Biologická léčba těžkého astmatu posunula v posledních letech cíle léčby od kontroly k remisi. Ačkoli remise není vyléčením, představuje důležitý a relevantní výsledek pro pacienty. Definice remise astmatu se však vyvíjí a liší se napříč studiemi a stále není zcela jasné, které faktory a determinanty má zohledňovat. Bez ohledu na definici remise astmatu však není pochyb o tom, že u části pacientů s těžkým astmatem léčených biologickými přípravky lze remise dosáhnout, což bylo donedávna považováno za nemožné.

Wechsler a kol. prezentují výsledky dvou dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných, randomizovaných klinických studií (RCT) fáze III: studie NAVIGATOR a její prodloužení, studie DESTINATION. Studie NAVIGATOR hodnotila účinnost a bezpečnost tezepelumabu u dospělých a dospívajících (ve věku 12–80 let) s těžkým, nekontrolovaným astmatem. Pacienti byli léčeni tezepelumabem (210 mg subkutánně každé 4 týdny) nebo placebem po dobu 52 týdnů. Pacienti, kteří byli ve studii NAVIGATOR randomizováni k užívání tezepelumabu, pokračovali v jeho užívání (ve stejném dávkovacím režimu) po dobu 52 týdnů ve studii DESTINATION. Pacienti, kteří dostávali ve studii NAVIGATOR placebo, byli znovu randomizováni v poměru 1 : 1 k léčbě tezepelumabem nebo placebem ve studii DESTINATION, která hodnotila účinek tezepelumabu na klinickou remisi.

Úplná klinická odpověď byla v těchto RCT definována jako splnění následujících kritérií:

• snížení počtu exacerbací o ⩾ 50 % ve srovnání s předchozím rokem,
• zvýšení prebronchodilatačního FEV₁ (usilovně vydechnutého objemu za první sekundu) o ⩾ 100 ml nebo ⩾ 5 %,
• snížení skóre v ACQ-6 (Asthma Control Questionnaire) o ⩾ 0,5 bodu,
• celkové zmírnění příznaků astmatu hodnocené lékařem.

V tomto kontextu byly výsledky studie DESTINATION pozoruhodné – pacienti užívající tezepelumab měli téměř třikrát vyšší pravděpodobnost dosažení úplné klinické odpovědi než ti, kteří dostávali placebo.

Klinická remise při léčbě byla definována jako celkové skóre ACQ-6 ⩽ 1,5, stabilní funkce plic (prebronchodilatační FEV₁ > 95 % výchozí hodnoty) a absence exacerbací nebo užívání perorálních kortikosteroidů po dobu následujících dvou let. Ve studii NAVIGATOR byly výsledky týkající se remise méně přesvědčivé, což odpovídá dřívějším publikacím. Během dvouletého období přibližně jedna třetina pacientů užívajících tezepelumab, kteří dosáhli klinické kontroly během léčby, také dosáhla klinické remise, přičemž odpověď byla lepší ve skupině s tezepelumabem než ve skupině s placebem (33,5 % vs. 26,7 %). To zdůrazňuje fakt, že úplná kontrola není totožná s remisí, že ne vždy se rychle stabilizuje a že dosažení remise astmatu může trvat déle než šest měsíců. V souladu s předchozími studiemi měli pacienti, kteří na konci studie dosáhli úplné klinické kontroly a remise, na začátku studie hůře kontrolované astma, vyšší počet eozinofilů v krvi a vyšší hodnoty frakčního vydechovaného oxidu dusnatého (FENO). Proto se zdá, že navzdory různým mechanismům účinku má tezepelumab silný, převážně protizánětlivý účinek 2. typu.

Remise však dosáhl i značný počet pacientů ve skupině s placebem. Ačkoli se to netýká výhradně tezepelumabu, poukazuje to na výhody vysoce kontrolovaného standardu péče v RCT. To nabádá k opatrnosti, aby nedošlo k chybné klasifikaci těžkého astmatu v důsledku nedostatečné adherence, nesprávného užívání léků nebo jiných modifikovatelných faktorů, které mohou astma zhoršovat a které mohou být v běžné klinické praxi přehlédnuty, ale jež lze snadno upravit v rámci RCT.

Vzhledem k výjimečné klinické odpovědi v prvních měsících léčby tezepelumabem Wechsler a kol. navrhli, aby klinická remise při léčbě byla hodnocena po šesti měsících léčby a aby to zohlednily i klinické guidelines. Nicméně se lze domnívat, že je to možná příliš brzy. Možná by bylo vhodnější, a na základě robustnějších důkazů, považovat šest měsíců spíše za časový bod, kdy by měla být rozpoznána nedostatečná klinická odpověď na léčbu (pokud existuje). Někteří pacienti mají variabilní odpověď na léčbu a mohou se zlepšovat až po delší době. To může být způsobeno neeozinofilními exacerbacemi, vystavením změnám prostředí, sníženou adherencí k léčbě inhalačními kortikosteroidy nebo vznikem protilátek proti lékům. V tomto ohledu je třeba pečlivě přistupovat k určení příčin ztráty kontroly u pacientů na biologické léčbě předtím, než se bude předpokládat, že léčba selhala. Kromě toho stále plně nerozumíme tomu, co klinická remise skutečně zahrnuje a které parametry by měly být do jejího vymezení doplněny.

