Diskuse o tom, zda intenzivní léčba hypercholesterolemie neohrožuje pacienty narušením procesu tvorby steroidních hormonů, se objevila už před dvaceti lety, kdy byly objeveny enzymy PCSK9 a následně možnosti, jak jejich činnost inhibovat. Tato debata však stále rezonuje, protože dosavadní studie nenabídly dostatečně uspokojivé odpovědi. Přednáška doc. MUDr. Lukáše Zlatohlávka, Ph.D., na letošním Šobrově dni v Praze nicméně přinesla konstatování, že lidský organismus má efektivní adaptační mechanismy a u pacientů agresivně léčených hypolipidemiky nedochází k narušení syntézy steroidních hormonů.

Inhibice PCSK9 (proprotein konvertáza subtilisin kexin typu 9) je, jak známo, spojena s dosahováním velmi nízkých koncentrací LDL cholesterolu (LDL-C) (např. ve studii FOURIER s evolokumabem byl medián LDL-C 0,7 mmol/l). „Jak z této outcomové studie, tak ze studie ODYSSEY s alirokumabem víme, že takto nízké koncentrace LDL cholesterolu neměly nežádoucí účinky na metabolismus nebo třeba reprodukční systém pacientů, resp. na syntézu pohlavních hormonů,“ podtrhl doc. Zlatohlávek. Na základě výsledků uvedených studií navíc došlo v doporučených postupech ke snížení cílových hodnot – pacient v tzv. extrémním kardiovaskulárním (KV) riziku, tedy pacient po opakovaných KV příhodách, by měl dosahovat hodnot pod 1,0 mmol/l. Jak poznamenal doc. Zlatohlávek, například směrem od endokrinologů, internistů a praktických lékařů zaznívají otázky, zda tak nízké koncentrace cholesterolu v krvi negativně neovlivňují syntézu steroidních hormonů. Dostupné literatury, tedy studií a přehledových článků, na toto téma není mnoho. Jedna skupina článků se zabývá pacienty s abetalipoproteinemií, kteří mají narušenou syntézu adrenálních kortikoidů, a pacienty s hypobetalipoproteinemií, kteří mají za bazálních podmínek koncentrace těchto kortikoidních hormonů zřejmě normální, ale při zátěži se prokazatelně snížily sérové koncentrace kortizolu a došlo k jejich pomalejšímu vylučování. Dále se objevují práce o vlivu statinů na steroidní hormony – jedna z největších studií zahrnovala cca 6 000 pacientů a zjistila, že pacienti užívající vysoké dávky statinů mají nižší koncentrace pohlavních hormonů. Jiná práce sledovala zhruba 80 mužů průměrného věku 45 let, kteří byli léčeni statiny a u nichž byl zjištěn mírný pokles koncentrace testosteronu. Další, malá práce zahrnující 14 pacientů, ukázala, že prekurzory steroidní syntézy klesají časně po podání statinu. Další skupina studií zkoumala vliv inhibitorů PCSK9. Sledováno bylo 900 pacientů, kteří se na terapii dostali k nízkým hodnotám LDL-C. Autoři u nich hodnotili syntézu vitaminu E a steroidních hormonů. Pokles koncentrací vitaminu E činil 16 %, koncentrace steroidních hormonů se ale nezměnily. Jiná studie byla provedena u 40 pacientů s hodnotami LDL-C kolem 1,8 mmol/l a neprokázala vliv nízkých koncentrací LDL-C na steroidní hormony. „Následná studie u malého počtu nemocných s hodnotami LDL cholesterolu 1,5 mmol/l a níže ukázala na nedostatečnou tvorbu kortizolu. Protože však, jak je patrné, výsledky zmíněných studií nebyly zcela jasné a vypovídající, rozhodli jsme se provést studii vlastní, do které jsme zahrnuli pacienty s koncentracemi LDL cholesterolu kolem 0,5 mmol/l,“ uvedl doc. Zlatohlávek a dodal, že nejnižší hodnota v souboru byla 0,1 mmol/l. Průměrný věk pacientů byl 60 let a šlo o nemocné s familiární hypercholesterolemií, diabetiky, hypertoniky nebo osoby v sekundární prevenci. Osm pacientů užívalo maximální tolerovanou dávku statinů, devět pacientů užívalo kombinační léčbu s ezetimibem a deset bylo léčeno inhibitorem PCSK9. Pacientům byly hodnoty steroidních hormonů měřeny bazálně před terapií a následně na konci sledování a byl proveden také synactenový test, který u pacientů s bazálně nízkými hladinami kortizolu neprokázal poruchu syntézy kortizolu. V době prezentace výsledků na Šobrově dni ještě nebyly k dispozici výsledky všech synactenových testů, které jsou považovány za dostatečný nástroj pro zhodnocení funkce nadledvin z hlediska produkce kortizolu.

Docent Zlatohlávek v závěru vysvětlil, že všechny buňky, včetně buněk steroidní tkáně, mají schopnost syntetizovat cholesterol de novo. Za normálních podmínek steriodní buňka získává LDL-C z plazmy, a pokud jej má nedostatek, exprimuje další LDL receptory. Při agresivní hypolipidemické léčbě se v buňkách spustí syntéza cholesterolu – nízké koncentrace LDL-C v plazmě by tak vůbec neměly mít vliv na žlázy s vnitřní sekrecí. „Je také důležité si uvědomit, že pokud mluvíme o koncentracích steroidních hormonů, hovoříme o mikro- a nanomolech, zatímco LDL cholesterol se počítá v milimolech, jsme tedy řádově úplně někde jinde,“ zdůraznil. „Pokud kromě inhibitorů PCSK9 podáváme pacientům statiny, které blokují intrahepatální syntézu cholesterolu, projeví se tento efekt ve steroidních buňkách jen parciálně, protože v rámci adaptivní reakce organismu dojde k aktivaci hypofyzárního systému a k syntéze hypofyzárních hormonů, které zvýší syntézu steroidních hormonů,“ doplnil doc. Zlatohlávek. Lze tedy shrnout, že díky dostatečným adaptivním mechanismům nejsou agresivně léčení pacienti, kteří dosáhnou velmi nízkých koncentrací LDL-C, ohroženi nedostatkem steroidních hormonů, který by omezoval normální funkce organismu.