Spoločnosť Teva Pharmaceuticals Slovakia s.r.o. usporiadala dňa 18. marca 2025 odborný webinár venovaný téme kardiovaskulárneho rizika a prevencie s dôrazom na moderné prístupy v antitrombotickej liečbe:

Umiernená antikoagulačná + štandardná antiagregačná liečba = najlepšia možnosť pre pacientov s chronickou ICHS.

prof. MUDr. Petr Widimský, DrSc., FESC, FACC

V prvej časti svojej prednášky by som rád priblížil svoj pohľad na dlhodobú antitrombotickú liečbu v kontexte krvácavých komplikácií alebo ischémie. Pri liečbe ischemickej choroby srdca (ICHS) predstavuje antitrombotická liečba vždy krehkú rovnováhu medzi znížením rizika ischemických príhod (CMP, infarkt myokardu) a zvýšením rizika krvácania (najmä do CNS a GIT).

V roku 2014 sme vo Fakultnej nemocnici Královské Vinohrady pripravili v spolupráci s niekoľkými chirurgickými pracoviskami veľmi zaujímavú štúdiu Prague-14, ktorá analyzovala perioperačné komplikácie u pacientov s kardiovaskulárnymi ochoreniami podstupujúcich nekardiálnu chirurgiu. Štúdia ukázala, že perioperačné ischemické komplikácie u pacientov so známymi chronickými kardiovaskulárnymi chorobami nie sú časté, ale majú vysokú úmrtnosť (37 %). Naopak perioperačné krvácavé komplikácie sú častejšie, ale úmrtnosť majú nízku (1 %). Ischemické komplikácie predstavujú teda pre pacientov väčšie riziko a je zrejmé, na ktorej strane v tej diskusii ja stojím.

Napriek silným dôkazom o efektivite iných režimov zostáva monoterapia aspirínom naďalej najčastejšou liečbou. Pritom už štúdia CAPRI ukázala, že klopidogrel je nielen účinnejší, ale tiež bezpečnejší ako aspirín. Ďalšie výhody prináša kombinovaná liečba, ako dokumentuje štúdia COMPASS, ktorá preukázala, že kombinácia rivaroxabánu vo vaskulárnej dávke s nízkou dávkou aspirínu významne znižuje mortalitu a výskyt kardiovaskulárnych príhod, a to pri prijateľnom zvýšení rizika krvácania. Predĺženú protidostičkovú liečbu po skončení štandardnej doby šesť mesiacov (prípadne 12 mesiacov po akútnom koronárnom syndróme alebo po PCI) u pacientov okrem akútnych koronárnych syndrómov testovala štúdia DAPT. Ani táto štúdia nepotvrdila indikáciu k dlhodobému podávaniu kombinácie aspirínu s ďalším protidostičkovým liekom.

Ischemické príhody, najmä infarkt myokardu a ischemický iktus, predstavujú pre pacientov s chronickou ICHS zásadné ohrozenie života aj jeho kvality. Na rozdiel od väčšiny krvácavých komplikácií často zanechávajú trvalé následky. Presvedčivé dáta zo štúdií aj klinické skúsenosti ukazujú, že preferovanou voľbou u pacientov s nízkym rizikom krvácania je kombinovaná liečba rivaroxabánom a aspirínom. U pacientov so zvýšeným rizikom krvácania sa ako vhodná alternatíva javí monoterapia klopidogrelom. V oboch prípadoch je výsledná klinická efektivita vyššia ako pri podávaní samotného aspirínu. Dvojkombinácia efektu protidostičkového a antiagregačného u pacientov, ktorí sú ohrození infarktom alebo aj ďalšími ischemickými komplikáciami, je účelná a logická.

Som stále prekvapený, že vo svetle toľkých dôkazov, ktoré máme, sú stále najčastejšie naši pacienti liečení aspirínom. Môžem vám prezradiť, že ja sám som šesť rokov po malom infarkte, mám dva stenty a rozhodne by som sa neliečil aspirínom v monoterapii. Beriem rivaroxabán s aspirínom.

