Lipoprotein (a) – Lp(a) – představuje kauzální rizikový faktor kardiovaskulárních (KV) onemocnění a jeho koncentrace jsou asi z 90 procent podmíněny geneticky. Znamená to, že bez cílené terapie, ať již farmakologické, nebo třeba geny modifikující, není možné koncentrace Lp(a) významně ovlivnit (byť určitého snížení je dosahováno pomocí moderních hypolipidemik založených na inhibici PCSK9). Protože cílená léčba není zatím v klinické praxi k dispozici, není Lp(a) věnována taková pozornost, kterou by si jako potentní rizikový faktor zasloužil. Situace se ale začíná postupně měnit, protože nové účinné terapie jsou již nadosah. 

Na podzim roku 2022 byl publikován konsenzus expertů k Lp(a) (Kronenberg F, et al., Atherosclerosis 2023), na který navázal v roce 2023 výběr třiceti nejčastěji kladených otázek a odpovědí na ně, jež mají usnadnit aplikaci doporučených postupů z konsenzu 2022 do každodenní klinické praxe. Výbor České společnosti pro aterosklerózu (ČSAT) brzy nato zpracoval souhrn nejdůležitějších informací z odpovědí na jednotlivé otázky a publikoval je v českém jazyce v časopise ČSAT (Zlatohlávek L, et al., AtheroRev 2024). Rozbor toho nejdůležitějšího nechyběl v programu přednášek letošního Šobrova dne.

Nový kalkulátor rizika zahrnuje vliv Lp(a) 

Velmi důležitou novinkou pro praxi je nový kalkulátor rizika zahrnující vliv Lp(a) na celoživotní riziko aterosklerotického KV onemocnění (ASKVO) a závěr, že celkové riziko může být výrazně podhodnoceno u jedinců s vysokou nebo velmi vysokou koncentrací Lp(a). Nový kalkulátor Lp(a) kardiovaskulárního rizika je k dispozici na webových stránkách www.lpaclinicalguidance.com. Kalkulátor rizika Lp(a) lze použít nejen pro odhad toho, jak vyšší Lp(a) zvýší riziko ASKVO, ale i pro předpověď, jak snížení ostatních rizikových faktorů, jako jsou zvýšené hodnoty LDL-C a krevního tlaku, u pacienta s vysokým Lp(a) ovlivní celkové riziko. Konsenzus také poskytuje praktický rámec, jak využít znalosti o koncentraci Lp(a) k ovlivnění rizikových faktorů již dnes, protože specifické a vysoce účinné terapie na snížení hodnot Lp(a), vesměs cílené na mRNA, jsou zatím v klinickém vývoji.

Plazmatická koncentrace Lp(a) je z asi 90 procent podmíněna geneticky a vliv negenetických faktorů je malý. Podstatně zvýšit hodnoty Lp(a) může zhoršující se funkce ledvin, zejména proteinurie a nefrotický syndrom. Lp(a) je produkován v játrech, a proto jaterní dysfunkce naopak vede k nižším hodnotám Lp(a). Koncentrace Lp(a) se mírně zvyšuje s věkem, zejména u žen po menopauze, u nichž se hodnota zvýší až o 27 procent, a při postmenopauzální hormonální léčbě se naopak o 12 procent sníží. Hormony, o kterých je známo, že ovlivňují metabolismus lipoproteinů, ovlivňují v minimální míře i koncentraci Lp(a) – jde o hormony štítné žlázy, růstové a pohlavní hormony.

