V posledních desetiletích došlo k prudkému nárůstu výskytu nepřenosných chronických, zánětlivých, imunologicky mediovaných chorob (alergických, autoimunitních a nádorových), a to hlavně v ekonomicky vyvinutých zemích. Tento nárůst je spojován s výraznými změnami ve způsobu našeho života. Naše mikrobiota, „náš druhý genom“, přenášející se z generace na generaci se výrazně změnila, dochází ke ztrátě našeho mikrobního dědictví, které se s námi vyvíjelo miliony let. Zatímco hlavními příčinami úmrtí v málo rozvinutých zemích zůstávají choroby infekční, v průmyslově vyspělém světě jsou hlavními zabijáky choroby nepřenosné, hlavně kardiovaskulární a nádorové. Neustále se zvyšující prevalence metabolických, imunitně zprostředkovaných, neurologických, psychiatrických a nádorových chorob představuje závažný zdravotnický problém, má devastující dopad na kvalitu života pacientů a vyžaduje dlouhodobou a nákladnou lékařskou péči. Bylo prokázáno, že podíl dědičných faktorů je poměrně nízký, mnohem menší než účast faktorů prostředí („choroby civilizační“). Zavedení a využití molekulárně biologických metod a všeobecně rostoucí zájem o význam mikrobioty pro zdraví vedly k nálezům změněné mikrobioty u pacientů s těmito chorobami, nejprve s nemocemi zažívacího traktu, ale i dalších chorob. U lidí s chronickými zánětlivými, ale i nádorovými chorobami byla nalezena a popsána porucha ve složení a funkcích mikrobioty, tzv. dysbióza (snížená rozmanitost – diverzita, menší podíl prospěšných bakterií a zvýšené množství potenciálně škodlivých bakterií, tzv. patobiontů). Bylo zjištěno a popsáno, že řada chorob je doprovázena dysbiózou, tj. změnami v rovnováze mezi střevní mikrobiotou a hostitelem. Významnou úlohu hraje především bariérová funkce střeva, která je při dysbióze porušena („leaky gut“) a dochází k průniku bakteriálních složek do cirkulace a dalších orgánů. To vede k aktivaci imunitních buněk směrem k zánětu (produkce prozánětlivých cytokinů), který je základním dějem většiny těchto nemocí. Mnoho chorob je důsledkem narušení bariérové funkce sliznic nebo změny v imunoregulačních mechanismech slizniční imunity. Jsou to choroby infekční, ale jde také o alergie a chronické choroby multifaktoriální, zánětlivé, autoimunitní a nádorové, zvláště ty, jejichž počáteční fáze nebo celý průběh se odehrávají na sliznicích. Jako příklady závažných chronických chorob postihujících sliznice na základě poruchy regulačních mechanismů slizniční imunity lze uvést potravinové alergie, alergie postihující dýchací trakt, idiopatické střevní záněty (Crohnova choroba, ulcerózní kolitida), celiakie. Je zajímavé, že také šokové stavy a multiorgánové selhání (při polytraumatech, rozsáhlých popáleninách a po těžkých operacích) jsou často důsledkem zhoršené bariérové funkce střevní sliznice při sníženém prokrvení střeva, což vede k průniku bakteriálních složek střevní mikrobioty do cirkulace a ke zvýšené produkci prozánětlivých cytokinů.

Hlavními charakteristikami zánětlivých a autoimunitních onemocnění jsou destrukce tkání a funkční poškození způsobené imunologicky zprostředkovanými mechanismy, které jsou v zásadě stejné jako ty, jež fungují proti patogenním infekcím. Jak živé bakterie, tak jejich složky a metabolity jsou jednoznačně zodpovědné za mnoho z těchto imunomodulačních mechanismů. Značná část práce v oblasti autoimunitních, zánětlivých a nádorových onemocnění je zaměřena na zkoumání patogenní role environmentálních činitelů, včetně těchto mikrobiálních složek.

V některých případech vede zhoršená funkce střevní bariéry ke zvýšení hodnot protilátek namířených proti antigenům přítomným ve střevním lumen. Nedávno se ukázalo, že výskyt těchto protilátek a/nebo autoprotilátek u jedinců bez klinických příznaků může mít významnou prediktivní hodnotu pro rozvoj zánětlivých a autoimunitních onemocnění.

