Dyslipidemie je onemocnění, které v naprosté většině případů probíhá tiše a asymptomaticky a v počátcích neomezuje v běžném životě. Je to však jeden z hlavních rizikových faktorů, který urychluje aterosklerotické postižení tepen. V době pandemie covid-19 se navíc ukazují zajímavé souvislosti mezi koncentracemi lipidů a průběhem virového onemocnění. Dyslipidemie by měla být intervenována za všech okolností a v současnosti je k tomu stále více prostředků – hlavním cílem výzkumu ale zůstává enzym PCSK9.

Non-HDL cholesterol nově ve SCORE 2

Podle prof. Vrablíka nelze zapomínat na fakt, že právě lipoproteinové částice jsou pohonné hmoty pro rychlý rozvoj aterosklerózy. V nových tabulkách pro určení kardiovaskulárního rizika u asymptomatických osob SCORE 2, vydaných v roce 2021 Evropskou kardiologickou společností (ESC), nastala nejedna změna. V porovnání s předchozím schématem došlo k zařazení částice non-HDL cholesterolu do skórovacího systému, a to místo celkového cholesterolu. „Je to oprávněné, o této lipidové frakci je nutné mluvit více a přikládat jí větší váhu,“ souhlasil prof. Vrablík a doplnil, že tabulky SCORE 2 připomínají zásadní a neobsoletní skutečnost, že hypertenze a dyslipidemie jsou stěžejní rizikové faktory pro manifestaci KV onemocnění. Nehledě na to, že jak vysoký krevní tlak, tak i koncentrace cholesterolu patří mezi nejsilnější determinanty progrese aterosklerózy a mohou spolehlivě predikovat prognózu pacientů. Alarmující je navíc skutečnost, že v České republice má až 90 % hypertoniků současně i dyslipidemii. Včasné rozpoznání rizik a zahájení farmakologické i nefarmakologické léčby je proto klíčové. „Simultánní intervence hypertenze a dyslipidemie násobně snižuje kardiovaskulární rizika, jak ukázala například studie ASCOT Legacy, a zvýšila adherenci k léčbě,“ zdůraznil prof. Vrablík.

Koncentrace lipidových částic a prognóza covid-19

Ukazuje se, že léčba dyslipidemie může být výhodná i v boji proti koronavirové pandemii. Průnik virových partikulí přes buněčné membrány intracelulárně je uskutečňován za pomoci cholesterolu. V reakci na virovou infekci pak buňka produkci endogenního cholesterolu snižuje. U pacientů hospitalizovaných s onemocněním covid-19 je z klinické praxe znám efekt přechodné hypocholesterolemie. „Nyní už víme, že pacienti na statinové léčbě mají výrazně lehčí průběh koronavirové infekce,” ozřejmil prof. Vrablík a dodal, že u pacientů je zároveň i signifikantně nižší riziko případného těžkého průběhu a následků fatálních postcovidových změn v organismu. Přesný mechanismus tohoto účinku znám není, nicméně lipidologové si tuto skutečnost vysvětlují právě tím, že statiny samy o sobě působí protizánětlivě, vliv ale může mít i samotný hypolipidemický účinek.

Studie, která byla publikována týmem čínských lékařů z Pekingu, zkoumala prognózu infikovaných pacientů ve vztahu k účinnosti antivirové terapie. Bylo zjištěno, že pacienti s akutně probíhající covidovou infekcí měli významně sníženy koncentrace triglyceridů (TAG) a neméně výrazný byl i pokles HDL-cholesterolemie, zatímco LDL-C byl na vzestupu. „Lipidové koncentrace zkrátka kopírují vývoj infekce v čase a jsou hlavními prediktory klinického obrazu pacienta a ukazují nám i prognostické výhledy. Případný rychlý pokles HDL cholesterolu v krevní plazmě signalizuje nepříznivý průběh covidového onemocnění, které v mnoha případech končí fatálně,“ konstatoval prof. Vrablík. Data, která byla zveřejněna na konci roku 2020 (Wei et al.) skutečně demonstrují, že HDL cholesterol může být použit jako biomarker odpovědi na nastavenou terapii coronavirové infekce. HDL částice podle všeho mohou modifikovat průběh infekce i samotný průnik viru SARS-coV-2 do buněk, a to díky svým koncentracím i svým vlastnostem. Běžné množství HDL částic může usnadňovat průnik viru intracelulárně interakcí HDL částice s SR-B1 receptorem a receptorem pro spike-protein covidu. V případě, že je HDL částic velké množství, však může tato částice působit zcela opačně – může neutralizovat interakci mezi spike-proteinem, na který se může HDL částice navázat, a specifickým receptorem pro ACE2. HDL částice tak mohou mít různé vlastnosti, být jakýmsi chameleonem – jednak mohou působit protizánětlivé a antitrombogenně nebo dokonce anticytotoxicky, ale v kontextu akutně probíhajícího infekčního onemocnění mohou nabýt přesně opačných vlastností (a to se u těžších průběhů covid-19 podle všeho skutečně děje).

