Vybrané novinky z „lipidových“ doporučení

SOUHRN

Praktičtí lékaři mají v současné době k dispozici hned několik materiálů, které se týkají léčby hyperlipoproteinémií a dyslipidémií (HLP a DLP). Jsou to jednak evropská doporučení pro prevenci kardiovaskulárních onemocnění a evropská doporučení o HLP/DLP, jednak, a to především „Novelizace doporučeného postupu pro praktické lékaře“. Protože především poslední dokument je pro všechny čtenáře „Kapitol z kardiologie pro praktické lékaře“ dostupný a většina z nich se s ním již seznámila, nebudeme na tomto místě opakovat převážnou část materiálu, ale omezíme se na podtržení několika nejvýznamnějších témat. Současně upozorňujeme i na komentář k dané problematice z pera jednoho ze spoluautorů našeho článku, MUDr. O. Herbera, který zmíněné texty komentuje z pohledu reálné praxe všeobecného praktického lékaře. (Kap. Kardiol 2017; 9:11–18)

KLÍČOVÁ SLOVA

HLP/DLP, reziduální riziko KVO, farmakoterapie, terapie HLP/DLP při orgánovém postižení, terapie osob různých specifických skupin

 

Úvodem

Opravdu jen velmi stručně charakterizujme hyperlipoproteinémii a dyslipidémii jako skupinu metabolických onemocnění hromadného výskytu, která jsou provázena zvýšenou koncentrací lipidů a lipoproteinů v plazmě. V případě DLP potom nevhodným, aterogenním složením lipidů a lipoproteinů v plazmě (zejména nízkým HDL cholesterolem, vysokou koncentrací triglyceridů a zvýšeným výskytem malých denzních LDL částic).

Hyperlipoproteinémie a dyslipidémie není totéž co obezita, i když samozřejmě existují vzájemné vztahy mezi HLP/DLP a obezitou centrálního typu, zejména ve vztahu k metabolickému syndromu.

Klinická klasifikace HLP je dělí do tří následujících skupin:

1. hypercholesterolémie;

2. smíšená (kombinovaná) HLP/DLP;

3. hypertriglyceridémie.

Význam HLP a DLP spočívá v tom, že představují jeden z nejvýznamnějších rizikových faktorů pro rozvoj kardiovaskulárních onemocnění (KVO). Samostatnou problematiku pak představují těžké hypertriglyceridémie a smíšené HLP komplikované těžkými pankreatitidami.

Za nejvýznamnější lipidový rizikový faktor je považován především LDL cholesterol, který je – v případě zvýšení – rovněž považován za primární cíl léčby. Jeho úspěšné snížení je pak spojováno s poklesem kardiovaskulárního rizika. I po dosažení tzv. „cílových hodnot“ LDL cholesterolu však zůstává u nemocných „zbytkové riziko kardiovaskulární příhody“, označované jako reziduální riziko. To je často spojeno s DLP charakterizovanou nízkým HDL cholesterolem, zvýšenou koncentrací triglyceridů (TG) a zvýšením výskytu „malých denzních LDL“ částic. Tzv. emergentním, moderním nebo novým rizikovým faktorem je lipoprotein(a) – Lp(a).

Základem terapie HLP/DLP jsou vždy nefarmakologická opatření. Ta zahrnují dietu, zvýšení fyzické aktivity a také postupy k zanechání kouření.

Základním pilířem farmakoterapie HLP a DLP jsou statiny. Další léky se používají převážně v kombinaci s nimi.

Ke snížení LDL cholesterolu používáme ezetimib a pryskyřice. Současná doporučení již hovoří o praktickém využití nejnovější (biologické) léčby monoklonálními protilátkami nebo inhibitory PCSK-9. K léčbě hypertriglyceridemických forem HLP a u nemocných se smíšenou DLP je lze využít v kombinaci se statiny i fibráty.

Vzhledem k tomu, že u nemocných s HLP/DLP existuje ve většině případů genetický podklad onemocnění, nemůžeme předpokládat jejich vyléčení. Terapií dosahujeme pouze stabilizace metabolické poruchy, eventuálně cílových hodnot. Léčba HLP a DLP je proto celoživotní, nelze ji přerušit či po dosažení zmíněných cílových hodnot ukončit.