V případě autoimunitních onemocnění bylo vynaloženo značné úsilí na pochopení mechanismů vedoucích ke ztrátě sebetolerance. Často se má za to, že infekce iniciují proces u geneticky predisponovaných jedinců. Jedna z hlavních hypotéz vysvětlujících, jak infekční složky mohou způsobit autoimunitní reakce, je založena na konceptu zkřížené reaktivity, známé také jako „molekulární mimikry", podobnost mezi epitopy autoantigenů a epitopy neškodných antigenů prostředí. Infekce mohou také vyvolat rozvoj autoimunity prostřednictvím nedostatečné aktivace vrozených imunitních buněk. Adjuvantní aktivita mikrobiálních složek se může podílet na stimulaci buněk prezentujících antigen, jako jsou dendritické buňky, což vede k abnormálnímu zpracování a prezentaci vlastních antigenů. Superantigeny jsou mikrobiální složky, u kterých bylo prokázáno, že jsou zvláště účinné při vyvolávání zánětlivých reakcí.

Celogenomové asociační studie na velkých lidských kohortách se používají k identifikaci role genů mutovaných u chronických lidských onemocnění. Tyto studie nám umožňují navrhnout nejen mechanismy, ale také interagující faktory prostředí nebo infekční složky, které se podílejí na iniciaci a udržování onemocnění.

Pacienti často přicházejí na kliniku až poté, co se jejich onemocnění stane symptomatickým, což ztěžuje pochopení časných událostí vedoucích k onemocnění. Experimentálně indukované a spontánně se vyvíjející zvířecí modely lidských onemocnění nám umožňují zkoumat roli genetických a environmentálních faktorů v časných událostech během vývoje onemocnění, objasnit patogenní mechanismy a vyvinout nové preventivní a terapeutické strategie. Uvádíme příklady onemocnění, u nichž byla zjištěna porucha bariérové funkce a účast mikrobioty v patogenetických mechanismech těchto chorob.

Vybrané metabolické a imunologicky mediované zánětlivé a nádorové choroby

Idiopatické střevní záněty

Idiopatické střevní záněty (IBD), Crohnova choroba a ulcerózní kolitida jsou závažná chronická onemocnění, která postihují přibližně 0,2 % lidské populace. Navzdory intenzivnímu studiu zůstávají etiologie a patogeneze těchto onemocnění nejasné. Patogeneze IBD zahrnuje interakce mezi imunitními, environmentálními a genetickými faktory; kombinace těchto faktorů vede k indukci zánětu, následnému rozvoji slizničních lézí a opravě. Narušení regulačních funkcí T lymfocytů a narušení slizniční imunitní odpovědi na normální bakteriální flóru hrají klíčovou roli v patogenezi chronických střevních zánětů. To může znamenat ztrátu lokálních fyziologických regulačních mechanismů a možná i rozpad orální tolerance k luminálním antigenům u těchto onemocnění. To naznačuje, že střevní sliznice je jedním z nejcitlivějších indikátorů imunitní dysfunkce. Prokázání abnormální odpovědi T buněk na původní mikroflóru u lidského IBD naznačuje, že komenzály mohou iniciovat a/nebo udržovat střevní zánět pozorovaný u IBD. Výsledky celogenomových asociačních studií provedených ve velkých kohortách pacientů potvrdily dříve předpokládanou účast mikrobiálních složek na rozvoji Crohnovy choroby a ulcerózní kolitidy. Mnoho nalezených mutací bylo v genech kódujících rozpoznávání, zpracování a zabíjení mikroorganismů a regulaci imunitních procesů. Zajímavé je, že některé z těchto genových defektů byly nalezeny i u pacientů s jinými autoimunitními onemocněními.

Celiakie

Celiakie je chronická imunitně zprostředkovaná enteropatie, která je vyvolána dietním pšeničným lepkem nebo příbuznými prolaminy u geneticky vnímavých jedinců. Je charakterizována zvýšením buněčnosti (intraepiteliální lymfocyty) a atrofií jejunální sliznice. Autoimunitní charakter tohoto onemocnění byl potvrzen přítomností autoimunitních mechanismů namířených proti několika autoantigenům, včetně diagnosticky nejvýznamnějšího autoantigenu, tkáňové transglutaminázy. Častá souvislost mezi celiakií a jinými autoimunitními onemocněními, zejména diabetem 1. typu (T1D) a tyreoiditidou, naznačuje, že celiakie (enteropatie) sdílí určité patogenní mechanismy s jinými autoimunitními onemocněními. Dysfunkce bariéry střevní sliznice byla opakovaně prokázána a potvrzena genetickými studiemi u pacientů s celiakií a T1D. Bylo navrženo několik střevních virových spouštěčů, včetně adenoviru, viru hepatitidy C a rotavirových a bakteriálních infekcí schopných iniciovat nebo zesílit reakce střevní sliznice na lepek, které hrají roli v patogenním mechanismu tohoto onemocnění. Abnormální složky nalezené mezi bakteriálními obyvateli nemocné sliznice tenkého střeva byly nedávno analyzovány pomocí nových mikrobiologických metod.

