Letošní XXIII. celostátní diabetologické sympozium se konalo 16. a 17. června v Průhonicích. Tuto dnes již tradiční akci založila doc. MUDr. Alena Šmahelová, Ph.D., z III. interní gerontometabolické kliniky FN a LF UK Hradec Králové, která v Hradci Králové tuto akci pořádala každoročně od roku 1999. V uplynulých letech se vystřídala problematika kardiologická, neurologická, chirurgická a další. Její letošní příspěvek se týkal vztahu kognice a antidiabetické léčby. 

Diabetici nejsou pacienty pouze diabetologie, ale dlouhé řady dalších oborů medicíny, a to od nejmladšího až po nejstarší věk. Diabetes mellitus (DM) se v průběhu života mimo jiné podílí na nepříznivých změnách mozkové tkáně – přes postižení hipokampu a snížení denzity šedé kůry mozkové dochází postupně ke změnám bílé mozkové tkáně a k atrofii, a nakonec ve vyšším věku až k neurokognitivní dysfunkci. Nemusí však jít jen o starý a velmi starý věk. Ukazuje se, že diabetici mají kognitivní funkce postiženy více než nediabetici. K běžným rizikovým faktorům (RF), jako jsou hypertenze, dyslipidemie a cévní postižení, se navíc přidává hyperglykemie i hypoglykemie.

Komplikace diabetu ve 20. století

Ve 20. letech dvacátého století byly řešeny především akutní komplikace DM a od 50. let i pozdní komplikace. V 80. letech bylo zjištěno, že hlavní příčinou mikrovaskulárních komplikací je hyperglykemie. Od 90. let je pozornost zaměřena na makrovaskulární komplikace. „A v posledních letech jsme si začali všímat duševního zdraví diabetiků, nejen deprese a psychických onemocnění, ale také poruch kognice,“ dodává doc. Šmahelová.

Prevalence kognitivních poruch a demence je u diabetiků častější. Poslední data ukazují, že pacienti ve věku 65–74 let mají tyto problémy ve 13 procentech, starší 70 let pak ve více než 24 procentech. Zatímco u diabetiků 1. typu je postižena především mentální flexibilita, IQ a psychomotorické tempo, u diabetiků 2. typu dominují především poruchy paměti, exekutivních funkcí a rychlost reakcí. Jak u DM1, tak i u DM2 je zvýšené riziko individuální. Faktory, jež se podílejí na rozvoji tohoto postižení, jsou heterogenní, patří sem např. variabilita glykemií, hypoglykemie, hyperglykemie, věk, deprese nebo cévní komplikace. Na poruše kognice jsou účastny i další RF jako hypertenze, dyslipidemie a obezita. Jak doc. Šmahelová připomněla, dnes sice víme, že riziko poruchy kognice významně snížuje normoglykemie, její dosažení však není jednoduché. Problém je kolísání mezi hyper- a hypoglykemií.

Jak souvisí kognitivní status a riziko hypoglykemie s mechanismem léčby DM? Ukázalo se, že ti, kteří měli nejlepší test kognitivních funkcí, měli také nejnižší riziko hypoglykemie a nejlepší výsledky kompenzace. Většinou se dnes potýkáme s hyperglykemií, která je tou hlavní noxou postižení kognice.

„A ne vždy si také uvědomujeme, že klíč je v úpravě bazální hyperglykemie. Cíle a způsob léčby diabetu je nutno s postupem choroby a podle individuálního typu pacienta upravovat,“ zdůraznila doc. Šmahelová s tím, že tento problém se týká především (ale nejen) seniorů s DM1 a DM2, dominantně těch, kteří jsou léčeni inzulinem. Ke standardním terapeutickým režimům patří v případě DM1 intenzifikovaná léčba inzulinem (IIT) a léčba inzulinovou pumpou (CSII – Continuous Subcutaneous Insulin Infusion). U DM2 se jedná zejména o:

• neinzulinová antidiabetika (AD) perorální nebo injekční v kombinaci s bazálním inzulinem (BI),
• premixované inzuliny,
• premixované směsi NAD a inzulinu,
• IIT.