V následujících řádcích a odstavcích zdůrazníme to, co považujeme za nejdůležitější pro každodenní praxi. Rovněž vyzdvihneme to nové, co poslední verze přinášejí ve srovnání s předešlými.

 

Primární zaměření na prevenci kardiovaskulárních onemocnění

Cílem léčby HLP a DLP je především prevence kardiovaskulárních onemocnění, která jen v Evropě představují příčinu úmrtí čtyř milionů lidí každý rok. I v České republice jsou KVO na prvním místě jako příčina smrti. Na tomto místě je třeba zmínit dva základní přístupy:

1. celospolečenský, zaměřený především na zlepšení životního stylu;

2. individuální, který bude reflektovat aktuální situaci a kardiovaskulární riziko každého jedince.

 

Koncept globálního kardiovaskulárního rizika

Kardiovaskulární riziko je vnímáno jako pravděpodobnost fatální nebo nefatální kardiovaskulární příhody v nejbližších deseti letech. Populaci rozdělujeme do čtyř skupin rizika:

1. Velmi vysoké riziko (SCORE > 10 nebo hlavně přítomnost dalších onemocnění). Do první skupiny patří především nemocní s manifestním KVO (nestačí ale jen rozšíření intimomediální tloušťky), diabetici s další komplikací, pacienti s chronickým onemocněním ledvin s GF do 30 ml/min.

2. Vysoké riziko (SCORE 5–10 nebo méně významné další onemocnění). Ve druhé skupině jsou nemocní s velmi vysokou hodnotou individuálního rizikového faktoru – např. s familiární hypercholesterolémií, diabetici bez dalších rizikových faktorů, pacienti s onemocněním ledvin a GF 30–59 ml/min.

3. Střední riziko (SCORE 1–5)

4. Nízké riziko (SCORE < 1)

 

Tabulky SCORE jsou notoricky známé, přesto je uvádíme v poslední verzi jako obr. 1. Jistě si lze povšimnout, že pacienti v mladším věku (40 let) mají nízké nebo maximálně střední riziko, navzdory někdy významně zvýšené hodnotě určitého rizikového faktoru. Je potom užitečné použít tzv. „cévní věk“, tj. jaký věk by odpovídal riziku daného pacienta, kdyby měl optimální hodnoty krevního tlaku a cholesterolu. Jednoduchou projekcí dojdeme k tomu, že riziko 4 čtyřicetiletého muže, kuřáka s hypertenzí a DLP odpovídá riziku šedesátiletého nekuřáka s optimálními hodnotami lipidů a TK (obr. 2).

Samozřejmě, že výpočty rizika nejsou rigidní a musíme u individuálního nemocného zvažovat celou řadu dalších faktorů – od rodinné anamnézy přes socioekonomický status, přítomnost autoimunitního, psychiatrického onemocnění nebo např. HIV infekce, až po přítomnost fibrilace síní nebo syndromu spánkové apnoe.

 

Cílové hodnoty v léčbě HLP/DLP

Velký význam je stále přisuzován cílovým hodnotám pro léčbu. Za hlavní parametr a cíl léčby je považován LDL cholesterol. Jeho hodnoty by podle stupně rizika měly být nižší než 3 mmol/l, nižší než 2,6 mmol/l, resp. nižší než 1,8 mmol/l. Triglyceridy by měly být uniformně ve všech skupinách rizika nižší než 1,7 mmol/l. Nově je významnější místo přisuzováno non-HDL cholesterolu.

Cílové hodnoty v nových doporučeních cílí především na LDL cholesterol a nově zavádějí jako sledovaný ukazatel doporučovaný pokles o 50 %. Novým zdůrazňovaným parametrem je non-HDL cholesterol (obr. 3). Tento obrázek ukazuje, že zejména u nemocných s DM a metabolickým syndromem jsou aterogenní lipoproteiny neseny nejen v částicích LDL.

Cílové hodnoty v přehledu dokumentuje tab. 1.