Dalším způsobem, jak nahlížet na studie provedené Wechslerem a kol., je položit si otázku, zda lze jejich výsledky aplikovat na pacienty, které vídáme v klinické praxi. Nejprve je třeba pochopit, jak tezepelumab kontroluje zánět dýchacích cest a klinické příznaky. Je známo, že tezepelumab cílí na thymický stromální lymfopoetin (TSLP), epiteliální cytokin s mnoha účinky na iniciaci a perzistenci zánětu u astmatu způsobeného alergeny, viry nebo částicemi přenášenými vzduchem. Inhibice TSLP tezepelumabem je spojena se snížením počtu hlenových zátek a snížením hyperreaktivity dýchacích cest, pravděpodobně v důsledku účinků na eozinofily, produkci hlenu, žírné buňky a buňky hladkého svalstva dýchacích cest. Na základě těchto vlastností je tezepelumab schválen k léčbě těžkého astmatu bez ohledu na fenotyp.

Je také nutné zhodnotit kritéria pro zařazení a vyřazení pacientů ve studiích NAVIGATOR a DESTINATION a posoudit, nakolik vzorek těchto pacientů odpovídá pacientům v klinické praxi. V těchto studiích byli všichni zařazení pacienti adolescenti nebo dospělí a 67 % z nich mělo těžké nekontrolované astma s alespoň jednou exacerbací v předchozím roce, ať už s užíváním perorálních kortikosteroidů, nebo bez něj. Externí validitu studie lze proto považovat za odpovídající, protože mnoho pacientů v klinické praxi má podobné charakteristiky. U významné části subjektů byla diagnóza astmatu stanovena před více než 20 lety, což také koresponduje s klinickou praxí. Takoví pacienti však mohou být v blízké budoucnosti vzácní, pokud se začnou používat biologika v časnější fázi onemocnění, a zabrání se tak nevratnému poškození a remodelaci dýchacích cest.

První studie pacientů léčených tezepelumabem také ukázaly, že vyšší stupeň zánětu typu 2, stanovený podle počtu eozinofilů v krvi a FENO, koreloval s lepší odpovědí na léčbu. V těchto studiích, stejně jako ve studii prezentované Wechslerem a kol., bylo nejdůležitějším dosaženým výsledkem snížení počtu exacerbací. To není překvapivé, protože blokováním TSLP působí tezepelumab v rané fázi zánětlivé kaskády, což ovlivňuje všechny biomarkery, které jsou v současné době používány v klinické praxi.

Jedním ze zajímavých aspektů studie, o níž referují Wechsler a kol., je skutečnost, že někteří pacienti, i když jen malá část, neodpověděli na léčbu tezepelumabem. Argumentovalo se tím, že biologická léčiva cílící na velmi specifické zánětlivé cytokiny, jako je interleukin (IL)-5, by mohla mít nižší účinnost než ta se širším spektrem účinku (cílící na IL-4R a IL-13 nebo TSLP). Ačkoli se však podíl non-respondérů v jednotlivých studiích s různými biologiky používanými při léčbě astmatu liší, zdá se, že je podobný, což vyvolává otázky, proč k tomu dochází.

Nejsou biomarkery, které používáme, dostatečně citlivé k odhalení dalších poruch, jako je hyperreaktivita průdušek, mikrovaskulární únik, infekční exacerbace a lokální produkce fibrinogenu nebo jiných zánětlivých produktů? Nebo lze tuto variabilitu přičíst redundantním imunologickým mechanismům či autoimunitě u astmatu? Jak dobře jsme v současnosti schopni vybrat správný biologický lék pro daný fenotyp astmatu?

Společně mohly tyto faktory ovlivnit výsledky studií jiných biologických přípravků k léčbě astmatu, které mohly být alespoň částečně podobné výsledkům studie Wechslera a kol. V neposlední řadě, vzhledem k tomu, že jsou k dispozici lepší a účinnější léčebné postupy pro léčbu těžkého astmatu, je důležité provádět přímé srovnávací studie mezi biologickými léky, které jsou v současné době k dispozici.

Studie Wechslera a kol. prokázala, že pacienti léčení tezepelumabem mají 2,3násobně vyšší pravděpodobnost dosažení kompletní klinické odpovědi než ti, kterým je podáváno placebo, a že třetina těchto pacientů dosáhla při léčbě také remise onemocnění. Spolu s těmito zajímavými výsledky otevírá studie také prostor pro další diskusi o vhodném načasování hodnocení remise astmatu, nejlepších metodách měření odpovědi na biologickou léčbu a biomarkerech, které poskytují nejpřesnější prognostické informace o úplné klinické odpovědi a remisi.

Reference

Pizzichini MMM, Pizzichini E. Is asthma remission an important clinical outcome in asthma management? Eur Respir J 2024;64:2401908 [DOI: 10.1183/13993003.01908-2024].