Jak připomněl doc. MUDr. Lukáš Zlatohlávek, Ph.D., z III. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze, modifikovatelné faktory životního stylu, tedy dieta a fyzická aktivita, nemají významný vliv na koncentrace Lp(a). Randomizovaná studie ukázala, že nízkosacharidová dieta s vysokým obsahem nasycených tuků mírně snížila hodnotu Lp(a), a to o 15 procent ve srovnání s dietou vysokosacharidovou. Pokud jde o fyzickou aktivitu, studie naznačují, že nemá žádný nebo má jen minimální vliv na hodnoty Lp(a). Je však nutné mít na paměti, že úprava životního stylu je důležitá i v kontextu ovlivňování Lp(a), protože příznivě moduluje další kardiovaskulární rizikové faktory (např. krevní tlak nebo metabolický syndrom, což vede ke snížení dlouhodobého rizika vzniku ASKVO a diabetu.

To, že je Lp(a) kauzálním rizikovým faktorem ASKVO, prokázaly mendelovské randomizované studie, které jsou vysoce účinné pro určování kauzality mezi biomarkery a výsledným klinickým stavem. Genetické varianty související s vysokými hodnotami Lp(a) byly častěji pozorovány u pacientů s ASKVO než u kontrolní skupiny. Naopak vzácné genetické varianty vedoucí ke snížení hodnoty Lp(a) byly popsány jako protektivní i před rozvojem KVO.

Měření Lp(a) aspoň jednou za život

„Podle současných doporučených postupů by se koncentrace Lp(a) měla u všech dospělých stanovit alespoň jedenkrát za život,“ zdůraznil doc. Zlatohlávek a dodal, že nejsnazší je zahrnout vyšetření hodnot Lp(a) jako součást iniciálního vyšetření hodnot lipidů každého pacienta, jak popisuje konsenzus 2022 o Lp(a) i doporučené postupy Evropské společnosti pro aterosklerózu (EAS) a Evropské kardiologické společnosti (ESC) pro léčbu dyslipidemie a též doporučení Canadian Cardiovascular Society. Praktická opatření, jako je zařazení do lipidových panelů, snadný přístup k žádankám a nevyžadování odůvodnění vyšetření, pomáhají odstranit zbytečné překážky pro stanovení hodnot Lp(a). Pokud má pacient s vysokou hodnotou Lp(a) v rodinné anamnéze ASKVO, screening ostatních členů rodiny je vzhledem ke genetickému podkladu zásadní, zejména při předčasných ASKVO. Screening rodinných příslušníků může být organizován podobně jako kaskádové testování familiární hypercholesterolemie (FH) – genetické testování se však neprovádí. Jinak řečeno, screening vysoké hodnoty Lp(a) vyžaduje pouze jednoduché měření koncentrace Lp(a) v plazmě u všech relevantních rodinných příslušníků. Konsenzus z roku 2022 na základě dat z UK Biobank uvádí, že ve srovnání s jedinci s mediánem Lp(a) 7 mg/dl se u pacientů s hodnotami Lp(a) 30, 50, 75, 100 a 150 mg/dl zvýší riziko ASKVO 1,22krát, resp. 1,40-, 1,65-, 1,95- a 2,72krát. Toto relativní zvýšení rizika vlivem vysokého Lp(a) je stejné u všech základních kategorií rizika definovaných podle tradičních rizikových faktorů. Pokud je základní riziko jednotlivce již velmi vysoké pro ostatní rizikové faktory ASKVO (např. absolutní celoživotní riziko je 25 %) a zároveň má tento jedinec hodnotu Lp(a) velmi vysokou (např. 150 mg/dl), jeho absolutní celoživotní riziko se zvyšuje na 68 % (25 % × 2,72 = 68 %). Jiný pacient se stejnou hladinou Lp(a), ale velmi nízkým základním rizikem ASKVO (5 %) má absolutní celoživotní riziko 13,6 % (5 % × 2,72 = 13,6 %).

Zajímavé také je, že Lp(a) neovlivňuje všechny ASKVO stejně silně. Nejsilnější vztah je pozorován u infarktu myokardu a stenózy aortální chlopně, slabší u srdečního selhání, ischemické cévní mozkové příhody (CMP) a ischemické choroby dolních končetin (ICHDK).