 

Nefarmakologická léčba

Základem léčby HLP a DLP zůstávají samozřejmě nefarmakologické postupy, a to jak na základě populačním, tak při individuálním přístupu k jednotlivému pacientovi. Skládají se z dietních opatření, zvýšení fyzického pohybu a omezení kouření. V nových doporučeních pro léčbu DLP byla snížena „doporučená“ dávka čistého alkoholu na 20 g denně pro muže a 10 g pro ženy.

 

Farmakoterapie zaměřená na LDL cholesterol

Vzhledem k tomu, že nefarmakologická opatření nevedou u většiny nemocných k dosažení cílových hodnot, je proto nezbytná farmakoterapie.

Základním kamenem léčby HLP a DLP obecně – a u zvýšených koncentrací LDL cholesterolu to platí především – jsou statiny. Jejich podání má největší oporu odpovídající principům medicíny založené na důkazech. Statiny jsou účinné, bezpečné a dobře tolerované léky. Nicméně je třeba připustit, že podobně jako léky každé skupiny i statiny mají nežádoucí účinky a vždy je třeba po nich pátrat, v případě jejich výskytu pak zvážit možnosti další léčby (jiný statin, nižší dávka, kombinace). Z nežádoucích účinků je třeba zmínit především svalové obtíže, velmi vzácně elevaci jaterních testů a v poslední době přeceňované diabetogenní účinky. Vždy je třeba zvažovat poměr přínosu a rizika. Například u diabetiků statiny dramaticky zlepšují jejich prognózu a nevelký počet nově vzniklého onemocnění rozhodně není důvodem k nepoužívání statinů.

Z praktického hlediska je důležité současné rozdělení statinů na starší klasické (simvastatin, pravastatin, lovastatin a fluvastatin) a novější, účinnější látky, tedy atorvastatin a rosuvastatin. V zásadě lze pro praxi doporučit širší podávání účinnější léčby. Zejména fluvastatin a pravastatin jsou pak považovány za látky s menším hypolipidemickým potenciálem, s výhodou menšího výskytu nežádoucích účinků zejména při kombinační léčbě, což se využívá například po transplantacích, u nemocných léčených imunosupresí apod.

Praktická poznámka z našeho českého prostředí: starší statiny bylo třeba podávat večer (syntéza cholesterolu probíhá z větší části v noci, a proto i účinek léků, které měly maximum účinnosti několik hodin po podání, byl vyšší). To se neprojevuje u atorvastatinu a rosuvastatinu, které lze podávat kdykoli během 24 hodin. Pro mnohé nemocné je praktičtější podávání ráno s dalšími léky, což zlepšuje compliance.

Jako další uvádí evropské doporučení skupinu „inhibitorů vstřebávání cholesterolu“, i když existuje jen jeden – ezetimib. Ezetimib se pak podává především v kombinaci se statiny v uniformní dávce 10 mg.

Stále jsou doporučovány pryskyřice, které jsou však omezeny k situaci hraničící s nedostupností. V případě potřeby je lépe domluvit se s lipidovou poradnou.

V současné době jsou v Evropě registrovány nové látky – inhibitory PCSK9 (evolocumab a alirocumab). Tyto monoklonální protilátky byly zatím převážně ověřovány s velmi pozitivními výsledky v klinických studiích. Morbiditně-mortalitní data však zatím logicky chybějí. Tyto látky jsou uváděny na trh (pravděpodobně silně regulovány plátci) v roce 2017, kdy rovněž očekáváme výsledky největších intervenčních studií.

Nicméně již v současnosti jsou tyto látky podávány celé řadě nemocných v kombinaci se statiny, statiny a ezetimibem a někdy, v případě statinové intolerance, i v monoterapii v rámci klinických studií. Evropská doporučení je pak uvádějí jako vhodnou možnost terapie indikovaných nemocných.

 

Farmakoterapie zaměřená na triglyceridy

I u nemocných s hypertriglyceridémií jsou lékem volby statiny. Do kombinace přidáváme velmi často fibráty (konkrétně fenofibrát), které působí na TG významně a navíc zvyšují HDL cholesterol. V případě, že by kombinace statinu a fibrátu nebyla úspěšná, nabízí se úvaha o podání ?-3 mastných kyselin.