Diabetes

Diabetes mellitus 1. typu (T1D; závislý na inzulinu) je jedním z nejlépe prozkoumaných orgánově specifických autoimunitních onemocnění. Vyvíjí se jako důsledek selektivní destrukce beta buněk produkujících inzulin pankreatu v Langerhansových ostrůvcích. Autoimunitní reakce proti beta buňkám mohou vzniknout u geneticky predisponovaných jedinců aktivací imunitního systému faktory prostředí, které nesou epitopy podobné těm, jež exprimuje beta buňka. V patogenezi T1D bylo navrženo několik mechanismů, jako jsou molekulární mimikry, metabolický stres na beta buňkách, expozice kryptickému epitopu a kostimulační upregulace molekul. V poslední době je T1D považován za důsledek dysregulovaných nebo nedostatečně vyvinutých regulačních imunitních odpovědí u geneticky predisponovaných jedinců, podobně jako u jiných autoimunitních onemocnění.

Rychlý nárůst výskytu T1D ve vyspělých zemích v posledních desetiletích ukazuje na roli environmentálních faktorů v tomto onemocnění. Mezi kandidátní faktory prostředí ovlivňující T1D patří různé mikrobiální a potravní složky, které se vyskytují na povrchu sliznic, stejně jako parametry střevní sliznice, jako je propustnost střeva. Zvýšená střevní permeabilita před klinickým nástupem onemocnění a známky aktivace střevního imunitního systému byly popsány u dětí s T1D a souvisely s patogenezí tohoto onemocnění. Hlavním problémem při charakterizaci environmentálních faktorů a mechanismů u T1D a případně dalších autoimunitních onemocnění je jejich složitost, dlouhá prodleva mezi indukcí nebo chorobu modifikujícími událostmi a klinickým nástupem onemocnění.

Diabetes mellitus 2. typu (T2D) je metabolická choroba charakterizovaná hyperglykemií a inzulinovou rezistencí. Incidence této choroby globálně vzrůstá a přibývající množství důkazů ukazuje, že dysbióza střevní mikrobioty přispívá k rozvoji této choroby. Metabolity střevní mikrobioty (lipopolysacharidy, žlučové kyseliny, trimetyl-N-oxid a další) hrají klíčovou roli v interakci hostitele a mikroba. Předpokládá se, že zacílení na střevní mikrobiotu a její metabolity může představovat strategii pro prevenci a léčbu T2D.

Obezita, kardiovaskulární choroby a ateroskleróza

Kromě dobře známé role střevních bakterií ve výživě bylo zjištěno, že komenzální bakterie hrají důležitou roli v mnoha fyziologických procesech, především v metabolismu. Významný vliv bakteriální kolonizace na expresi genů, které se podílejí na metabolismu, byl prokázán s využitím experimentálních modelů bezmikrobních myší po kolonizaci určitými kmeny střevních bakterií. Byl zjištěn vztah mezi složením mikrobioty a obezitou.

Zajímavá data byla získána analýzami lidské mikrobioty. Tyto výsledky potvrdily údaje získané u myší: obézní pacienti měli prokazatelné změny složení mikrobioty při srovnání s mikrobiotou štíhlých lidí. Mnoho laboratoří se snažilo analyzovat mechanismy, kterými střevní bakterie ovlivňují využití energie z potravy, a pokusily se najít bakteriální kmeny, jejichž podávání by pomohlo při léčbě obezity, která ohrožuje zdraví milionů lidí rozvojem kardiovaskulárních a dalších onemocnění. Předpokládá se, že infekce chlamydiemi, Helicobacter pylori nebo parodontopatickými bakteriemi zvyšují riziko vzniku kardiovaskulárních onemocnění. Zájem o účast střeva a jeho mikrobů byl zdůrazněn nálezy prokazujícími změněnou funkci střeva, včetně zvýšené propustnosti.

