Cookies

Tento web je provozovaný MEDICAL TRIBUNE CZ, s.r.o., a potřebuje pro přizpůsobení obsahu a analýzu návštěvnosti váš souhlas. Souhlas vyjádříte kliknutím na tlačidlo "OK". Více informací
Svůj souhlas můžete odmítnout zde.

Aktuality

Významné interakce hypolipidemik

4. 12. 2023 - Doc. MUDr. Jiří Slíva, Ph.D. | Ústav farmakologie 3. LF UK

Lipidy, jako jsou cholesterol nebo triacylglyceroly, se vstřebávají ze střev a jsou přenášeny do celého těla prostřednictvím lipoproteinů v rámci energetického hospodaření, produkce steroidních látek (zejm. pohlavní hormony, kortikosteroidy či vitamin D) či tvorby žlučových kyselin.

Dyslipidemií rozumíme poruchu metabolismu lipoproteinů, která vede ke zvýšení koncentrace celkového cholesterolu (TC), LDL cholesterolu (LDL-C), non-HDL částic, triacylglycerolů či ke snížení hodnoty HDL cholesterolu (HDL-C). U dospělých jedinců je dyslipidemie zavedeným rizikovým faktorem pro aterosklerotické kardiovaskulární onemocnění (ASCVD), přičemž její adekvátní léčba riziko ASCVD významně snižuje.

Dle údajů World Heart Federation (WHF) je v celosvětovém měřítku zvýšená koncentrace TC zjišťována přibližně u 39 % dospělých. V roce 2019 dosáhl počet DALY (disability-adjusted life years) kvůli vysokému non-HDL-C 98,6 milionu. To také způsobilo odhadem 4,4 milionu úmrtí. Z regionálního hlediska se sice počet obětí v západních zemích s vysokými příjmy začal snižovat, avšak naopak v jihovýchodní Asii se více než zdvojnásobil a ve východní Asii dokonce ztrojnásobil. Výsledkem je, že do roku 2017 byla polovina úmrtí způsobených vysokým non-HDL-C zaznamenána ve východní, jihovýchodní a jižní Asii ve srovnání s pouhou čtvrtinou v roce 1990.

V souladu s neutěšenou epidemiologickou situací jsme svědky vysoké poptávky po účinné hypolipidemické léčbě. V tomto směru se očekává, že tržby s látkami snižujícími hodnoty lipidů v kalendářním roce 2023 dosáhnou 8,09 miliardy amerických dolarů. Jakkoliv tyto látky mají veskrze velmi příznivý bezpečnostní profil, mohou představovat jistá rizika plynoucí především z neuvážené komedikace se zástupci jiných lékových skupin. Současně budiž řečeno, že jakkoliv je dnes paleta dostupných hypolipidemik poměrně široká, stále v souladu s evropskými doporučenými postupy jsou hlavním pilířem léčby inhibitory HMG-CoA reduktázy, běžně označované jako statiny.

Kompetitivní inhibice HMG-CoA reduktázy statiny vede ke snížené syntéze cholesterolu, up-regulaci exprese LDL receptorů a zvýšené clearance LDL částic z krevního řečiště. Kyselina mevalonová, produkt působení HMG-CoA reduktázy, je nejen prekurzorem cholesterolu, ale také dalších metabolitů včetně isoprenoidů, které zastávají různé fyziologické funkce. Farmakodynamická interference statinů s jinými fyziologickými cestami však nebyla dosud plně prokázána a kupříkladu přínos současného užívání přípravků s obsahem koenzymu Q10 je stále předmětem diskusí. Nicméně zahájení léčby či zvýšení dávky statinu u pacientů souběžně léčených antagonisty vitaminu K (např. warfarinem) může vést k prodloužení protrombinového času (INR). Naproti tomu je známo, že statiny často interagují s mnoha jinými léčivými látkami na farmakokinetické úrovni.