Aké je trombotické riziko u akútnych a u chronických foriem aterosklerózy? Treba si uvedomiť, že je tu zásadný rozdiel, a preto je výber vhodnej antitrombotickej liečby kľúčový. U akútnych koronárnych syndrómov je prítomný vysoký stupeň zápalu, stresu a často aj dehydratácie, čo potencuje trombózu. Je to spustené ruptúrou alebo eróziou alebo exulceráciou plátu. V najakútnejšej fáze je skutočne extrémne trombotické riziko a účelná je tam trojkombinácia antitrombotík: plná dávka heparínu, kyselina acetylsalicylová (ASA) a inhibítor receptora P2Y₁₂. Po niekoľkých týždňoch až mesiacoch dochádza k poklesu trombotického rizika. U chronických pacientov sa približne po 3 – 12 mesiacoch od akútnej príhody ustáli riziko na bazálnej úrovni. V tejto fáze bola po desaťročia štandardom monoterapia aspirínom. Nemyslím si ale, že je táto liečba vhodná u všetkých pacientov. Máme k dispozícii účinnejšie postupy a o tom sa vás pokúsim presvedčiť.

Prvá štúdia z roku 1976 podporujúca použitie aspirínu (ASA) v dávke 324 mg v sekundárnej prevencii preukázala zníženie mortality o 30 % v porovnaní s placebom. O štyri roky neskôr však štúdia AMIS preukázala zvýšené riziko krvácania pri vyššej dávke ASA (1 000 mg). Štúdia Physicians' Health Study (1991) potvrdila účinnosť nižších dávok aspirínu (162,5 mg), kedy došlo k výraznému poklesu incidencie infarktu. Avšak tieto aj ďalšie štúdie preukázali, že efekt je väčšinou maximálne do troch rokov od začiatku infarktu, a ďalšie štúdie k dispozícii neboli.

Medzi rokmi 1980 až 1992 sa aspirín dostal do smerníc ako základ sekundárnej prevencie po infarkte myokardu a ďalších príhodách. U chronických pacientov sa spravidla podáva monoterapia v dávke 75 až 160 mg.

Štúdia CAPRIE potom ukázala, že klopidogrel je v niektorých aspektoch efektívnejší ako ASA, aj keď s relatívne miernym rozdielom (9 % zníženie rizika závažných nežiaducich kardiovaskulárnych príhod, MACE). Zaujímavejšou štúdiou z hľadiska razancie efektu je štúdia HOST-EXAM (Lancet, 2020), ktorá priniesla zásadný poznatok, totiž že monoterapia klopidogrelom po ukončení duálnej protidostičkovej liečby u pacientov po PCI je účinnejšia ako monoterapia aspirínom. Výsledky ukázali významné zníženie výskytu ischemických príhod bez zvýšenia závažných krvácavých komplikácií.

Metaanalýza 10 štúdií, ktoré porovnávali kombináciu warfarínu s aspirínom oproti monoterapii aspirínom, priniesla rozporuplné výsledky. Aj keď došlo ku zníženiu rizika infarktu, zvýšené riziko krvácania anulovalo celkový prínos a výsledná mortalita sa nelíšila.

Súhrnne tieto dôkazy ukazujú, že kombinácia warfarínu s aspirínom znižuje riziko ischemických príhod oproti monoterapii aspirínom, ale neznižuje celkovú mortalitu kvôli vyššiemu riziku krvácania. Preto môže byť kombinácia aspirínu s bezpečnejším antikoagulačným liekom zlatým štandardom antitrombotickej liečby rizikových pacientov s chronickými formami aterosklerózy.

Zásadný zlom v tejto oblasti priniesla štúdia COMPASS. Mal som tú česť byť jej národným koordinátorom pre niekoľko štátov, vrátane Českej republiky a Slovenska. Štúdia COMPASS sa zamerala na efektivitu podávania rivaroxabánu v sekundárnej prevencii u pacientov so stabilným kardiovaskulárnym ochorením, teda ICHS, alebo ochorením periférnych tepien, alebo s oboma uvedenými ochoreniami, a bolo do nej zaradených viac ako 27 tisíc účastníkov. Pacienti boli randomizovaní do troch študijných ramien. V prvom ramene pacienti užívali 2,5 mg rivaroxabánu 2× denne a 100 mg ASA 1× denne. V druhom užívali 5 mg rivaroxabánu 2× denne a placebo a v treťom ramene bolo podávaných 100 mg ASA 1× denne a placebo. Výsledky ukázali zníženie výskytu MACE o 26 % vo vetve rivaroxabán + ASA a zníženie celkovej mortality o 23 %. U takto liečených pacientov došlo k miernemu zvýšeniu výskytu menej závažných krvácaní. Z duálnej inhibície najviac profitovali pacienti s kombináciou ICHS a ochorením periférnych tepien, ale rovnako pacienti s diabetom a so srdcovým zlyhaním. Tieto rizikové skupiny pacientov mali z liečby väčší benefit, ale riziko krvácania u nich bolo rovnaké ako u málo rizikových pacientov. Teda inak povedané – čím rizikovejší pacient, tým viac profituje z liečby dvojkombináciou.