Respirační choroby

Plíce jsou jedním z hlavních orgánů, které zajišťují život a rovnováhu v lidském těle a komunikují ve velkém rozsahu se zevním prostředím. S novým poznatky o mikrobiomu padla představa, že dolní cesty dýchací a plíce jsou sterilní. Složení mikrobioty v horních cestách dýchacích určuje náchylnost k zápalu plic a ztráta diverzity mikrobiomu zvyšuje riziko pneumonie. Kolonizace nosní sliznice probíhá již od narození, zdá se, že zvýšené množství komenzálních bakterií přináší vyšší pravděpodobnost vývoje zápalu plic a jiných respiračních infekcí. Opakované podávání antibiotik vede k převaze patogenů rezistentních na antibiotika, což se projevuje hlavně v nemocničním prostředí. Mikrobiom hraje významnou roli u mnoha respiračních chorob, mezi něž patří např. chronická obstrukční plicní nemoc, astma, bronchiektazie, cystická fibróza, plicní fibróza, tuberkulóza. V posledních letech se potvrzuje, že střevní i plicní mikrobiom může ovlivňovat vznik plicních nádorů (nejčastější příčina úmrtí mezi zhoubnými nádory), ale i odpověď na protinádorovou léčbu. Respirační mikrobiom je ovlivněn osou střevo-plíce a významně ovlivňuje imunitní odpovědi hostitele. Předpokládá se, že ovlivněním mikrobiomu budeme moci zasáhnout do imunitních dějů plicních onemocnění a využít ho v prevenci a terapii.

Více k tématu:

• Vztah stravování a mikrobiomu k astmatu
• Probiotika snižují respirační symptomy
• Mikrobiom v souvislosti s CHOPN

Neurologická a psychiatrická onemocnění

Jedním z nejčastějších a nejzávažnějších autoimunitních neurologických onemocnění je demyelinizační onemocnění roztroušená skleróza. Nemoc postihuje především mladé lidi, což nakonec vede k jejich invaliditě. Byly hlášeny změny funkce střevní bariéry, tj. zvýšená střevní propustnost u pacientů i u jejich příbuzných. Předpokládá se, že viry a bakterie se podílejí na patogenezi roztroušené sklerózy. Na základě morfologických a imunologických nálezů v mozku pacientů je v poslední době věnována pozornost běžné infekci virem Epsteina–Barrové. Bakteriální zapojení do patogeneze roztroušené sklerózy bylo zahrnuto poté, co byl bakteriální peptidoglykan nalezen v buňkách prezentujících antigen (dendritické buňky a makrofágy) v mozku pacientů, ale ne kontrolních jedinců. Úlohu křížové reaktivity nervových autoantigenů a infekčních podnětů dokumentovalo porovnání sekvencí tří známých encefalitogenních peptidů se všemi známými lidskými bakteriálními a virovými agens („molekulární mimikry“). Mimikry jsou přítomny v široké škále mikroorganismů, zajímavé je, že mimikry byly prokázány převážně u nepatogenních střevních bakterií. Demyelinizace může být experimentálně vyvolána a dosažena imunizací myší autoantigenními molekulami izolovanými z centrálního nervového systému. Tento široce používaný model roztroušené sklerózy, experimentální autoimunitní encefalomyelitida, byl neocenitelný při objasňování patogeneze tohoto vysilujícího onemocnění a při vytváření nových terapeutických přístupů.

Přibývá důkazů o tom, že imunitní systém, zánět a funkce slizniční bariéry se podílejí na patogenezi některých psychiatrických onemocnění. Autismus je významné duševní onemocnění a přitahuje pozornost vědců kvůli svému prudce rostoucímu výskytu ve vyspělých zemích. Změny antigenní zátěže v důsledku poruchy funkce střevní bariéry byly nedávno navrženy jako spouštěcí faktor. Autistická enterokolitida a změny střevní propustnosti byly popsány u této časné vývojové poruchy. Fenotypizace metabolismu moči navíc určila biochemické změny, které byly v souladu s abnormalitami ve složení střevní mikroflóry nalezenými u autistických dětí. Zajímavé je, že u jiného duševního onemocnění, deprese, se předpokládá, že „děravé střevo" hraje patogenní roli: tento předpoklad byl založen na zjištěních o změněné střevní propustnosti u pacientů a jejich příbuzných prvního stupně.

Revmatická onemocnění

Zapojení střevních změn do patogenních mechanismů revmatických onemocnění naznačily nálezy zvýšené střevní propustnosti a přítomnosti gastrointestinálních příznaků u pacientů s juvenilní idiopatickou artritidou. Častý výskyt artritidy u pacientů trpících IBD naznačuje účast střeva na tomto imunitně zprostředkovaném revmatickém onemocnění.