Ze starších AD se stále využívá metformin (MTF), který zůstává lékem volby. Dále je to sulfonylurea (SU) a pioglitazon, který je velmi potentní, pokud jde o ovlivnění inzulinové rezistence (IR). Výhody a nevýhody novějších AD uvádí tabulka.

Kognice: výhody a nevýhody novějších antidiabetik

GLP-1 RA – agonisté receptoru pro glukagonu podobný peptid 1 (glucagon-like peptide 1 receptor agonists)

„Jako nejjednodušší řešení se v současné době pro tyto pacienty jeví gliptiny. Vše samozřejmě za předpokladu, že upravujeme cíle léčby, to znamená, že z cílů přísných postupně slevujeme, protože můžeme kognici pacientů ještě více poškodit,“ vysvětlila doc. Šmahelová. Rizikem jsou pak hlavně hypoglykemie.

Vztah AD a kognice

Všechna antidiabetika snižují inzulinovou rezistenci normalizací glykemie. Metformin a pioglitazon jsou přímé senzitizéry. Analoga GLP-1 snižují IR a ovlivňují RF, které přispívají k poruchám kognice, přímo.

Ačkoli jsou inzulinové režimy u starších diabetiků obecně známé, nyní je zde i možnost, které lze využít pro jejich zjednodušení:

1. Bazální inzulinový analog degludek (2019) má velmi dlouhé působení, účinkuje rovnoměrně, bez rizika hypoglykemie při správném dávkování. K dispozici je také ve fixní kombinaci jednak s analogem GLP-1, jednak s krátkým bolusovým analogovým inzulinem aspart:
2. IDegLira (2016) – pacient musí mít zbytkovou endogenní sekreci inzulinu. Jeho výhodou je minimální nutnost selfmonitoringu glykemií a jedna denní injekce.
3. IDegAsp (2020) – fixní kombinace inzulinu degludek s krátkým bolusovým analogem aspart s minimálním rizikem hypoglykemie.

Zázračný lék na poruchy kognice nejen u diabetiků však dosud neexistuje. Ukazuje se však, že analogové receptory GLP-1 mají kromě všech již obecně známých efektů vliv také na funkce centrální nervové soustavy (CNS), jedná se o neuroprotektivní a neurotrofní látky.

Možný molekulární mechanismus zlepšení kognice a paměti u analoga GLP-1 lze vysvětlit tak, že tyto léky potlačují oxidační stres, apoptózu neuronu, neurotoxicitu, tvorbu beta amyloidu a tau proteinu i zánět nervové tkáně. Zato naopak podporují synaptickou plasticitu a mají přímý vliv na centrální nervovou buňku. Výsledkem je tedy neuroprotekce a možné zlepšení kognice a paměti.

Nyní probíhají dvě klinické studie, jedna u pacientů s Parkinsonovou nemocí, druhá u pacientů s mírnou Alzheimerovou chorobou. V březnu 2021 byla zahájena druhá RCT fáze III se semaglutidem, který je perorálně podáván 2 000 nediabetikům s prokázanou mírnou poruchou kognice. Výhled je podle odborníků v tuto chvíli velmi nadějný. Zatím je efekt zkoumán v klinických studiích u diabetiků i nediabetiků.

Jak v závěru docentka Šmahelová poznamenala, je potřeba držet se osvědčeného, že někdy méně znamená více. „V honbě za normalizací celé řady parametrů a dodržením všech možných guidelines je také potřeba pečlivě kontinuálně sledovat stav pacienta a detekovat stav jeho kognice. Nutné je adekvátně upravovat léčbu DM a včas „změkčit“ cíle, zjednodušit inzulinoterapii a používat bezpečná a účinná antidiabetika,“ uzavřela doc. Šmahelová.