 

Léčba nemocných s orgánovým postižením a „speciální skupiny osob“

I když je třeba říci, že základní principy diagnostiky a léčby HLP a DLP mají obecnou platnost, přece jen existují určité odlišnosti, které je třeba zdůraznit u nemocných s již vyvinutým manifestním kardiovaskulárním onemocněním, s přítomností řady dalších rizikových faktorů, nebo u osob ve vyšším věku či u dětí. Rovněž je třeba brát v úvahu pohlaví nemocných, zejména u žen je vzestup kardiovaskulárního rizika po menopauze faktorem, který je třeba zohlednit.

Primárně nelze zapomínat na to, že nemocní s manifestním KVO jsou v sekundární prevenci v nejvyšším riziku a jejich léčba obecně (nejen HLP/DLP, ale i dalších rizikových faktorů) musí být co nejagresivnější.

 

Léčba DLP u nemocných s akutním koronárním syndromem a po angioplastice

U těchto nemocných je indikována léčba nejúčinnějšími statiny ve vysoké dávce. Není-li dosaženo cíle, je indikováno přidání ezetimibu. Pokud ani pak nedojde k dosažení cílové hodnoty, bude zvážena léčba inhibitorem PCSK9. Kontrola je indikována po 4–6 týdnech po akutním koronárním syndromu, k optimalizaci léčby.

 

Léčba DLP u nemocných se srdečním selháním a se srdeční vadou

Srdeční selhání ani přítomnost srdeční vady není indikací k zahájení léčby statiny či jiné hypolipidemické terapie. Samozřejmě že tato léčba může být i u těchto nemocných podána z jiné indikace.

 

Léčba DLP u nemocných s ICHDK či jinou periferní aterosklerózou

Periferní ateroskleróza, včetně ischemické choroby dolních končetin, představuje nejvyšší kardiovaskulární riziko pro nemocného a tomu odpovídá i doporučení agresivní hypolipidemické léčby k dosažení cílových hodnot. Vždy je třeba zvážit podání statinů k ovlivnění progrese aneurysmatu abdominální aorty.

 

Léčba u nemocných v primární a sekundární prevenci CMP

U nemocných s cévní mozkovou příhodou jiné než kardioembolizační etiologie je indikována léčba především statiny, eventuálně další hypolipidemická léčba.

 

Léčba u nemocných s DM a metabolickým syndromem

Pacienti s diabetem jsou automaticky v nejvyšším kardiovaskulárním riziku. V terapii jsou preferovány statiny. Dosažení cílových hodnot je imperativem.

 

Léčba DLP u nemocných s onemocněním ledvin

Renální selhání představuje velmi významný rizikový faktor a jeho přítomnost posouvá nemocného do oblasti nejvyššího kardiovaskulárního rizika. Ve farmakoterapii je podtržen význam statinů, ale především kombinace statin/ezetimib.

 

Léčba nemocných po transplantaci

Je třeba především vypočítat globální kardiovaskulární riziko. Při DLP jsou indikovány statiny v nízké úvodní dávce, kterou dle tolerance (a eventuálních interakcí) můžeme zvyšovat. U těžší hypertriglyceridémie zvažujeme i léčbu fibráty.

 

Léčba DLP u žen

Léčba DLP u žen je v zásadě shodná jako léčba u mužů. Statiny by neměly být podávány v době plánování těhotenství a v těhotenství. I v těhotenství je možno podávat pryskyřice, tato potřeba (zda vůbec?) je však rezervována především pro familiární hypercholesterolémii a specializované poradny.

 

Léčba DLP u starších nemocných

U nemocných ve vyšším věku platí obecné principy terapie v primární a především v sekundární prevenci KVO. Protože však řada starších nemocných užívá několik dalších léků, zahajujeme léčbu statiny v nižší dávce.

 

Léčba DLP u dětí

Současná evropská doporučení jsou velmi stručná a uvádějí, že v dětském věku je farmakoterapie indikována pouze u nemocných s familiární hypercholesterolémií. V českých podmínkách by tyto děti měly být v péči specializovaných center projektu MedPed.

