„Kombinace antitrombotické a antikoagulační léčby v sekundární prevenci je relativně málo využívána a je to škoda,“ říká kardiolog prof. MUDr. Petr Widimský, DrSc., FESC, FACC, o tom, jak studie COMPASS hodnotící aspirin (ASA) a vaskulární dávku rivaroxabanu (ne)ovlivnila reálnou klinickou praxi u nemocných s manifestní aterosklerózou.

Studie COMPASS byla zveřejněna v roce 2017 na výročním zasedání Evropské kardiologické společnosti a vzbudila velký zájem. Vy jste byl jejím hlavním národním koordinátorem. Mohl byste v krátkosti popsat její východiska? Na kterou klinickou otázku odpovídala a s jakými závěry? 

Ano, byl jsem v tomto případě nejen národním koordinátorem, ale i členem užšího výkonného výboru, kde nás bylo asi deset. Podílel jsem se už na přípravě designu té studie. Bylo to pro mě podnětné, v mezinárodním týmu vedeném profesorem Salimem Yusufem probíhaly velmi zajímavé diskuse. Vycházelo se z předpokladu, že kombinace antiagregačního účinku s mírným antikoagulačním účinkem, nikoliv ale plným, může přinášet prospěch pacientům s aterosklerózou, která vede buď ke koronární nemoci, nebo k projevu periferní aterosklerózy.

Starší studie, které zkoumaly kombinaci aspirinu s warfarinem, prokázaly, že tato kombinace skutečně snižovala četnost ischemických příhod, ale za cenu příliš vysokého rizika krvácení. Takže do praxe se kombinace aspirinu s warfarinem nedostala. Nicméně pak přišla do klinické praxe nová přímá perorální antikoagulancia, která mají oproti warfarinu řadu výhod, mimo jiné není třeba monitorovat jejich účinek a jejich dávkování je relativně jednoduché. Jedním z těchto léků je právě rivaroxaban testovaný ve studii COMPASS. Při její přípravě jsme debatovali o tom, jakou dávku nastavit. Došli jsme ke konsenzu v podobě dávky 2,5 mg dvakrát denně.

Pacienti byli ve studii randomizováni do tří skupin. V první, kontrolní skupině dostávali aspirin v monoterapii, jak bylo standardem u chronických pacientů s koronární a periferní aterosklerózou. Ve druhé skupině dostávali kombinaci, od které jsme si nejvíc slibovali, tedy aspirin v obvyklé dávce 100 mg v kombinaci s rivaroxabanem v dávce 2,5 mg 2× denně. Tato dávka rivaroxabanu je v podstatě čtvrtinová oproti plné antikoagulační dávce, která se používá například u fibrilace síní, flebotrombózy a podobně. Ve třetí skupině dostávali pacienti monoterapii rivaroxabanem v dávce 2× 5 mg.

Mohl byste říci, jaká byla populace pacientů v této studii? Byli to relativně nemocní lidé, že?

Do studie vstupovali pacienti s chronickými formami symptomatické aterosklerózy. Přibližně 75 procent souboru tvořili pacienti s ischemickou chorobou srdeční, kteří prodělali infarkt nebo revaskularizaci (PCI nebo bypass) a po této příhodě museli být nejméně jeden rok. První rok po příhodě pacienti užívají duální antiagregaci a nechtěli jsme k této léčbě přidávat třetí lék, aby to studii neposunulo někam jinam.

Studie byla tedy zaměřena vysloveně na pacienty s chronickým onemocněním. Menší skupinu ve studii představovali pacienti s periferní aterosklerózou, která byla definována jako symptomatická ischemická choroba dolních končetin nebo nález na karotických tepnách.

A teď už je asi čas na ty hlavní závěry…

Hlavní závěry byly velmi povzbudivé. Studie byla dokonce předčasně ukončena z doporučení Monitorovacího výboru pro sledování bezpečnosti údajů (Data and Safety Monitoring Board, DSMB), který po průběžné analýze zjistil, že pacienti léčení kombinací aspirin 100 mg a rivaroxaban 2× 2,5 mg mají dokonce nižší celkovou mortalitu a samozřejmě i nižší kombinovaný cílový ukazatel. DSMB doporučil studii ukončit, což samozřejmě výkonný výbor akceptoval, a studie skončila zhruba o rok dříve, než se předpokládalo.

Výsledky prokázaly, že ve skupině léčené kombinací aspirin 100 mg + rivaroxaban v dávce 2,5 mg 2× denně byla nižší mortalita, nižší výskyt iktů i infarktů a nižší kombinované kardiovaskulární riziko. Zajímavé bylo, že největší preventivní efekt byl patrný u ischemické choroby dolních končetin, kde se snížila četnost amputací dolní končetiny dokonce o 70 procent.

Jedním z vašich užších odborných zájmů je léčba iktů, tedy problematika, kde se kardiologie stýká s neurologií. Co se stalo z hlediska prevence cévní mozkové příhody při podání té vaskulární dávky rivaroxabanu a ASA? 

Studie COMPASS se na prevenci CMP nezaměřovala, byl to vlastně takový vedlejší nález. Ukázalo se, při léčbě kombinací rivaroxabanu a aspirinu se signifikantně snižuje riziko cévních mozkových příhod, a to o 44 procent. To bylo velmi překvapivé a vedou se o tom poměrně četné diskuse. Proč tomu tak bylo? Já si myslím, že vysvětlení je celkem nasnadě, protože prevence iktů se děje jak aspirinem, tak i rivaroxabanem. Ti pacienti samozřejmě nesměli mít fibrilaci síní, to by se k nim od začátku přistupovalo z hlediska antikoagulační léčby jinak. Kombinace aspirinu s rivaroxabanem vlastně působí na obě nejčastější příčiny iktů – aterosklerózu a fibrilaci síní (byť na tu samozřejmě méně než plné dávky antikoagulace).

