale zahrnuje úpravy pro počáteční výchozí hodnoty vitaminu D účastníků při randomizaci.

Zjištění z této metaanalýzy pak naznačují, že výsledky studie VDAART nebyly negativní a že léčba těhotných žen vitaminem D skutečně může zabránit astmatu u jejich potomků. Podobné výsledky přinesla i metaanalýza údajů o výsledcích v šestém roce života, které prokazují, že největší vliv na výsledky astmatu v šestém roce života měli potomci žen, které byly v léčené skupině, ale měly nejnižší počáteční koncentraci vitaminu D na počátku léčby. Kromě toho všechny publikované metaanalýzy hodnot vitaminu D a jejich vlivu na výskyt astmatu a další výsledky onemocnění nezohledňují výchozí koncentraci vitaminu D v kontrolní skupině, čímž dochází k podhodnocení účinku vitaminu D.

Shrnutí

Vitamin D hraje klíčovou roli během celého těhotenství, od početí až po porod a dále, kdy plod přechází z vrozené imunity matky na svou vlastní vrozenou a adaptivní imunitu. Dostatek vitaminu D na počátku těhotenství má větší vliv na snížení následků astmatu u dítěte ve srovnání s dostatkem vitaminu D v pozdějším období těhotenství. Post hoc výsledky po úpravě na výchozí hodnotu vitaminu D naznačují shodu mezi výsledky pozorování a klinických studií s celkovým snížením výskytu astmatu o 50 %. Všechny těhotné ženy by měly mít denní příjem alespoň 4 400 IU vitaminu D₃ po celou dobu těhotenství, počínaje okamžikem početí. U matky ani u dítěte nebyly při této dávce pozorovány žádné nežádoucí účinky. U všech těhotných žen však pravděpodobně tato dávka není optimální pro dosažení sérové koncentrace alespoň 30 ng/ml.

Reference

Weiss ST, et al. Prenatal vitamin D supplementation to prevent childhood asthma: 15-year results from the Vitamin D Antenatal Asthma Reduction Trial (VDAART). J Allergy Clin Immunol 2024;153:378–388. doi: 10.1016/j.jaci.2023.10.003.