Studie vycházející ze švédského registru dvojčat, která zkoumala vztah mezi kardiometabolickou multimorbiditou (CMM) a výskytem demence, zjistila, že CMM zvyšuje riziko demence, přičemž roli hraje i genetické pozadí. Tato práce zdůrazňuje potenciální roli CMM, a tím i ovlivnitelných rizikových faktorů při rozvoji demence, podpořenou vlivem genetického pozadí.

Kardiometabolická onemocnění (CMD), včetně diabetu 2. typu (T2D), srdečních onemocnění (HD) a cévní mozkové příhody (CMP), jsou vnímána jako rizikové faktory demence, ale jejich kombinovaný dopad byl zkoumán teprve nedávno. Nově prezentovaná studie v časopisu Evropské kardiologické společnosti (ESC) European Heart Journal zjišťující souvislost mezi CMM a demencí ve středním a pozdním věku a roli genetického pozadí ukázala, že CMM, zejména ve středním věku, je spojena se zvýšeným rizikem demence a genetické pozadí může tuto asociaci podpořit.

Kardiometabolická onemocnění, zahrnující např. T2D, HD a CMP, se v naší stárnoucí společnosti stávají stále větší výzvou. S prodlužující se očekávanou délkou života a pokračujícím pokrokem v léčbě kardiovaskulárních (KV) onemocnění a diabetu žijí lidé s CMD déle a je stále pravděpodobnější, že se v průběhu života nahromadí více než jedno z těchto onemocnění. Kardiometabolická multimorbidita, tedy koexistence dvou nebo více CMD, se pojí s úmrtností a dalšími negativními zdravotními důsledky a postihuje odhadem 30 procent starších dospělých.

Ačkoli jsou CMD dobře známé individuální rizikové faktory pro demenci, zatím jen několik studií se zabývalo vztahem mezi CMM a demencí. V současné době není jasné, jak je riziko demence ovlivněno načasováním vývoje CMD po celou dobu života v dospělosti, vzhledem k variabilitě CMD jako chronických onemocnění s potenciálně desetiletí trvajícím průběhem. Navíc, i když CMD mohou být spojena s demencí prostřednictvím několika biologicky přijatelných cest, chápání mechanismů, které jsou základem tohoto vztahu, je stále omezené. Je zřejmé, že genetické faktory se podílejí na vývoji jak CMD, tak i demence, ale zda a do jaké míry genetické pozadí přispívá k asociaci mezi CMD a demencí, dosud nebylo jisté.

K odpovědi by měla přispět studie dvojčat představujících přirozeně shodné páry, u nichž mohou být odstraněny matoucí účinky velkého počtu potenciálně kauzálních faktorů (např. genetiky a prostředí raného života). Ve švédském registru dvojčat (největší registr dvojčat na světě) bylo sledováno více než 17 900 osob (průměrný věk 70,1 ± 7,5 roku; 55,0 % žen) bez demence ve věku ≥ 60 let po dobu 18 let. Autoři studie se zaměřili na zkoumání dopadu kardiometabolické multimorbidity na riziko demence, včetně Alzheimerovy choroby (AD) a vaskulární demence (VaD), dále chtěli posoudit, jak načasování nástupu CMD v průběhu života ovlivňuje riziko demence, a v neposlední řadě si dali za cíl prozkoumat roli genetického pozadí v asociaci CMD‑demence pomocí 18letých následných údajů od téměř 18 000 jedinců jak monozygotních (MZ), tak dizygotních (DZ) dvojčat.

Co ukázala studie švédských dvojčat

Na začátku studie mělo 3 312 probandů (18,5 %) jedno CMD a 839 (4,7 %) hned několik CMD. Ve srovnání s jedinci bez CMD byli pacienti s tímto typem onemocnění s větší pravděpodobností starší, muži, svobodní a s méně lety formálního vzdělání. Měli také vyšší prevalenci nadváhy/obezity, deprese, těžkého pití alkoholu, současného nebo dřívějšího kouření a fyzické nečinnosti.

Během sledování (medián 15,4 roku, což představuje 228 849 osoboroků) se demence rozvinula u celkem 3 020 (16,9 %) účastníků – u 1 050 (5,9 %) se jednalo o AD, u 638 (3,6 %) o VaD. Přítomnost rostoucího počtu CMD přímo souvisela s vyšším rizikem demence a všech jejích podtypů. Ukázalo se, že s každým dalším CMD se riziko demence ze všech příčin zvýšilo o 42 procent (riziko AD vzrostlo o 26 %, riziko VaD o 64 %). Ve srovnání s jedinci bez CMD měli pacienti s jediným CMD o 42 procent vyšší riziko demence ze všech příčin. CMM byla spojena s více než dvojnásobným rizikem demence, včetně významného rizika AD a VaD. Zkoumána byla také souvislost mezi specifickými konstelacemi komorbidních CMD a demencí, přičemž se ukázalo, že každá možná kombinace T2D, HD a CMP, ať už samostatně, nebo v kombinaci, byla spojena s významně zvýšeným rizikem demence ze všech příčin, ať se jednalo o AD, nebo VaD.