Co se stalo od doby, kdy byla studie zveřejněna, ve smyslu odborných doporučení a dalších studií, které na tato data navázaly? 

Do guidelines se to dostalo, bohužel, jen do kategorie II, a to vzhledem k existenci pouze jedné studie. Pro kategorii doporučení I se požaduje, aby byly výsledky prokázány v alespoň dvou studiích, které se zabývají stejnou otázkou. To ovšem neznamená, že by jiná kombinace antiagregačního a antikoagulačního léku podobný efekt nemohla mít. Prostě žádná jiná společnost neinvestovala do toho, aby takové studie udělala. Já jsem osobně přesvědčen, že kdyby se uspořádala druhá nebo třetí taková studie, dopadly by stejně. Prostě ta kombinace nízkých dávek aspirinu s nízkou dávkou přímého perorálního antikoagulancia je podle mého pevného přesvědčení to nejlepší pro pacienty s chronickou závažnou aterosklerózou.

Jak dlouho by taková léčba měla trvat? Je to léčba celoživotní? 

Nejspíše ano. Samozřejmě důkazy o tom nemohou být. Ta studie trvala přibližně čtyři roky a průměrná délka sledování byla něco přes dva roky. Ale určitě je to podobné jako s aspirinem. Studie, které prokázaly kdysi pozitivní efekt aspirinu v sekundární prevenci, také trvaly jenom dva nebo tři roky a dnes pacienti s touto diagnózou berou aspirin celoživotně. Myslím, že v tomto případě je to úplně stejné, tedy „per analogiam“, a předpokládám doživotní léčbu.

Sám jste jednou na sjezdu ČKS v roce 2019 zakončil jedno ze svých sdělení s tím, že je vám 65 let, jste po angioplastice a máte tuto léčbu.

Ano, mám s touto léčbou dokonce osobní zkušenost. Na této dvojkombinaci jsem již téměř šest let a bez jakýchkoli komplikací. Předtím, tedy první rok po implantaci dvou stentů, jsem byl na duální protidestičkové léčbě aspirin a prasugrel. A protože se snažím žít aktivní život, jezdím na kole, lyžuji, tak jsem měl takový celkem banální pád na lyžích. Z toho jsem měl opravdu velký hematom, který se řešil chirurgicky. Potom jsem už prasugrel dál neužíval a přešel jsem právě na tu kombinaci aspirin + rivaroxaban. Od té doby jsem párkrát zase upadl na lyžích i na kole a žádný hematom jsem neměl. I z mé vlastní kazuistiky se mi tedy zdá, že kombinace aspirin + rivaroxaban je lepší než aspirin + prasugrel.

A co víme o tom, jak tato možnost přešla do reálné klinické praxe v Česku? 

Nemám přesná data, ale obávám se, že se příliš nerozšířila. Lékaři jsou velmi konzervativní. Myslím ale, že léčit dnes chronického pacienta po infarktu nebo po angioplastice dlouhodobě aspirinem v monoterapii je obsoletní. Pokud by lékař nechtěl pacientovi předepisovat dva léky současně (tj. aspirin + rivaroxaban), pak alternativou může být monoterapie klopidogrelem nebo tikagrelorem. Aspirin v monoterapii je ale již opravdu zastaralý postup.

V čem spočívá ta bariéra? 

Je psychologická, konzervativní. V případě rivaroxabanu mohla být dříve i ekonomická – pojišťovny ho neproplácely u všech pacientů, ale jen při splnění několika kritérií. Dnes již je možné používat generický rivaroxaban a toto omezení ze strany pojišťoven – doufejme – brzy zmizí. Myslím ale, že limity zdravotních pojišťoven na prvním místě nebyly. Pacientů bylo k léčbě indikováno méně, než plátci očekávali. Reálná bariéra tedy byla spíše na straně lékařů, kteří na tuto možnost u svých pacientů prostě nepomýšleli.

Nyní by díky nástupu generik měly být ty ekonomické bariéry výrazně nižší, možná nebudou už vůbec žádné.

Nevím, zda pojišťovna změní kritéria pro úhradu rivaroxabanu, která jsou nyní dost přísná. Jsou tam i další požadavky, jako například diabetes, renální insuficience a současně aterosklerotické postižení periferie. Ne všichni pacienti po infarktu nebo angioplastice mohou tuto léčbu mít. S možností používat generický rivaroxaban by mohla pojišťovna tato omezení odstranit a umožnit dostupnost pro všechny pacienty, kteří tuto léčbu potřebují. Cílovou skupinou by tedy byli pacienti s chronickou symptomatickou koronární nebo periferní aterosklerózou.

Kolik takových pacientů můžeme mít? 

Přesné počty nevíme, ale bude to v řádu nižších stovek tisíc… Odhady hovoří o tom, že v České republice žije okolo 700 tisíc nemocných s chronickými formami ischemické choroby srdeční.

Zmíníme-li bezpečnost, stále existuje riziko zvýšeného krvácení. Jak tedy léčbu z tohoto hlediska řídit? 

Samozřejmě – jako u jiných léků – je třeba respektovat SPC. A stále platí, že léčba by měla být v souladu s indikačními kritérii studie COMPASS. Riziko krvácení samozřejmě existuje u každé antitrombotické léčby, avšak poměr benefit/riziko je u kombinace aspirinu s vaskulární dávkou rivaroxabanu pro nemocné nejvýhodnější.