Na našich tělních površích, na sliznicích a kůži se každodenně odehrává kontakt organismu s obrovským kvantem imunogenních, neinfekčních a infekčních podnětů zevního prostředí (složky potravy, mikroorganismy, příměsi ve vzduchu). Většina tělních povrchů (sliznice, kůže), je během porodu a po narození osídlována mikroorganismy, které se s námi v závislosti na prostředí a způsobu výživy neoddělitelně vyvíjí a vytváří s hostitelem symbiotický vztah (tzv. „holobiont“). Komensální mikroorganismy představují mikrobiotu (dřívější název: mikroflóra), termín mikrobiom byl původně používán pro označení genů kódujících mikrobiotu, v současné době se ale tento termín používá zástupně i pro označení celého společenství mikrobů.

Náš lidský mikrobiom (mikrobiota) obsahuje o něco více než 10¹³ bakteriálních buněk, tj. počet lehce převyšující počet buněk tvořících naše tělo (hmotnost mikrobů kolem 250 g). Mikrobiom však obsahuje kromě bakterií také viry (virom), houby/plísně (mykobiom) a parazity (eukaryom). Nejdříve a nejvíce byly studovány bakterie. Nejvyšší koncentrace mikroorganismů byla zjištěna v zažívacím traktu, vůbec nejvyšší hustota mikrobů je přítomna v tlustém střevě a v ústní dutině. Mikrobi žijí tam, kde mají vhodné podmínky pro svůj život a množení. Na kůži jsou bakteriemi osídleny především místa kožních záhybů, bakterie jsou ale přítomny i v dýchacím a urogenitálním traktu zdravého člověka. O existenci bakterií ve střevě i o jejich základních funkcích ve výživě (zpracovávání nedegradovatelných polysacharidů) se ví dlouhá léta. Využití molekulárně biologických metod (především sekvenačních) v devadesátých letech minulého století však znamenalo revoluční posun v biologii i mikrobiologii. Po úspěšném přečtení lidského genomu (rok 2000) se řada laboratoří zapojila do náročného projektu analýzy složek lidské mikrobioty. Tento posun od kultivačních metodik k metodám molekulární biologie přinesl řadu nových, byť zatím limitovaných poznatků o mikrobiotě a jejích funkcích. Výrazně se pozměnil a obohatil náš pohled na mikrobiotu jakožto důležitý „orgán“ našeho těla. Nové přístupy především prokázaly, že velká část tohoto mikrobního světa ve střevě, tj. kolem 60 %, je tvořena bakteriemi, které se zatím nedají běžnými mikrobiologickými metodami kultivovat. Naše mikrobiota představuje komplexní ekosystém s ohromnou rozmanitostí (diverzitou): střevní mikrobiota se skládá z více než 1 000 bakteriálních druhů a mnoha tisíc bakteriálních kmenů (tab. 1). Výsledky metagenomických projektů (evropský „MetaHIT“ a americký „HMP-Human Microbiota Project“) ukázaly, že počet genů našeho mikrobiomu převyšuje víc než 100krát počet genů v genomu lidských buněk. Překvapující byla zjištění získaná v základních srovnávacích studiích, a to, že každý z nás má velice jedinečné složení mikrobioty, že i jednovaječná dvojčata se liší složením mikrobioty (velká individuální variabilita). Důležité bylo i zjištění, že složení hlavních bakteriálních populací mikrobioty je po porodu velmi nestálé, pozvolna se vyvíjí a stabilizuje až ve 2–3 letech života. Mateřské mléko s obsahem oligosacharidů i určitých kmenů bakterií představuje významný stimulus pro vývoj zdraví prospěšných mikroorganismů ve střevě kojence. Během dalšího života zůstává složení mikrobioty poměrně stabilní, a to natolik, že i po léčbě antibiotiky, která výrazně mění (ochuzuje) naši mikrobiotu, se mikrobiota za určitou dobu (týdny až měsíce) vrací k původnímu složení.

Tab.1: Střevní bakteriální mikrobiom (střevní bakteriom)

Těsné soužití mikroorganismů-mikrobioty a hostitele-člověka je výsledkem dlouhodobého vývoje a vzájemné adaptace obou neoddělitelných složek našeho života, které určují schopnost přizpůsobit se prostředí, ve kterém žijeme, i bránit se vývoji nemocí. Mikrobiota matky ovlivňuje už vývoj plodu v děloze. Nejcitlivějším a nejdůležitějším obdobím pro ovlivnění vývoje jedince mikrobiotou je doba po narození, tj. doba, kdy novorozenec přichází ze sterilního prostředí mateřské dělohy do světa plného mikroorganismů a kdy dochází k osidlování jeho slizničních i kožních povrchů.