Existuje niekoľko antitrombotických stratégií, ktoré sú efektívnejšie ako monoterapia aspirínom. Kombinácia nízkej antikoagulačnej dávky rivaroxabánu so štandardnou dávkou aspirínu však ako jediná znižuje celkovú mortalitu. Prečo teda táto liečba nie je v smerniciach Európskej kardiologickej spoločnosti (ESC) v kategórii 1A? Nie je potvrdená aspoň dvomi veľkými randomizovanými štúdiami, ako to vyžadujú smernice. Štúdiu COMPASS však už nikto nikdy opakovať nebude, pretože rivaroxabán je generický liek a žiadna firma ani žiadny grant nedokáže zaplatiť štúdiu s 27 000 pacientmi. Avšak ja som presvedčený, že táto liečba by do kategórie 1A patrila.

Diskusia

Liečba rivaroxabánom v dávke 2,5 mg je skôr v rukách ambulantných kardiológov? Aká je úloha lekárov v kardiocentrách? 

Lekári v kardiocentrách by mali kolegov z ambulancií edukovať. V centrách sú prevažne pacienti akútni, u ktorých táto liečba nie je vyskúšaná, neskúmala ju žiadna štúdia. Tým nehovorím, že by to bolo zle, ale dáta zo štúdií chýbajú. Chronickí pacienti sa v kardiocentrách objavujú veľmi vzácne, a je preto nevyhnutné, aby ambulantní kardiológovia alebo internisti poznali benefity tejto liečby a nebáli sa ju indikovať u chronických pacientov. Určite je horšie, keď pacient dostane infarkt, ako keď trošku zakrváca.

Lekári majú tendenciu byť rezervovanejší v ponúkaní správnej stratégie liečby kvôli obavám z možných komplikácií. Je to akási psychologická bariéra, kedy sa obávajú, že budú obvinení z nesprávnej liečby v prípade krvácania, zatiaľ čo infarkt alebo mŕtvica sú často považované za „vyššiu moc“. V modernej medicíne je však infarkt u chronicky liečeného pacienta považovaný za zlyhanie lekára.

Dnes sme videli, že táto stratégia má naozaj veľmi výrazné a jednoznačné benefity, ale čísla zo Slovenska, ale aj z Českej republiky bohužiaľ ukazujú, že využitie kombinácie rivaroxabán 2,5 mg dvakrát denne plus ASA je v klinickej praxi nedostatočné. Na Slovensku sa touto kombináciou lieči necelých 2 500 pacientov a v Česku je to približne 4 500 pacientov, percentuálne je to zastúpenie prakticky identické.

Ja môžem dodať len to, že medzi tými 4,5 tisíca pacientov v Českej republike je veľa mojich priateľov a kolegov. Všetci moji známi, ktorých liečim, užívajú túto kombináciu a ja sám ju tiež užívam.

Štúdia COMPASS bola publikovaná pred mnohými rokmi, a aj napriek tomu sa prezentuje tak trochu ako novinka. V klinickej praxi sa jej výsledky neodrážajú a je nevyhnutné stále pripomínať, že kombináciu rivaroxabán + ASA používať máme.

Vypadáva vám z úhradových kritérií nejaká populačná skupina?

Z tých dát zo štúdie COMPASS by stálo za úvahu chronické zlyhanie srdca, čo by som považoval za najracionálnejšie. Ukazoval som to v európskych smerniciach, kde je veľmi pekný zoznam tých rizikových pacientov. A tí všetci by mali dostávať niečo iné ako monoterapiu aspirínom. Európske odporúčania vlastne asi po prvý raz priniesli jednoznačný výpočet toho, čo si máme predstaviť pod zvýšeným ischemickým rizikom.

Aký je váš záverečný odkaz pre nás všetkých?

Zabudnite na monoterapiu aspirínom.

Pokiaľ máte pacientov, u ktorých sa bojíte krvácania, podávajte im monoterapiu klopidogrelom.

Všetkým ostatným dajte kombináciu vaskulárnej dávky rivaroxábanu (2× 2,5 mg) s kyselinou acetylsalicylovou.

Spracovala redakcia MEDICAL TRIBUNE CZ