Oborové aktuality – Internista
Inhibice syntézy angiotenzinogenu: nový přístup k léčbě hypertenze
19. 6. 2024 - redNěkolik let probíhající intenzivní vývoj nové skupiny léků – siRNA – nabírá opět na rychlosti. První ze siranů, inklisiran, je pro klinické užívání v Evropě registrován teprve od roku 2020 k terapii dyslipidemie. Ve fázi vývoje se nachází také lék zilebesiran, který se jeví jako potenciální silná zbraň pro léčbu arteriální hypertenze.
Prof. MUDr. Jan Filipovský, CSc., přednosta II. interní kliniky LF UK a FN Plzeň, přednášel o možnosti inhibice syntézy angiotenzinogenu a o novém přístupu v léčbě hypertenze na dubnovém XXII. sympoziu o arteriální hypertenzi v Praze.
Molekula small interfering RNA (malé interferující RNA nebo též silencing RNA, siRNA) obsahuje pouze 20 nukleotidů, avšak dokáže vyřadit z provozu konkrétní geny, které se podílejí na manifestaci daného onemocnění. Pakliže je cílem zasáhnout na nitrobuněčné úrovni jaterní buňky, siRNA se naváže na N-acetylgalaktosamin (GAINAc), čímž je zajištěn intracelulární vstup do hepatocytu. Stejným principem je možné interferovat i v jiných tkáních včetně CNS, plic, očí nebo placenty. Konstituce molekuly siRNA je navržena tak, aby se přímo navázala na mRNA (messenger, mediátorovou RNA), která kóduje informaci z příslušného genu. Pokud k této vazbě v buněčné cytoplazmě dojde, je zablokována následná translace genu a syntéza proteinů na podjednotkách ribozomů, které jsou příslušným genem kódovány. Dle slov prof. Filipovského je až paradoxní, že siRNA jsou si velice blízce podobné s miriRNA, které se podílejí na negativní posttranskripční regulaci genové exprese čili napodobují procesy přirozeně se vyskytující v lidském těle.
K léčbě dyslipidemie již registrovaný inklisiran se uvnitř hepatocytu naváže na umlčovací komplex indukovaný RNA (RISC), který posléze specificky štěpí molekuly mRNA kódující proprotein konvertázu subtilisin/kexin typu 9 (PCSK9). Snížení dostupnosti enzymu PCKS9 pro LDL receptory na povrchu jaterních buněk zákonitě vede ke sníženému odbourávání LDL cholesterolu (LDL-c) v lysozomech, následně k rychlejší obnově LDL receptorů a konečně k vyšší absorpci LDL-c z cirkulace.
Díky siranům lze zacílit na přesný molekulární cíl s vysokou specifitou
„Konkrétní molekuly siRNA mohou být finančně i časově nenáročné na výrobu, pokud známe přesný gen, který chceme ovlivnit. Prakticky lze sirany fokusovat na jakýkoliv molekulární cíl s vysokou specifitou,” zdůraznil prof. Flipovský a dodal, že uvolňování siRNA z buněčných lysozomů nastupuje pozvolna za 2–4 týdny a s účinkem trvání 6–12 měsíců. Další nespornou výhodou pro klinickou praxi je stabilita přípravku při pokojové teplotě bez nutnosti speciálních podmínek pro uchovávání a možnost subkutánní aplikace. V současnosti existuje několik typů „siranů,” které byly již schváleny americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) jakožto vhodné léky pro léčbu hypercholesterolemie (inklisiran – ten i v EU), akutní jaterní porfyrie (givosiran), primární hyperoxalurie 1. typu (lumasiran) a také pro léčbu transthyretinové amyloidózy (patisiran, vutrisiran).