Současně s analýzou složení mikrobioty na genové úrovni (metagenomika) probíhají analýzy na úrovni proteinové (proteomika a transkriptomika). Zdá se, že mnoho účinků mikrobioty na lidské zdraví je realizováno epigenetickými mechanismy. Je vyvíjena intenzivní snaha určit funkce jednotlivých součástí mikrobioty v metabolismu hostitele na úrovni metabolických produktů mikrobioty (metabolomika), které zřejmě hrají v působení na hostitele rozhodující úlohu. Kromě těchto tzv. omiksových technik jsou při studiu efektů mikrobioty na zdraví hostitele nepostradatelným metodickým nástrojem bezmikrobní a gnotobiotické modely experimentálních zvířat. Myši nebo jiné druhy v izolátorech pro bezmikrobní chov experimentálních zvířat jsou odchovávány náročnou technologií ve sterilním prostředí a mohou se cíleně kolonizovat (osidlovat) definovanými kmeny bakterií nebo jejich směsí (případně mikrobiotou získanou od pacientů) a sledovat efekty osazení na genové i proteinové úrovni. Jedna z prvních gnotobiologických laboratoří na světě byla založena před 60 lety v Novém Hrádku poblíž Náchoda jako součást Mikrobiologického ústavu Československé akademie věd, a to profesorem MUDr. Jaroslavem Šterzlem, DrSc. Výzkum v této oblasti trvající od 70. let minulého století a jeho úspěšné pokračování pomohly prokázat úlohu mikrobioty ve vývoji imunitního systému, ale i účast mikrobioty v patogenetických mechanismech některých chorob.

Kromě dlouho známé úlohy střevních bakterií ve výživě zejména při zpracování nedegradovatelných polysacharidů bylo zjištěno, že komenzální bakterie hrají velkou úlohu v mnoha fyziologických procesech a tím ovlivňují naše zdraví. V poslední době bylo prokázáno, že vliv mikrobioty na hostitele je realizován produkty mikrobioty – metabolity.  Velký zájem se zaměřuje na studium vztahu mezi složením mikrobioty a metabolismem. Pracovníci různých laboratoří se snaží analyzovat mechanismy, kterými střevní bakterie ovlivňují využití energie z potravy, a samozřejmě charakterizovat nejvhodnější složení mikrobioty, a případně najít takové kmeny bakterií, jejichž podávání by omezilo epidemii obezity ohrožující zdraví milionů lidí, a naopak najít takové bakterie, které by pomohly řešit problémy podvýživy v ekonomicky méně vyvinutých zemích. Velký zájem je věnován efektům mikrobioty na imunitní systém.

Vnitřní prostředí organismu je chráněno specializovaným imunitním systémem, který je součástí slizničních povrchů a kůže (tab. 2). Je málo známou skutečností, že slizniční imunitní systém soustřeďuje u dospělého člověka 80 % imunologicky aktivních buněk organismu. Nejprostudovanější je slizniční systém zažívacího traktu, především střeva. Největší množství imunologicky aktivních buněk je přítomno v tkáních zažívacího traktu, kde je také na nejrozsáhlejším epitelovém povrchu organismu, tj. na střevní sliznici, přítomno největší množství imunogenních podnětů. K porušení homeostázy ve střevní sliznici dochází nejen při napadení střeva patogenními mikroorganismy, ale také tehdy, nefungují-li adekvátně jednotlivé složky imunitního systému např. při imunodeficitních stavech anebo jsou-li porušeny jeho regulační mechanismy (tab. 3). Zvýšená imunologická aktivita se může projevit zánětlivými změnami různého charakteru v závislosti na druhu zúčastněných buněk a jimi produkovaných mediátorů zánětu.

Tab. 2: Charakteristika imunity na sliznicích (sliznice, kůže, vývody exokrinních žláz)

Tab.3: Funkce slizničního imunitního systému 

Velký zájem je v poslední době věnován významu mikrobioty a jejím metabolitům také v nervovém systému. Osa střevo-mozek je obousměrný komunikační systém, jehož prostřednictvím mozek moduluje gastrointestinální funkce a jehož prostřednictvím je gastrointestinální systém monitorován mozkem. Na této komunikaci se podílejí nervové, imunologické a endokrinní mechanismy. Střevní mikrobiota ovlivňuje fyziologii gastrointestinálního traktu, včetně vývoje a funkce střevního nervového systému. Střevní nervový systém („druhý mozek“) přímo řídí funkce gastrointestinálního traktu. Skládá se z většího počtu neuronů, než se nachází v míše (asi 10⁸), organizovaných v myenterických a submukózních plexech.

prof. MUDr. Helena Tlaskalová-Hogenová, DrSc.