 

Jak často vyšetřovat lipidy?

Při zachycení HLP/DLP je třeba vycházet ze dvou měření v rozmezí 1–12 týdnů.

Při zahájení léčby provádíme kontroly za 8 týdnů ± 4 týdny. Další kontrolu naplánujeme ve stejném intervalu. Po stabilizaci hodnot stačí kontrola jedenkrát za rok (POZOR! Musí být zaručena dobrá compliance).

 

Bezpečnostní laboratoř

Jaterní enzymy vyšetřujeme před zahájením léčby a při první kontrole.

Rutinní vyšetřování při každé kontrole není indikováno. Podobné doporučení platí pro kreatinkinázu (CK). Samozřejmě je třeba vyšetřit CK v případě svalových obtíží (i když absence zvýšení CK neznamená automaticky, že nemocný nemá statinovou intoleranci).

Hranicí pro významnější elevaci CK je nově čtyřnásobek normy.

 

Familiární hypercholesterolémie

Nemocným s FH je věnována v evropských doporučeních mimořádná pozornost. Úloha praktického lékaře je zde nezastupitelná při vyhledávání a kaskádovém screeningu na základě rodinné anamnézy jak KVO, tak především hypercholesterolémie.

V českém prostředí lze využívat sítě center MedPed. Jejich seznam je k dispozici na www.athero.cz.

 

Jaké parametry vyšetřovat?

K běžnému „lipidovému panelu“ přistupuje jako významný ukazatel non-HDL cholesterol. Výhodné je vyšetření apoB a kde je dostupné, pak zejména u nemocných s FH a s předčasnou manifestací KVO i vyšetření Lp(a).

 

Lipidy a pankreatitida

Z praktického hlediska je nezbytná kontrola lipidogramu u všech nemocných s akutní pankreatitidou, resp. po propuštění z nemocnice. Na druhé straně záchyt nemocného s těžkou hypertriglyceridémií (ať izolovanou, nebo v rámci smíšené DLP) nad 10 mmol/l by měl být signálem k pátrání po příčině této těžké poruchy.

Práce byla podpořena granty: AZV 15-28876A, AZV 15-28277A, IAS – Pfizer IGLC Grant.

LITERATURA

1. Piepoli MF, Hoes AW, Agewall S, et al. 2016 European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J 2016; doi:10.1093/eurheartj/ehw106.

2. Catapano AL, Graham I, De Backer G, et al. ESC/EAS 2016 guidelines for the management of dyslipidemias. Eur Heart J 2016; doi:10.1093/eurheartj/ehw272. 3. Češka R, Vrablík M, Herber O, Brát J. Dyslipidémie. Novelizace 2017. Doporučené diagnostické a terapeutické postupy pro všeobecné praktické lékaře. Praha: Společnost všeobecného lékařství ČLS JEP 2017.

ADRESA PRO KORESPONDENCI

Prof. MUDr. Richard Češka, CSc., III. interní klinika 1. LF UK a VFN, U nemocnice 1, 128 08 Praha 2, e-mail: rcesk@lf1.cuni.cz

 

KOMENTÁŘ

Novinky pro praxi v diagnostice a léčbě hyperlipoproteinémií a dyslipidémií (z nových guidelines, výsledků výzkumu i medicíny založené na důkazech)

MUDr. Otto Herber

Problematiku hyperlipoproteinémií a dyslipidémií (HLP a DLP) reflektují opakovaně mnohá doporučení, nejnověji evropské dokumenty, týkající se především prevence kardiovaskulárních onemocnění (KVO). V České republice v současné době vychází mezioborově koncipovaná Novelizace doporučených postupů 2017 pro léčbu dyslipidémií (DP), která reflektuje aktuální odborná evropská doporučení. Dovolím si komentář k některým informacím, které DP přinášejí.

