Astma je chronické onemocnění dýchacích cest s vysokou prevalencí postihující celosvětově více než 300 miliónů lidí. I přes léčbu inhalačními kortikoidy a dlouhodobě působícími bronchodilatátory podstatná část pacientů má nekontrolované astma, jsou symptomatičtí a mají zvýšené riziko exacerbace. Taková vzplanutí astmatu jsou často spouštěna respiračními virovými infekcemi a mohou vést k nutnosti návštěvy pohotovosti, hospitalizace a ve vzácných případech až k smrti; jsou velkou zátěží pro samotného nemocného i pro společnost. Ačkoliv cílená terapie s monoklonálními protilátkami jako je anti-IgE (omalizumab) a anti-IL-5 (mepolizumab a reslizumab) byla prokázána jako efektivní u specifických fenotypů astmatu, její rozšíření je omezeno kvůli vysokým nákladům na léčbu. Vzhledem k tomu je tedy potřeba najít dostupnou, efektivní a bezpečnou přídatnou léčbu pro pacienty se špatně kontrolovaným astmatem. Předchozí studie prokázaly dobrý efekt makrolidových antibiotik jako je například azitromycin na příznaky astmatu, ale jejich efekt na exacerbace byl neprůkazný pro absenci rozsáhlých dlouhodobých studií.

V Lancetu publikoval Peter Gibson a kolegové výsledy studie AMAZES, velké randomizované, dvojitě zaslepené studie s azitromycinem a kontrolní skupinou s placebem, která probíhala v Austrálii na dospělých pacientech s nekontrolovaným astmatem. Celkový počet 420 pacientů (medián pro věk 60 let (IQR 50-60), 40 % muži) s nekontrolovaným perzistujícím astmatem i přes terapii středními či vysokými dávkami kortikosteroidů a dlouhodobě působícími bronchodilatátory (dlouhodobě působící beta-agonisté (98 %); dlouhodobě působící muskarinové antagonisté (17 %)) byl náhodně rozdělen k užívání 500 mg azitromycinu nebo placeba třikrát týdně po dobu 48 týdnů. Vyloučeni byli pacienti s poruchou sluchu nebo prodloužením QTc intervalu k minimalizaci rizika ototoxicity nebo arytmie. Primárními cíli studie byla četnost středně těžkých a těžkých exacerbací a kvalita života spojená s astmatem. Azitromycin signifikantně snížil celkový počet exacerbací ve srovnání s placebem (1, 07 exacerbací na pacientorok oproti 1, 86 exacerbace na pacientorok, IRR 0, 59 (95 % CI 0, 47–0, 74)) stejně jako počet závažných exacerbací (vyžadující léčbu systémovými kortikoidy nebo hospitalizaci; 0, 61 na pacientorok oproti 1,07 na pacientorok; IRR 0, 59 (95 % CI 0, 42 – 0, 83)).

Azitromycin zvýšil kvalitu života ve všech oblastech spojených s astmatem v rámci dotazníku AQLQ (Asthma-specific Quality of Life Questionnaire; příznaky, emotivní složka a oblast prostředí). Užívání azitromycinu navíc bylo spojeno se zlepšením kontroly nad astmatem (zjišťováno pomocí ACQ – Asthma Control Questionnaire 6), a byl snížen počet pacientů udávajících respirační infekci, zároveň se snížil počet nutných antibiotických přeléčení pro infekce dýchacích cest. Důležité také je, že azitromycin se prokázal jako bezpečný a dobře tolerovaný, ačkoli průjem byl více častý u uživatelů azitromycinu oproti placebu (34 % vs 19 %). U pacientů léčených azitromycinem bylo zaznamenáno nesignifikantní zvýšení v azitromycin rezistentních bakteriích ve sputu.

Tato významná studie má mnoho předností. Zaprvé, velký počet účastníků a dlouhá doba léčby poskytla dostatečný základ pro jednoznačný průkaz, že přídatná terapie azitromycinem i dospělých pacientů s nekontrolovaným astmatem snižuje počet exacerbací a zlepšuje kvalitu života. Zadruhé, vzhledem k tomu, že astma je heterogenní onemocnění, je výhodou, že všichni pacienti ve studii byli fenotypizováni, včetně vyšetření zánětlivého typu fenotypu astmatu pomocí indukovaného sputa. Neočekávaně azitromycin snížil počet exacerbací u eosinofilního i non-eosinofilního astmatu. Oproti tomu studie AZISAST prokázala snížení exacerbací u pacientů s non-eosinofilním astmatem, ale ne eosinofilním typem astmatu. Studie AMAZES a AZISAST mají však své odlišnosti (například výběr pacientů, dávkování azitromycinu a délka léčby), což by mohlo objasnit rozdílné výsledky s ohledem na efekt azitromycinu na eosinofilní fenotyp astmatu.

Jaké jsou další kroky? Bakteriální rezistence je velmi známým vedlejším účinkem užívání antibiotik, tudíž musí být přídatná terapie s azitromycinem určena pouze pro pacienty s největší potřebou (astmatici s častými exacerbacemi) a to v období s nejvyšším rizikem exacerbace (tedy v zimě). Biomarkery, které dokáží předpovědět dobrou odpověď na terapii makrolidy by usnadnily výběr vhodných pacientů. Je zapotřebí dalšího výzkumu k objasnění mechanismu působení této skupiny pleiotropních léků. Makrolidy mají protizánětlivý, antibakteriální a antivirový efekt. Nicméně autoři studie nepozorovali snížení v počtu zánětlivých buněk ve sputu, což by podpořilo určitý protizánětlivý účinek. Azitromycin byl efektivní jak u pacientů s i bez potencionálně patogenních mikroorganismů ve sputu na začátku sledování. Vzhledem k tomu, že azitromycin snižoval jak exacerbace, tak respirační infekce, mohl by být jeho účinek v zabránění virově indukovaných vzplanutí astmatu. Azitromycin stimuluje fagocytózu mikrobů a smrt buněk pomocí makrofágů (tj eferocytózu), což je účinek nezávislý na doprovodném eosinofilním nebo neutrofilním zánětu.

Gibson a kolegové zcela jasně prokázali, že přídatná terapie azitromycinem je u dospělých s nekontrolovaným astmatem i přes terapii inhalačními kortikoidy a dlouhodobě působícími beta-agonisty účinná a bezpečná. Z užívání azitromycinu mohou profitovat pacienti s eosinofilním i non-eosinofilním astmatem. I přes to zůstává dlouhodobé užívání makrolidů rizikem pro vznik komunitní mikrobiální rezistence. Studie zabývající se efektem neantibiotických makrolidů u pacientů s nekontrolovaným těžkým astmatem jsou zapotřebí. Vzhledem k tomu, že antimikrobiální efekt makrolidů se spolupodílí na jejich celkové účinnosti, efekt neantibiotických makrolidů se bude významem pohybovat mezi antibiotickými makrolidy a placebem.

Zdroj:

Brusselle, G. & Pavord, I. (2017). Azithromycin in uncontrolled asthma. The Lancet, 390(10095), 629–630. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(17)31547-7