Infekce střevními mikrobiálními patogeny, jako jsou Salmonella, Shigella a Yersinia, předchází rozvoji reaktivní artritidy. Tyto infekce mohou vyvolat autoimunitní reakce v kloubech. Zvýšená hladina protilátek namířených proti antigenům některých druhů střevních bakterií (např. Proteus) navíc naznačuje, že existuje patogenní vztah mezi těmito bakteriemi a revmatoidní artritidou. Podobně zvýšené titry anti-Klebsiella protilátek u pacientů s ankylozující spondylitidou naznačují, že infekce touto bakterií by mohla být spouštěcím faktorem u těchto pacientů. Teprve nedávno bylo řádně analyzováno zapojení komunity střevní mikrobioty do patogeneze revmatických onemocnění.

Alergie

V posledních letech došlo v ekonomicky vyspělých zemích k epidemiologickému nárůstu výskytu alergií, nejčastějšího chronického zánětlivého onemocnění, které vyvolalo zájem o potenciální faktory životního prostředí. Hledání vysvětlení tohoto trendu vyústilo v hypotézu, že přehnané hygienické podmínky v těchto zemích snížily množství přirozených infekčních podnětů z vnějšího prostředí, což narušilo vyvážený vývoj subpopulací T lymfocytů, zejména subpopulací regulačních T lymfocytů („hygienická hypotéza"). Nedávné mikrobiologické analýzy provedené klasickými a molekulárně biologickými technikami prokázaly rozdíly ve složení střevní mikroflóry mezi dětmi z vysoce rozvinutých a málo rozvinutých zemí. Prvně jmenovaní se rodí v kontrolovaných podmínkách v nemocnicích s maximální péčí a dodržováním hygienických opatření. Mnoho pokusů o ovlivnění mikrobiotálního složení u dětí v časném postnatálním období bylo provedeno aplikací probiotik a výsledky měřené výskytem alergií v pozdějším věku jsou slibné.

Nádory

Zapojení infekčních příčin do etiologie nádorových chorob přitahuje již dávno pozornost vědců. V současné době se souvislost nádorových onemocnění s bakteriálními a virovými infekčními agens potvrzuje přibližně u 20 % všech malignit. To je způsobeno rostoucím počtem studií, které prokazují roli zánětu při vytváření podmínek, které mohou hluboce změnit lokální imunitní odpovědi a následně homeostázu tkání. Zejména bylo prokázáno, že zánětlivé mediátory, jako jsou interleukin 1 (IL-1), tumor nekrotizující faktor alfa (TNFα), IL-8, oxid dusnatý nebo deriváty prostaglandinu 2 a molekuly zánětlivých drah, se podílejí na progresivní souhře mezi imunitními buňkami a buňkami tkáně procházející transformací. Tato souvislost mezi zánětem a kolorektálním karcinomem byla popsána ve studiích IBD. Stupeň a prodloužení trvání ulcerózní kolitidy byly označeny jako faktory vedoucí ke zvýšenému riziku vzniku nádorů gastrointestinálního traktu. Korelace mezi složením střevní mikroflóry a nádory gastrointestinálního traktu byla zkoumána na experimentálních zvířecích modelech a klinických/epidemiologických studiích etiologických faktorů prostředí. Ve studiích na zvířatech a lidech byla pozorována souvislost mezi stravou západního stylu (červené maso, tuky a nízký příjem zeleniny) a změnami ve složení střevní mikrobioty. Zajímavé je, že produkty střevní mikrobioty (metabolity) mohou ovlivňovat nejen místní střevní prostředí, ale i vzdálené orgány.

Nejvyšší produkce karcinogenů byla spojena se střevními anaerobními bakteriemi a byla snížena suplementací živých laktobacilů. Ukázalo se, že infekce žaludeční sliznice Helicobacter pylori vytváří podmínky pro vznik vředů, adenokarcinomů a Bbuněčných lymfomů žaludku. Ve skutečnosti nepřetržitý zánět vyvolaný bakteriemi aktivuje buněčné dráhy vyvolávající změny v produkci mucinu (MUC2), stejně jako metaplazii a proliferaci. Změny v produkci a struktuře mucinu byly popsány jak u nádorových stavů žaludku souvisejících s H. pylori, tak v průběhu rozvoje kolorektálního karcinomu. Tyto změny progresivně modifikují vztah mezi mikrobiotou a slizničním epitelem v důsledku změn slizniční bariéry. Některé bakterie jsou schopny indukovat modifikaci propustnosti sliznice, což usnadňuje translokaci bakterií a bakteriálních toxinů (např. lipopolysacharid). Bylo prokázáno, že vyvolané zánětlivé reakce jsou schopny urychlit progresi nádorů.