Kardiovaskulární onemocnění jen v Evropě představují příčinu úmrtí čtyř milionů osob ročně a také v České republice jsou na prvním místě jako příčina smrti. V této souvislosti je třeba zmínit, že přes všechny argumenty medicíny založené na důkazech pro léčbu DLP je zapotřebí si uvědomit, že bez uplatnění dvou základních principů se prevence neobejde. Tím prvním je celospolečenský princip, zaměřený především na zlepšení životního stylu, a druhým je princip individuální, který reflektuje osobní přístup k rizikovým faktorům a kardiovaskulárnímu riziku každého jedince.

Z toho vyplývá, že základem terapeutického postupu u HLP a DLP zůstává samozřejmě nefarmakologická léčba založená na dietních opatřeních, zvýšení fyzického pohybu a úplném nekuřáctví. V nových doporučeních pro léčbu DLP byla snížena „doporučená“ dávka alkoholu na 20 g denně pro muže a 10 g pro ženy. Nefarmakologickému ovlivnění je věnována samostatná kapitola, která se zabývá skladbou stravy a jejímu vlivu na KVO.

V rámci cílových hodnot musíme být vůči našim pacientům nově daleko přísnější. Novelizace DP doporučuje pokles cílových hodnot LDL cholesterolu alespoň o 50 %, jak je uvedeno v tab. 1 předchozího článku (str. 14). Nově je kladen důraz na zavádění parametru non-HDL cholesterolu (viz obr. 3 předešlého článku). Pro komplexní pohled na problematiku tento obrázek ukazuje, že zejména u nemocných s DM a metabolickým syndromem jsou aterogenní lipoproteiny neseny nejen v částicích LDL.

Základním pilířem terapie LDL cholesterolu jsou nadále bezesporu statiny. Maximální dávky však ne vždy stačí k dosažení výše zmíněných přísných cílových hodnot. Kombinační terapie je v tomto smyslu významně úspěšnější. Evropská a česká doporučení uvádějí duální terapii, tj. přidání uniformní dávky 10 mg ezetimibu ke statinu. V této souvislosti musím s politováním konstatovat, že ačkoli se ezetimib opakovaně v našich DP objevuje, český praktický lékař ho nesmí kvůli preskripčnímu omezení indikovat ani předepsat. To považuji za významné narušení léčebné strategie.

Přesto není ani tato léčba účinná u všech pacientů. Jde zejména o osoby s geneticky podmíněnými poruchami lipidového metabolismu (familiární hypercholesterolémií – FH). Pro tyto pacienty se otevírá nová možnost v rámci aplikace inhibitorů PCSK9. Zde je významná role praktického lékaře při vyhledávání pacientů v riziku FH. Již od útlého věku mají pediatři povinnost sledovat rizikové děti. Screening FH začíná v pěti letech a pokračuje ve dvouletých intervalech do věku 13 let, aby další prevenci přejali zhruba v 19 letech všeobecní praktičtí lékaři.

U dospělých osob nám prevence umožňuje v desetiletých intervalech objektivizovat lipidogram. S ohledem na FH pátráme po předčasné manifestaci ICHS u mužů před 55. rokem a u žen před 60. rokem života a určitě bychom měli mít po ruce nizozemský skórovací systém (tab. 1).

Hlavní riziko FH je totiž v tom, že se jedná o asymptomatické aterosklerotické změny již u velmi mladých lidí. Změny jsou však reverzibilní, pokud se intervenuje včas. To znamená, že musíme usilovat o včasnou identifikaci rizika – arteriální hypertenze, DM, DLP, kuřáctví. Individuální prognózu ovlivňuje genetická predispozice. Rodinná anamnéza je tedy základní valutou, kterou praktický lékař vládne. Bez nadsázky lze říci, že znalost rodinné anamnézy mnohdy předčí složitou genetickou analýzu.

Za významnou součást nových českých DP z hlediska léčby DLP považuji pozornost věnovanou komorbiditám pacientů. Jde například o pacienty s diabetem, s nefropatií, periferní aterosklerózou a další.

V rámci koncepce Novelizace DP 2017 pro praktické lékaře bych chtěl poděkovat za spolupráci prof. Richardu Češkovi, předsedovi České internistické společnosti ČLS JEP, a doc. Michalu Vrablíkovi, předsedovi České společnosti pro aterosklerózu.

zpět