Jedna aplikace zilebesiranu dokáže dlouhodobě snížit hladiny angiotenzinogenu
Ve fázi vývoje se nachází také lék zilebesiran, který se jeví jako potenciální silná zbraň pro léčbu arteriální hypertenze (AH). Vědci se jeho prostřednictvím snaží zablokovat jaterní syntézu angiotenzinogenu, která je počátečním článkem ve spouštění osy renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS). Již v květnu loňského roku byl veřejnosti představen první článek o klinické studii I. fáze, která si kladla za cíl prozkoumat bezpečnost léku, ověřit farmakokinetiku a farmakodynamiku a teprve druhotným cílem bylo studovat vlastní mechanismus účinku a případné změny hodnot krevního tlaku (TK) pomocí 24hodinového monitorování. Do studie bylo zařazeno 107 pacientů průměrného věku 53 let (věkové rozmezí 18–65 let), kteří se léčili s hypertenzí a jejich hodnoty naměřené v ordinaci lékaře dosahovaly průměrných hodnot systolického TK (sTK) 130–165 mm Hg (24h průměr ≥ +130 mm Hg) a 140,3 ± 9,0 / 87,1± 7,3 mm Hg. „Randomizace proběhla v poměru 2 : 1 na terapii zilebesiranem nebo placebem, kterou pacienti obdrželi v jedné subkutánní injekci na začátku studie a posléze byli sledováni 24 týdnů,” dodal prof. Filipovský a připomenul, že zilebesiran byl testován v poměrně širokém terapeutickém rozmezí (10, 25, 50, 100, 200, 400 a 800 mg), kdy při maximální možné dávce 800 mg klesla hladina angiotenzinogenu během 14 dní až tří týdnů prakticky na nulovou hodnotu s efektem přetrvávajícím po dobu 12 týdnů. Poté dle slov prof. Filipovského došlo k mírnému nárůstu a tyto hodnoty zůstaly bez dalšího stoupání stabilní až do 24. týdne, což potvrzuje dlouhodobý efekt účinnosti terapie zilebesiranem.
V rámci studie byl souběžně testován i vliv diety se striktním omezením příjmu sodíku (0,23 g soli na den) na celkový pokles TK. Po týdenní restrikci příjmu soli došlo k poklesu sTK o dalších 9,1/2,4 mm Hg, avšak návrat k původním hodnotám nastal prakticky ihned po jeho opětovném navrácení na normální množství (5,75 g soli na den). Deset probandů mělo nad rámec léčby zařazenu i dávku 300 mg irbesartanu, který ve výsledku dokázal zajistit aditivní pokles TK o dalších 6,3/3,0 mm Hg. „Jednorázové podání zilebesiranu ovlivnilo hodnoty systolického i diastolického TK během 24hodinového monitorování,” konstatoval prof. Filipovský. Výskyt nežádoucích účinků byl v rámci léčby siRNA prakticky zanedbatelný, paradoxně byly ve větší míře zaznamenány v placebové skupině (88 % probandů) oproti skupině se zilebesiranem (72 %). Nejčastěji udávaná bolest hlavy, kterou pociťovalo 44 % probandů v kontrolní skupině, je dávána do spojitosti s vyššími hodnotami TK. Jediným zaznamenaným nežádoucím účinkem v aktivně léčené skupině byla lokální kožní rekce v místě vpichu injekce, reakci však udávalo jen pět probandů.
Profesor Filipovský také připomenul 2. fázi studie KARDIA 1, jejíž výsledky byly poprvé prezentovány na kongresu American Heart Association ve Filadelfii na podzim minulého roku. Celkem 378 zařazených pacientů s AH bylo léčeno různými dávkami zilebesiranu (150, 300, 600 mg). „Potvrdilo se, že konkrétně dávka 300 mg je zcela dostačující pro účinnost po dobu až šesti měsíců,” zdůraznil prof. Filipovský a dodal, že hlavním otazníkem nad užitím zilebesiranu bude kompatibilita s běžnou léčbu AH.
Aktuálně jsou na poli vědeckého bádání vyvíjeny léky pro léčbu myotonické dystrofie 1. typu, Huntingtonovy choroby, amyotrofické laterální sklerózy (ALS) či Alzheimerovy choroby. Tato skupina léků dává pacientům s raritními onemocněními naději na uzdravení, ale zároveň sirany své uplatnění nacházejí i v léčbě civilizačních nemocí, kde hypercholesterolemie dominuje.