Velký zájem onkologů vyvolalo zjištění, že střevní mikrobiota ovlivňuje nejen vývoj nádorů (karcinogenezi), ale dokonce i účinnost protinádorové léčby, a to zvláště moderní imunoterapeutické přístupy. V současnosti probíhá řada studií zaměřených na tuto zajímavou a klinicky velmi významnou problematiku.

Mikrobiom a léky

Interakce střevního mikrobiomu s léčivy je velmi častý děj, který může vést ke zvýšení, ale i ke snížení účinnosti léčiva. Výsledkem interakce střevního mikrobiomu a léků může být ovlivnění absorpce léčiva ze střeva nebo může dojít k produkci farmakologicky aktivních nebo toxických metabolitů. Příčinou je rozmanitost složení a funkcí střevního mikrobiomu za různých podmínek. Mikrobiom tedy ovlivňuje nejen farmakodynamiku, ale hlavně farmakokinetiku. Je nutné si uvědomit, že interakce léčiva a mikrobiomu bývá obousměrná: mikrobiom ovlivňuje léčivo, a naopak léčivo může ovlivnit mikrobiom (např. antibiotika).

Manipulace mikrobioty – cesta ke zdraví?

Rostoucí důkazy o vlivu našich mikrobních souputníků na zdraví vedou ke snaze ovlivnit mikrobiotu a využít tento přístup jako nástroj preventivních i léčebných opatření. Jedním z rozhodujících faktorů ovlivňujících mikrobiom je náš životní styl. Při srovnání s mikrobiomem obyvatel žijících primitivním způsobem bylo zjištěno, že jejich mikrobiom je mnohem rozmanitější než u obyvatel vyvinutých zemí. Náš způsob života a zejména složení stravy se velmi liší, naše strava obsahuje málo vlákniny, která podporuje růst prospěšných bakterií (prebiotika) produkujících důležité mastné kyseliny s krátkým řetězcem. Pro zlepšení zdraví naší populace a s tím souvisejícího prodloužení zdravého stárnutí se doporučuje změna našeho nezdravého životního stylu, v prvé řadě změna stravy: vyvarovat se průmyslově zpracovaných potravin (např. uzenin), zvýšit množství zeleniny a ovoce, dále pak více pohybu, méně stresů, dobrý spánek.

Přímé ovlivnění naší mikrobioty je do jisté míry možné podáváním živých prospěšných bakterií – probiotik. Podle současné definice jsou probiotika živé mikroorganismy, které, pokud jsou podány v dostatečném kvantu, vykazují zdraví prospěšné účinky. Probiotické bakterie jsou přítomny v potravinách (jogurty, mléčné i zeleninové kysané produkty, sýry atd.) nebo se prodávají jako potravinové doplňky. Jako probiotika slouží především bakterie mléčného kvašení (laktobacily, bifidobakterie), ale i jiné druhy bakterií (enterokoky, některé kmeny E. coli) a kvasinky. Efekty podávání probiotik i prebiotik se podobně jako efekty mikrobioty intenzivně ve světě i u nás zkoumají. Na buněčných kulturách nebo na zvířecích modelech jsou prokazovány protizánětlivé a imunomodulační účinky různých kmenů probiotických mikroorganismů. Předpokládá se, že působení orálně aplikovaných probiotických mikroorganismů se může odehrávat na několika úrovních. I když je množství podaných probiotik ve vztahu k početnosti mikrobů vlastní mikrobioty téměř zanedbatelné, zdá se, že některé podané mikroorganismy mohou ovlivnit a změnit její složení např. produkcí vlastních baktericidních látek (bakteriocinů), kompeticí o místo nebo o živiny. Kromě toho je růst jednotlivých mikrobních populací řízen vzájemnými interakcemi („quorum sensing“). Velká pozornost je věnována přímému působení probiotika na hostitele, nejvíce jsou studovány efekty probiotik na imunitní systém.

Bohužel je zatím málo správně postavených klinických studií, které by jasně prokázaly léčebné nebo preventivní účinky podávání definovaných probiotik u různých nemocí. Nezanedbatelnou roli hraje při tom jistě i finanční náročnost takovýchto studií. Přesto lze jmenovat alespoň příklady chorobných stavů (především gastrointestinálního traktu) – např. rotavirové průjmy, průjmy při antibiotické léčbě a pouchitida, kde bylo klinickými studiemi prováděnými na více pracovištích prokázáno léčebné nebo preventivní působení určitých probiotických bakterií. V několika studiích bylo prokázáno i to, že preventivní podávání probiotik nedonošencům snižuje výskyt i mortalitu nekrotizující enterokolitidy.