Některá antacida (zejm. s obsahem hydroxidu hlinitého či hořečnatého) mohou zhoršovat rozsah absorpce současně podaného statinu, avšak s ne zcela přesným klinickým významem. Většina statinů je metabolizována jedním nebo více enzymy cytochromu P450 (CYP) v játrech. Například atorvastatin, lovastatin a simvastatin jsou metabolizovány hlavně CYP3A4, zatímco CYP2C9 metabolizuje fluvastatin. Pro srovnání, pravastatin podléhá rozsáhlé extrakci prvního průchodu játry a je metabolizován hlavně hydroxylací; jeho interakce s jinými léky v játrech jsou pravděpodobně méně časté než u jiných statinů. Obecně platí, že inhibitory CYP2C9 a CYP3A4 (pozn.: analogická situace se týká komedikace s inhibitory P-glykoproteinu) mohou zvýšit maximální plazmatickou koncentraci a/nebo plochu pod křivkou koncentrace (AUC) některých statinů, a tím zvýšit pravděpodobnost jejich toxicity (zejména myopatie až rabdomyolýza), zatímco induktory facilitují jejich katabolismus, a snižují tak jejich terapeutický účinek (tab. 1).

Tab. 1   Příklady inhibitorů a induktorů relevantních izoforem cytochromu ve vztahu ke statinům

enzym

statin

induktory

inhibitory

CYP2C9

fluvastatin

fenobarbital, fenytoin, rifampicin

flukonazol, ketokonazol

CYP3A4

atorvastatin,

lovastatin,

simvastatin

barbituráty, karbamazepin, cyklofosfamid, dexametazon, omeprazol, fenobarbital, fenytoin, rifampicin

amiodaron, klaritromycin, kortikosteroidy, cyklosporin, diltiazem, erytromycin, flukonazol, fluoxetin, fluvoxamin, grapefruit, itrakonazol, ketokonazol, midazolam, antiretrovirotika, sertralin, tamoxifen, takrolimus, tricyklická antidepresiva, venlafaxin, verapamil

induktor – snížení účinnosti statinů; inhibitor – vyšší riziko vzniku nežádoucích účinků

Simvastatin je navíc vysoce závislý na transportéru OATP1B1 zajišťujícím jeho transport do hepatocytu, což mj. zavdává riziku interakce s možnými inhibitory této influxní pumpy (např. telmisartan, antiretrovirotika aj.), a to s obdobnými konsekvencemi jako při inhibici CYP.

Naproti tomu rosuvastatin ani pravastatin (viz výše) nejsou substráty CYP3A4 ani CYP2C9 a závislost na OATP1B1 mají jen velmi omezenou. Současně však platí, že statiny mohou tento systém inhibovat, a důsledkem této inhibice může mj. být i známá interakce statinů s fibráty (primárně popsána u gemfibrozilu) projevující se v extrémním vyjádření až rabdomyolýzou. Třebaže rosuvastatin není substrátem CYP, nelze vyloučit zvýšení jeho plazmatické koncentrace při komedikaci s výše zmíněnými antiretrovirotiky, a to dosud blíže nespecifikovaným mechanismem; naopak může jeho podávání vést ke zvýšení koncentrací komedikovaných kontraceptiv.

Při léčbě ezetimibem nelze vyloučit možné zvýšení plazmatické koncentrace současně užívaného cyklosporinu. Cyklosporin naopak může významně zvyšovat koncentraci některých statinů, včetně rosuvastatinu. Další případné interakce nejsou považovány za klinicky relevantní. Sekvestranty žlučových kyselin ani kyselina nikotinová t.č. nejsou v ČR dostupné.

Analogicky též interakce u ostatních dnes užívaných hypolipidemik (včetně inhibitorů PCSK9, inklisiranu, alipogen tiparvoveku aj.) nebyly popsány, nebyly cíleně studovány, nejsou předpokládány anebo nejsou považovány za klinicky relevantní.

Základní lékové interakce hypolipidemik

antagonisté vitaminu K

při souběžném užívání se statiny nebo při zvýšení dávky statinu prodlužují protrombinový čas


některá antacida

zhoršení rozsahu absorpce statinu


simvastatin

riziko lékové interakce s inhibitory OATP1B1 (telmisartan, antiretrovirotika aj.)


fibráty (gemfibrozil)

v extrémních případech až rabdomyolýza


antiretrovirotika

zvýšení plazmatické koncentrace rosuvastatinu


rosuvastatin

zvýšení koncentrací kontraceptiv


ezetimib

zvýšení plazmatické koncentrace cyklosporinu

cyklosporin

zvýšení plazmatické koncentrace některých statinů



zpět