V této celostátní studii dvojčat bylo zjištěno, že:

• CMM zvyšuje riziko demence, včetně AD i VaD;
• CMD, která se vyvíjejí ve středním věku, zřejmě představují největší riziko demence;
• genetický původ může být základem asociace CMD a demence.

Předchozí data využívající i údajů ze švédské národní studie SNAC‑K
(Swedish National Study on Aging and Care‑Kungsholmen) ukázala, že riziko kognitivních poruch a demence se zvyšuje s rostoucím počtem komorbidních CMD. Obdobně nedávná studie využívající údaje z UK Biobank také zaznamenala zvýšení rizika demence u jednoho, dvou a tří komorbidních CMD (včetně T2D, infarktu myokardu a CMP).

„V tomto velkém, národně reprezentativním vzorku švédských starších dospělých jsme zjistili, že riziko demence se zvyšuje o 42 procent s každým dalším komorbidním CMD, a dále že rizikový účinek kardiometabolické multimorbidity na demenci se vztahuje jak na AD, tak na VaD. Naše studie podnikla další kroky zkoumání toho, jak načasování nástupu CMD v průběhu života ovlivňuje riziko demence a jak genetické pozadí přispívá k asociaci CMD a demence,“ uvádějí autoři studie.

Ukázalo se, že vývoj jakéhokoli CMD ve středním věku (< 60 let) na rozdíl od pozdního života (≥ 60 let) byl spojen s vyšším rizikem demence, a dále že riziko demence se snížilo o 11 procent pro každou další dekádu věku na počátku výskytu prvního CMD. U jedinců s CMM se riziko demence snižovalo dokonce o 16 procent s každou další dekádou staršího věku při vývoji jejich druhého CMD. Výsledky tedy naznačují, že čím dříve se CMD objeví, tím škodlivější mohou být pro kognitivní zdraví. Jedním z možných vysvětlení zjevně většího rizikového účinku CMD ve středním věku je, že by mohly představovat agresivnější formu onemocnění než ty, které se objevují v pozdějším věku. Navíc vývoj CMD v raném věku by mohl znamenat více let vystavení procesům, které poškozují mozek. Z klinického hlediska by proto prevence nebo oddálení vývoje CMD, zejména ve středním věku, mohly být strategií pro prevenci demence ve vyšším věku.

Důkazů o souvislostech mezi CMM a demencí přibývá

Již předchozí zjištění autorů švédské studie i data studie Whitehall II prokázala silnější rizikový účinek na vznik demence u T2D ve středním věku na rozdíl od diabetu, který se projeví až v pozdním životě. Podobně přítomnost dalších vaskulárních rizikových faktorů, jako je hypertenze, dyslipidémie a nadváha/obezita ve středním věku, souvisí se zvýšeným rizikem demence, ale jejich přítomnost v pozdním životě s ním souviset nemusí. Naopak, výsledky finské studie CAIDE (Cardiovascular Risk Factors, Aging, and Dementia) uvádějí zvýšené riziko demence s fibrilací síní a srdečním selháním, které se vyvinuly v pozdním životě, nikoli ve středním věku.

Nicméně, vědci se shodují, že je zapotřebí dalšího výzkumu, aby bylo možné lépe porozumět souhře mezi CMD a kognitivním zdravím v průběhu života, a to zejména vzhledem k heterogenitě CMD jako chronických onemocnění, s nimiž mohou dnes jednotlivci žít po několik desetiletí. Jak CMD, tak demence jsou komplexní poruchy s multifaktoriální etiologií zahrnující faktory životního prostředí, životního stylu a genetické faktory. Vzhledem k tomu, že CMD a demence jsou částečně dědičné, bylo navrženo, že genetické faktory mohou hrát roli v asociaci CMD–demence. Dvojitá data získaná ze švédské studie dvojčat tudíž umožnila odpovědět i na tuto otázku a naznačila, že genetické pozadí přispívá k asociaci CMD a demence a společné geny mohou být základem rizika jak CMD, tak demence.