Úloha probiotik v prevenci a léčbě zůstává otevřená a je zdrojem diskusí vyplývajících z rozporuplných výsledků. Malá pozornost kliniků je dosud věnována lišícím se vlastnostem jednotlivých probiotických kmenů, na experimentální úrovni existuje několik důkazů o tom, že se dokonce jednotlivé bakteriální kmeny jednoho rodu mohou lišit ve svých imunomodulačních účincích, některé kmeny vykazují účinky imunostimulační, zatímco jiné vykazují účinky protizánětlivé, inhibiční. Výskyt imunodeficitních stavů, narůstající podávání léků s imunosupresivními účinky a snížená funkce imunitního systému v časném dětství a ve stáří vede k množícím se obavám o bezpečnost podávání živých bakterií. V naší laboratoři jsme ukázali, že i mrtvé komenzální a probiotické bakterie a jejich lyzáty mohou vykazovat zdraví prospěšné efekty (např. protizánětlivé). Je snaha nahradit současná probiotika tzv. probiotiky příští generace a více využívat prebiotika.

Dalším, radikálnějším způsobem ovlivnění mikrobioty je přenos střevní mikrobioty zdravých jedinců do nemocných příjemců. Zatím se tento způsob celosvětově uplatňuje v klinické praxi u pacientů trpících těžkou formou klostridiové infekce, která patří mezi nemocniční nákazy a často vzdoruje účinkům antibiotik. U této infekce začali gastroenterologové používat úspěšně přenos (transplantaci) fekální mikrobioty zdravých dárců. Tato bakterioterapie se provádí tak, že se pomocí endoskopu nebo nasoduodenální sondou přenese fekální mikrobiota zdravého, většinou příbuzného jedince. V současné době běží experimentální klinické studie sledující její efekty i u jiných chorob (idiopatické střevní záněty, diabetes 2. typu, obezita).

Závěr

Stejně jako je homeostáza našich tělesných systémů produktem mnoha složitých mechanismů, je i rozvoj multigenních onemocnění závislý na chybějících nebo nadměrně aktivovaných drahách. Cíl najít společný faktor v patogenezi onemocnění je obtížný, genetická a patofyziologická data jsou neúplná a individuální variabilita je obrovská. I když se teprve očekávají v této fascinující oblasti nové objevy, je jasné, že naši mikrobní společníci ovlivňují naše osudy více, než se dříve předpokládalo.

prof. MUDr. Helena Tlaskalová-Hogenová, DrSc.