Mikrobiologický ústav AV ČR, v. v. i., Praha

1.Lékařská fakulta UK, Praha

Literatura

1. Babu, M., & Snyder, M. (2023). Multi-omics profiling for health. Molecular & Cellular Proteomics, 22(6), 100561. https://doi.org/10.1016/j.mcpro.2023.100561
2. Backhed, F., Ley, R. E., Sonnenburg, J. L., Peterson, D. A., & Gordon, J. I. (2005). Host-bacterial mutualism in the human intestine. Science, 307(5717), 1915-1920. https://doi.org/10.1126/science.1104816
3. Collins, S. M., & Bercik, P. (2009). The relationship between intestinal microbiota and the central nervous system in normal gastrointestinal function and disease. Gastroenterology, 136(6), 2003-2014. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2009.01.075
4. Di Vincenzo, F., Del Gaudio, A., Petito, V., Lopetuso, L. R., & Scaldaferri, F. (2024). Gut microbiota, intestinal permeability, and systemic inflammation: A narrative review. Internal and Emergency Medicine, 19(2), 275-293. https://doi.org/10.1007/s11739-023-03374-w
5. Falk, P. G., Hooper, L. V., Midtvedt, T., & Gordon, J. I. (1998). Creating and maintaining the gastrointestinal ecosystem: what we know and need to know from gnotobiology. Microbiology and Molecular Biology Reviews, 62(4), 1157-1170. https://doi.org/10.1128/MMBR.62.4.1157-1170.1998
6. Joyce, S. A., & Clarke, D. J. (2024). Microbial metabolites as modulators of host physiology. Advances in Microbial Physiology, 84, 83-133. https://doi.org/10.1016/bs.ampbs.2023.12.001
7. Mestecky, J., Lamm, M. E., Ogra, P. L., Strober, W., Bienenstock, J., McGhee, J. R., & Mayer, L. (Eds.). (2005). Mucosal Immunology. Elsevier.
8. Pepke, M. L., Hansen, S. B., & Limborg, M. T. (2024). Unraveling host regulation of gut microbiota through the epigenome–microbiome axis. Trends in Microbiology. S0966-842X(24)00137-9. https://doi.org/10.1016/j.tim.2024.05.006
9. Petnicki-Ocwieja, T., Hrncir, T., Liu, Y. J., Biswas, A., Hudcovic, T., Tlaskalova-Hogenova, H., & Kobayashi, K. S. (2009). Nod2 is required for the regulation of commensal microbiota in the intestine. Proceedings of the National Academy of Sciences, 106(37), 15813-15818. https://doi.org/10.1073/pnas.0907722106
10. Qin, J., Li, R., Raes, J., Arumugam, M., Burgdorf, K. S., Manichanh, C., ... & Wang, J. (2010). A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing. Nature, 464(7285), 59-65. https://doi.org/10.1038/nature08821
11. Tlaskalová-Hogenová, H., Štěpánková, R., Kozáková, H., Hudcovic, T., Vannucci, L., Tučková, L., ... & Funda, D. P. (2011). The role of gut microbiota (commensal bacteria) and the mucosal barrier in the pathogenesis of inflammatory and autoimmune diseases and cancer: contribution of germ-free and gnotobiotic animal models of human diseases. Cellular & Molecular Immunology, 8(2), 110-120. https://doi.org/10.1038/cmi.2010.67
12. Tlaskalová‐Hogenová, H., Šterzl, J., Štěpánková, R., Dlabač, V., Větvička, V., Rossmann, P., ... & Rejnek, J. (1983). Development of immunological capacity under germfree and conventional conditions. Annals of the New York Academy of Sciences, 409(1), 96-113. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.1983.tb26862.x
13. Tlaskalová-Hogenová, H., Tučková, L., Lodinová-Žádniková, R., Štěpánková, R., Cukrowska, B., Funda, D. P., ... & Sánchez, D. (2002). Mucosal immunity: its role in defense and allergy. International Archives of Allergy and Immunology, 128(2), 77-89. https://doi.org/10.1159/000059397