Dosavadní výzkum prokázal, že některé geny relevantní pro CMD, které se podílejí na metabolismu lipidů, signalizaci inzulinu a krevním tlaku, např. geny ovlivňující apolipoprotein E (ApoE), tukovou hmotu a bílkoviny spojené s obezitou (FTO), enzymy rozkládající inzulin (IDE) a angiotensin konvertující enzym (ACE), mají vliv na riziko demence. Nicméně dosud pouze několik studií se zabývalo úlohou genetického pozadí v souvislosti mezi CMD a demencí. Již předchozí práce skupiny autorů švédské studie naznačuje, že genetické variace v IDE a ApoE mohou být základem zvýšeného rizika demence spojeného s T2D. Navíc bylo zjištěno, že genetická náchylnost k ischemické chorobě srdeční modifikuje souvislost mezi KV chorobami a demencí, zejména VaD.

Nedávné studie sice již zkoumaly souhru mezi geny souvisejícími s demencí a CMD, avšak s protichůdnými výsledky. Studie UK Biobank ukázala silnou souvislost mezi kardiometabolickou multimorbiditou a demencí, bez ohledu na polygenní riziko související s AD. Na druhé straně dánská populační studie uvádí, že 10leté riziko demence u lidí s vaskulárními rizikovými faktory, jako je T2D nebo hypertenze, se může podstatně lišit podle genotypu ApoE a skóre polygenního rizika souvisejícího s demencí. Budoucí studie jsou potřebné k určení toho, které geny jsou zapojeny do asociace CMD a demence, a zda by mohly poukazovat na společné biologické dráhy podílející se jak na CMD, tak na demenci.

Rostoucí množství literatury naznačuje, že T2D, HD a CMP mohou, kromě jejich dobře zavedené role ve vývoji cerebrovaskulární patologie, v různé míře přispět k neurodegenerativním patologiím souvisejícím s AD a VaD. Kombinovaný dopad více CMD na patologii mozku však nebyl široce zkoumán. „Zjistili jsme, že kardiometabolická multimorbidita souvisela s 50procentním zvýšeným rizikem AD a více než dvojnásobným rizikem VaD, což podporuje názor, že smíšené patologie (neurodegenerativní i vaskulární) mohou být zapojeny do rozvoje demence u lidí s CMD,“ připomínají autoři studie s tím, že CMM by mohla přispět k vaskulárním a neurodegenerativním mozkovým patologiím prostřednictvím několika překrývajících se mechanismů.

Jak již víme, chronická hyperglykémie, která charakterizuje T2D, přispívá k oxidačnímu stresu – procesu, který je základem jak mozkové aterosklerózy, tak neurodegenerace – a může také vést přímo k smrti neuronů prostřednictvím svého toxického účinku na myelinovou vrstvu. Další patofyziologický znak T2D, mozková inzulinová rezistence, je spojen s tau hyperfosforylací a zvýšenou tvorbou amyloidu β. Navíc chronická mozková hypoperfuze – důsledek CMP nebo sníženého srdečního výdeje u HD – může změnit rychlost průtoku krve mozkem, což přispívá k rozvoji vaskulárních mozkových lézí. Mozková hypoperfuze může také vyvolat hypoxii mozku narušující clearance peptidů a podpořit ukládání amy­loi­du β. Navíc endoteliální dysfunkce, která charakterizuje CMD, může narušit integritu hematoencefalické bariéry, což vede k narušení clearance amyloidu β. Na průsečíku mnoha z těchto mechanismů je zánět, který hraje dobře známou roli v patogenezi CMD a může urychlit progresi neurodegenerativních i vaskulárních mozkových patologií. Jak se vědci shodují, objasnění mechanismů, kterými kardiometabolická multimorbidita ovlivňuje demenci, bude vyžadovat další klinická hodnocení integrující longitudinální měření kognitivních funkcí s neuropatologickými, genetickými a biomarkerovými daty.

Podle autorů švédské studie je jejich práce první, která demonstruje, že CMD, zejména pokud se objeví ve středním věku, zvyšují riziko demence, včetně AD i VaD. Jejich zjištění přispívají k rostoucím důkazům o spojení mezi kardiometabolickou multimorbiditou a vaskulárními i neurodegenerativními formami demence a zdůrazňují potřebu zvláštního sledování jedinců, u kterých se ve středním věku rozvine T2D, onemocnění srdce nebo CMP, aby se snížilo riziko rozvoje demence ve vyšším věku. Navíc studie dvojčat poskytuje důkazy o tom, že genetické pozadí může podporovat souvislost mezi kardiometabolickým onemocněním a demencí, přičemž tato zjištění vyžadují v budoucích studiích identifikaci těchto společných genů jak pro CMD, tak pro demenci.