Mikrobiologický ústav AV ČR, v. v. i., Praha

1. lékařská fakulta UK, Praha

Literatura

1. De Palma G, Cinova J, Stepankova R, et al. (2010). Pivotal Advance: Bifidobacteria and Gram-negative bacteria differentially influence immune responses in the proinflammatory milieu of celiac disease. MJ Leukoc Biol 2010;87:765–778. https://doi.org/10.1189/jlb.0709471
2. Funda DP, Kaas A, Bock T, et al. Gluten‐free diet prevents diabetes in NOD mice. Diabetes Metab Res Rev 1999;15:323–327. https://doi.org/10.1002/(sici)1520-7560(199909/10)15:5<323::aid-dmrr53>3.0.co;2-p
3. Guarente L, Sinclair DA, Kroemer G. Human trials exploring anti-aging medicines. Cell Metab 2024;36:354–376. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.12.007
4. Isolauri E, Salminen S. Probiotics: use in allergic disorders: a nutrition, allergy, mucosal immunology, and intestinal microbiota (NAMI) research group report. J Clin Gastroenterol 2008;42:S91–S96. https://doi.org/10.1097/MCG.0b013e3181639a98
5. Kalliomäki M, Antoine JM, Herz U, et al. Guidance for substantiating the evidence for beneficial effects of probiotics: prevention and management of allergic diseases by probiotics. J Nutr 2010;140:713S–721S. https://doi.org/10.3945/jn.109.113761
6. Ley RE. Obesity and the human microbiome. Curr Opin Gastroenterol 2010;26:5–11. https://doi.org/10.1097/MOG.0b013e328333d751
7. Lodinová-Zádníková R, Cukrowska B, Tlaskalova-Hogenova H. Oral administration of probiotic Escherichia coli after birth reduces frequency of allergies and repeated infections later in life (after 10 and 20 years). Int Arch Allergy Immunol 2003;131:209–211. https://doi.org/10.1159/000071488
8. Maes M, Kubera M, Leunis JC. The gut-brain barrier in major depression: intestinal mucosal dysfunction with an increased translocation of LPS from gram negative enterobacteria (leaky gut) plays a role in the inflammatory pathophysiology of depression. Neuro Endocrinol Lett 2008;29:117–124.
9. Niu H, Zhou M, Zogona D, et al. Akkermansia muciniphila: a potential candidate for ameliorating metabolic diseases. Front Immunol 2024;15:1370658. https://doi.org/10.3389/fimmu.2024.1370658
10. Park EM, Chelvanambi M, Bhutiani N, et al. Targeting the gut and tumor microbiota in cancer. Nat Med 2022;28:690–703. https://doi.org/10.1038/s41591-022-01779-2
11. Sandek A, Anker SD, Haehling SV. The gut and intestinal bacteria in chronic heart failure. Curr Drug Metab 2009;10:22–28. https://doi.org/10.2174/138920009787048374
12. Stepankova R, Powrie F, Kofronova O, et al. Segmented filamentous bacteria in a defined bacterial cocktail induce intestinal inflammation in SCID mice reconstituted with CD45RBhigh CD4+ T cells. Inflamm Bowel Dis 2007;13:1202–1211. https://doi.org/10.1002/ibd.20221
13. Stepankova R, Tonar Z, Bartova J, et al. Absence of microbiota (germ-free conditions) accelerates the atherosclerosis in ApoE-deficient mice fed standard low cholesterol diet. J Atheroscler Thromb 2010;17:796–804. https://doi.org/10.5551/jat.3285
14. Tlaskalová-Hogenová H, Štěpánková R, Hudcovic T, et al. Commensal bacteria (normal microflora), mucosal immunity and chronic inflammatory and autoimmune diseases. Immunol Lett 2004;93:97–108. https://doi.org/10.1016/j.imlet.2004.02.005
15. Tlaskalová-Hogenová H, Štěpánková R, Kozáková H, et al. The role of gut microbiota (commensal bacteria) and the mucosal barrier in the pathogenesis of inflammatory and autoimmune diseases and cancer: contribution of germ-free and gnotobiotic animal models of human diseases. Cell Mol Immunol 2011;8:110–120. https://doi.org/10.1038/cmi.2010.67
16. Tlaskalova-Hogenova H, Štěpánková R, Tučková L, et al. Autoimmunity, immunodeficiency and mucosal infections: chronic intestinal inflammation as a sensitive indicator of immunoregulatory defects in response to normal luminal microflora. Folia Microbiol 1998;43:545–550. https://doi.org/10.1007/BF02820817
17. Toivanen P. Normal intestinal microbiota in the aetiopathogenesis of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2003;62:807–811. https://doi.org/10.1136/ard.62.9.807
18. Vannucci L, Stepankova R, Grobarova V, et al. Colorectal carcinoma: Importance of colonic environment for anti-cancer response and systemic immunity. J Immunotoxicol 2009;6:217–226. https://doi.org/10.3109/15476910903334343
19. Verdu EF, Bercik P, Cukrowska B, et al. Oral administration of antigens from intestinal flora anaerobic bacteria reduces the severity of experimental acute colitis in BALB/c mice. Clin Exp Immunol 2000;120:46–50. https://doi.org/10.1046/j.1365-2249.2000.01170.x
20. Warren A, Nyavor Y, Zarabian N, et al. The microbiota-gut-brain-immune interface in the pathogenesis of neuroinflammatory diseases: a narrative review of the emerging literature. Front Immunol 2024;15:1365673. https://doi.org/10.3389/fimmu.2024.1365673
21. Westall FC. Molecular mimicry revisited: gut bacteria and multiple sclerosis. J Clin Microbiol 2006;44:2099–2104. https://doi.org/10.1128/JCM.02532-05
22. Wu J, Yang K, Fan H, et al. Targeting the gut microbiota and its metabolites for type 2 diabetes mellitus. Front Endocrinol 2023;14:1114424. https://doi.org/10.3389/fendo.2023.1114424
23. Xavier RJ, Podolsky DK. Unravelling the pathogenesis of inflammatory bowel disease. Nature 2007;448:427–434. https://doi.org/10.1038/nature06005