Úskalí měření Lp(a)

Ačkoliv metody stanovení koncentrací Lp(a) dostupné v klinické praxi nejsou ideální, jsou velmi pravděpodobně dostatečné k rozlišení rizika – většina testů může rychle identifikovat jedince s vysokou nebo velmi vysokou koncentrací Lp(a). Přesto biochemici nabádají, že je potřeba opatrnosti při srovnávání výsledků získaných různými metodami, a dokonce i různými laboratořemi, protože metody stanovení hodnot Lp(a) dosud nejsou mezinárodně standardizovány. Konsenzus o Lp(a) z roku 2022 navrhuje pragmatický přístup s hraničními hodnotami Lp(a), které mají KV riziko „vyloučit“ (< 30 mg/dl, resp. < 75 nmol/l) nebo „potvrdit“ (> 50 mg/dl, resp. > 125 nmol/l). Přechodná šedá zóna (tj. koncentrace 30–50 mg/dl, resp. 75–125 nmol/l) má význam ze dvou důvodů: prvním je zohlednění nejistoty měření a druhým je posuzování nárůstu rizika daného zvýšenou koncentrací Lp(a) při stratifikaci celkového rizika pacienta, který má přítomny další rizikové faktory. Při této stratifikaci rizika je koncentrace Lp(a) v oblasti šedé zóny méně významná u pacientů bez dalších rizikových faktorů než u těch, kteří další rizikové faktory mají. Odborné pracovní skupiny pro standardizaci měření Lp(a) již v přípravě standardů pokročily a výsledkem jejich práce by měly být nové referenční metody měření hodnot Lp(a) a zlepšení referenčních materiálů, které jsou dostupné pro výrobce klinických testů. Jedna z jednotek (nmol/l) uvádí počet Lp(a) částic a druhá jednotka (mg/dl) uvádí hmotnost Lp(a). Protože hmotnost částice Lp(a) je variabilní, může být výsledek přímého přepočtu jen orientačním odhadem skutečné hodnoty. Jak doporučil doc. Zlatohlávek, v ideálním případě by měla být koncentrace Lp(a) měřena v molárních jednotkách, protože v tom případě je každá částice Lp(a) započítána pouze jednou. Ovšem vzhledem k možnostem technik dostupných v současnosti doporučuje současný konsenzus o Lp(a) z roku 2022, aby byly pro reportování výsledků měření používány takové jednotky, pro které je příslušný test kalibrován.

Vliv léčby na Lp(a)

Nabízí se otázka, jaký postup je vhodný u asymptomatických jedinců s velmi vysokou hodnotou Lp(a). Stručně lze konstatovat, že zásadní je úprava ostatních modifikovatelných rizikových faktorů změnou životního stylu a podáváním léčby. Pacienty je třeba podpořit v tom, aby přestali kouřit a vyhýbali se také pasivnímu kouření. Zhodnocení skóre kalcifikace tepen (CAC) lze zvážit ve věku 50 let. Důležité je zkontrolovat výskyt (předčasného) ASKVO v rodinné anamnéze a navrhnout v rodině screening vysoké koncentrace Lp(a). U některých pacientů lze také zvážit odeslání ke specialistům na lipidologii nebo na kardiovaskulární onemocnění. U pacienta s ASKVO, který dosáhl cílové hodnoty LDL cholesterolu (LDL-C), ale má vysokou hodnotu Lp(a), je úprava jiných rizikových faktorů mimo LDL-C zásadní. Je také vhodné zvážit zkrácení intervalů mezi kontrolami. Důležitý je opět pečlivý záznam předčasných ASKVO v rodinné anamnéze a rodinný screening. V některých zemích (např. v Německu) může být pacientům s progresí KVO (např. více událostí) nabídnuta lipoproteinová aferéza. U pacientů s ASKVO se zvýšenou hodnotou Lp(a) zařazených do databáze German Lipid Apheresis Registry bylo prokázáno významné snížení četnosti příhod ASKVO (> 80 %) během sedmi let bez ohledu na výchozí hodnotu LDL-C v důsledku snížení koncentrací lipoproteinů, které obsahují apolipoprotein B včetně Lp(a), a zlepšení reologie a snížení výskytu zánětu cév.