Farmakoterapeutické ovlivňování HDL cholesterolu v minulosti nevedlo ke klinickým úspěchům, nicméně ukazuje se, že výzkum tzv. trapibů ještě neřekl poslední slovo – obicetrapib, testovaný oproti placebu na malé skupině 120 pacientů po dobu osmi týdnů (Nicholls S et al AHA 2021), demonstroval velmi zajímavé lipidové efekty, podobně jako starší zástupci trapibové skupiny. „Zatím nevíme, jak obicetrapib zapůsobí na aterosklerotický proces, nicméně za pozornost stojí jeho účinek na snížení LDL cholesterolu a non-HDL cholesterolu, ponecháme-li stranou více než stošedesátiprocentní zvýšení koncentrací HDL cholesterolu,“ konstatoval prof. Vrablík.

Infekce SARS-CoV-2 zvyšuje koncentraci Lp(a)

Průnikem viru intracelulárně reaguje buňka sama o sobě spuštěním protizánětlivé kaskády a generalizovaným procesem oxidace lipidů. Lipoprotein (a) – Lp(a) v krevním séru zvyšuje nejen covidová infekce, ale i samotná statinová terapie. Přesný mechanismus, proč se tomu tak děje, není znám. Současná úroveň medicíny nicméně poprvé v historii dovoluje koncentrace Lp(a) terapeuticky ovlivňovat. První antisense oligonukleotidová terapie bude přímo cílit na vlastní translaci apoproteinů (a). Účinná látka pelacarsen se aktuálně nachází ve třetí fázi klinického testování v projektu HORIZON, který zahrnuje pacienty ve velmi vážném cévním riziku a po akutních koronárních syndromech a sleduje vliv izolovaného a robustního snížení koncentrací Lp(a) na velké KV příhody.

Budoucnost hypolipidemické léčby patří kombinacím, ideálně fixním

Hypolipidemická léčba se dynamicky rozvíjí a výzkum v této oblasti prošlapává stále nové cesty i pro jiné obory medicíny. Revoluci zažívají především biotechnologické přístupy orientované nejen na proteinové interakce, ale především na interference s genovou expresí.

O skvělém efektu inhibitorů PCSK9 není pochyb. Tato skutečnost byla ověřena i několikaletou klinickou praxí s monoklonálními protilátkami PCSK9, které se staly první široce používanou biologickou léčbou v léčbě dyslipidemie a hlavně familiární hypercholesterolemie (FH).

Byly však identifikovány nové cíle, na které lze farmakologicky působit. Jedním z nich je bílkovina angiopoetin like-3 (ANGPTL3), kofaktor lipoproteinové lipázy. Její případná blokace zapříčiní antagonistický efekt. Příznivý vliv je možné očekávat prakticky v celém spektru lipoproteinových částic včetně LDL cholesterolu. Monoklonální protilátka evinacumab není závislá na interakci s LDL receptorem, a proto je vhodná především u homozygotů familiární hypercholesterolemie (FH). Evinacumab podle všeho rapidně inhibuje všechny cirkulující PCSK9 s maximální supresí a vede k robustnímu snížení LDL cholesterolu. Na podzimním meetingu AHA byl představen bupanorsen, který funguje na stejném konečném principu, ale inhibuje intracelulárně translaci genu pro ANGPTL3. Obdobně, dalším antisense oligonukleotidem, který již prošel klinickým testováním, alespoň na selektovaných populacích s extrémní chylomikronemií, je volanesorsen, který funguje jako antisense oligonukleotid interferující s přepisem mRNA pro apolipoprotein C3. Při této léčbě byla pozorována markantní změna triglyceridemie po tříměsíční léčbě volanesorsenem v porovnání s placebem (pokles až o 19,3 mmol/l).

Zatím se ale zdá, že hlavním terčem výzkumu je PCSK9, který lze ovlivnit různými strategiemi. Monoklonální protilátky už byly zmíněny. Nové možnosti poskytují RNA umlčující (RNA silencing, siRNA) strategie. První takovou látkou, již registrovanou v EU, je inklisiran, který vede k inhibici translace genu pro PCSK9, a to s pozoruhodně dlouhým biologickým účinkem, který umožňuje podávání inklisiranu jen jednou za půl roku. Efekt inklisiranu na LDL cholesterol je srovnatelný s účinkem monoklonálních protilátek.

První studie s prvními perorálními inhibitory PCSK9 (např. látka s kódovým označením LIB003) pak nastiňují další možnost terapie pro širší spektrum nemocných.

Lipidy jsou ale používány i jako nosiče pro různá terapeutika, zejména biologika. Není tomu jinak ani při vývoji orálních inhibitorů PCSK9. „První práce ukazují, že nanopartikule, které obsahují inhibitory PCSK9, lze podávat orálně a s podobným účinkem na LDL cholesterol jako u monoklonálních protilátek nebo siRNA terapie,“ podotkl prof. Vrablík.

Definitivním řešením se zdá se být vakcinace proti PCSK9 pomocí selektivní editace genetické informace a vystřižení úseku pro přepis PCSK9 za pomocí principů CRISPR.

Navzdory pokrokům v léčbě dyslipidemií je zřejmé, že budoucnost patří kombinacím farmak, nejlépe fixním – ať už to bude synergie více hypolipidemik nebo jejich kombinace s dalšími kardioprotektivními léčivy.

Karolína Vašků, redakce MEDICAL TRIBUNE CZ