Inhibitory proprotein konvertázy subtilisin/kexin typu 9 (PCSK9i) představují možnost pro dosažení cílových hodnot LDL-C a jejich dalším přínosem je i mírné snížení koncentrace Lp(a) – o 10–30 procent. Tento relativní účinek je velmi variabilní – u jedinců s vysokou hodnotou Lp(a) je percentuální pokles hodnoty Lp(a) nejnižší (10–20 procent), ale absolutní snížení je nejvyšší. Nicméně využití PCSK9i pro snížení izolované vysoké koncentrace Lp(a) nemusí být dostatečně účinné, a proto ho nelze doporučit. Na druhou stranu, u populací randomizovaných klinických studií s PCSK9i, kde pacienti dostávali monoklonální protilátku nad rámec optimalizované standardní hypolipidemické léčby, se ukázalo, že další snížení hodnoty Lp(a) pomocí PCSK9i přispívá ke snížení KV rizika u pacientů s vyšší hodnotou Lp(a). Podávání statinů se u pacientů s vysokou koncentrací Lp(a) nemá přerušovat, spíše naopak, protože užívání statinů je jednoznačně prospěšné, jak bylo prokázáno v extenzivních randomizovaných studiích.

Nová terapie na obzoru 

Pro pacienty s velmi vysokou koncentrací Lp(a) a vysokým celkovým rizikem ASKVO jsou v praxi nutně zapotřebí specifická a vysoce účinná léčiva snižující koncentraci Lp(a). Dosud mohou na zvýšené riziko ASKVO zjištěné pomocí kalkulátoru rizika Lp(a) lékaři reagovat úpravou modifikovatelných tradičních rizikových faktorů (změnou životního stylu a návyků) a účinnou farmakoterapií (např. hypolipidemika, antihypertenziva a antidiabetika). Celkové riziko lze takto snížit, pokud je léčba zahájena v raném věku a podává se celý život. Jestliže je však většina z celkového rizika ASKVO zapříčiněna velmi vysokou koncentrací Lp(a), tyto postupy, i když jsou důležité, nemohou celkové riziko snížit dostatečně. Pro tyto pacienty jsou proto netrpělivě očekávány nové způsoby terapie, která specificky a účinně sníží hodnoty Lp(a).

Léčiva specificky snižující koncentrace Lp(a) působí při syntéze apolipoproteinu (a) – apo(a) – v jaterních buňkách zacílením na RNA. Jedním z terapeutických přístupů je jednovláknový antisense oligonukleotid nazývaný pelacarsen, který se váže na RNA pro apo(a), což vede k přibližně 80% poklesu koncentrace Lp(a) v plazmě po subkutánní injekci 60–80 mg podávané 1krát za 4 týdny. Alternativní strategie cílená na RNA využívá malé interferující RNA (technologie siRNA) s několika přípravky ve vývoji (olpasiran, SLN360, zerlasiran, lepodisiran). Tento přístup vede k výraznému snížení koncentrace Lp(a) o více než 90 procent při opakovaných dávkách 1krát za 3–6 měsíců podávaných subkutánně. Účinek je obdobný u všech pacientů, protože se v podstatě u nikoho neobjevila rezistence na léčbu. Dlouhodobá bezpečnost, nákladová efektivita a dopad na průběh ASKVO budou známy z výsledků aktuálně probíhajících klinických studií. Výsledky z první studie hodnotící souvislost s KV příhodami se očekávají v roce 2025 (HORIZON, pelacarsen) a 2026 (OCEAN, olpasiran).

redakce MEDICAL TRIBUNE CZ