Z léčby kombinací statinu a ezetimibu profitují především diabetici. Tento přínos lze prokázat morfologicky jako pozitivní změny ve složení aterosklerotického plátu a jeho zmenšování, ještě důležitější je ale klinický benefit v podobě nižšího výskytu koronárních příhod. Na potenciál duální hypolipidemické terapie u nemocných s diabetem se na semináři slovenských diabetologů v Liptovském Mikuláši zaměřil doc. MUDr. Tomáš Kovárník, Ph.D., z II. interní kliniky kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN v Praze.

V úvodu svého sdělení doc. Kovárník shrnul, jak se vyvíjí poznání patofyziologických procesů stojících za aterosklerotickými změnami. „Klasický pohled na aterosklerózu spočíval v představě pasivního ukládání aterosklerotických hmot do cévní stěny. To už je překonáno. Dnes víme, že ateroskleróza je chronický zánět způsobený reakcí na subintimální akumulaci cholesterolu. Tato chronická zánětlivá reakce potom vede ke změně lipidového materiálu na nekrotickou tkáň, která je výrazně prostoupena zánětlivými buňkami. Produkty zánětu vedou k oslabení fibrózní čepičky nad aterosklerotickým plátem, což ústí v riziko jeho ruptury,“ uvedl doc. Kovárník s tím, že každý popsaný krok může mít mnoho variant. „Jde o dynamický proces, který za určitých okolností může probíhat různými směry.“

Právě ruptura plátu je klíčovým momentem v rozvoji akutního koronárního syndromu (AKS). „Ne každá ruptura ale nutně vede k AKS. Na druhou stranu bez ruptury AKS zpravidla nevzniká. Stát se to může, ale je to vzácné.“

Při ruptuře dochází k poruše fibrózní čepičky a odkrývá se nekrotické jádro plátu. „Pro pochopení těchto procesů měla významný přínos virtuální histologie. Ta potvrzuje, že čím větší je ruptura plátu, tím méně je v okolním plátu fibrotické tkáně a více nekrotické tkáně. Fibrózní tkáň přechází do tkáně nekrotické, tedy do nejvíce rizikové části plátu,“ popsal doc. Kovárník.

Kromě ultrazvuku se pro hodnocení pokročilosti aterosklerotických změn dnes používá optická koherentní tomografie, která je násobně citlivější než sonografické vyšetření. „Jsme tak mimo jiné schopni poměrně přesně měřit sílu fibrózní čepičky, což je velmi dobrý ukazatel rizika vzniku AKS.“

Optická koherentní tomografie je rovněž schopna detekovat makrofágy. „Makrofágy jsou hlavním zdrojem proteolytických enzymů degradujících strukturu plátu a tkáň fibrózní čepičky. Jejich analýzou jsme již schopni odhadnout aktivitu zánětu a riziko, že dojde k ruptuře. Tato metoda ale zatím nevstoupila do rutinního klinického provozu.“

U diabetiků se nachází více znaků nestabilního plátu 

Docent Kovárník se dále zastavil u morfologických znaků, které určují, do jaké míry nemocného aterosklerotické změny bezprostředně ohrožují. Rizikovým typem plátu je zejména tzv. fibroaterom s tenkou fibrózní čepičkou (TCFA). „Tento typ je čtyřikrát častější u diabetiků než u nediabetiků. Nemocní s diabetem mají výrazně vyšší koncentraci prozánětlivých cytokinů, což je nepřímým ukazatelem aktivity plátu. Pláty u diabetiků také vykazují více nekrotické tkáně a další rizikové charakteristiky.“

Dalším zajímavým ukazatelem je podle doc. Kovárníka přítomnost kalcifikace v plátu. „Ta se považovala za znak stabilizace, ale i zde se ukazuje, že to nemusí být pravda, mimo jiné i proto, že kalcifikace může vést k mechanickému poškození plátu. Víme, že diabetici mají výskyt kalcifikací skoro stejně vysoký jako nemocní s chronickou renální insuficiencí. Je to další důkaz toho, že u diabetiků je jiná patofyziologie rozvoje koronární aterosklerózy.“

Aterosklerotické pláty se nemusejí vyvíjet jen jedním směrem, mohou se také zmenšovat. „Tomu se dlouho nevěřilo, ale dnes je to nezpochybnitelné. Čím nižší je koncentrace LDL cholesterolu, tím větší je regrese plátů. Tato závislost je skoro lineární. Platí to i pro fibrózní čepičku, i zde je patrná silná negativní korelace. Čím nižší koncentrace LDL cholesterolu, tím je fibrózní čepička silnější, a riziko ruptury plátu tím pádem nižší.“

Dále se doc. Kovárník zaměřil na otázku, zda se aterosklerotický plát v průběhu hypolipidemické léčby vyvíjí u diabetiků jinak než u nediabetiků. „U diabetiků mají pláty tendenci se zvětšovat navzdory statinové terapii. K progresi aterosklerózy u nich dochází i při dosažení cílových hodnot LDL cholesterolu. Čím vyšší je glykovaný hemoglobin, tím plát více narůstá. Diabetes tak jednoznačně přispívá k nárůstu objemu plátu.“

Základem hypolipidemické léčby u diabetiků (i když nejen u nich) je souběžná terapie statinem a ezetimibem. Spojení těchto dvou přístupů dává smysl už na základě toho, jak jednotlivé léky působí. Statin inhibuje syntézu cholesterolu v játrech, ezetimib pak snižuje vstřebávání cholesterolu ve střevě – přímou blokádou transportéru cholesterolu v kartáčovém lemu buněk intestinální mukózy. Díky této kombinaci se vyrovnávají i kompenzatorní mechanismy. Při zablokování syntézy cholesterolu v játrech statinem se zvyšuje resorpce ze střeva, což může ezetimib upravit.

Docent Kovárník v této souvislosti připomněl vlastní studii HEAVEN, publikovanou v roce 2012 v časopise Circulation Journal. Šlo o jednoznačně klinicky orientovanou studii, kde byly porovnávány v té době obvyklé nižší dávky statinů s intenzivní statinovou léčbou v kombinaci s ezetimibem. K hodnocení aterosklerotických změn na koronárních tepnách byly použity intravaskulární ultrazvuk a virtuální histologie. „Tato naše práce prokázala, že při kombinované léčbě pláty regredovaly více. Opět zde byl rozdíl mezi diabetiky a nediabetiky. Duální hypolipidemická terapie vedla k regresi objemu plátů bez ohledu na přítomnost diabetu. Tato regrese byla hlubší u nediabetiků. Monoterapie statiny měla tento efekt pouze u pacientů bez diabetu.”

V této souvislosti je samozřejmě zásadní ptát se, jestli mají tato zjištění klinický dopad. Na to odpovídá studie IMPROVE-IT, kde u nemocných bez diabetu přidání ezetimibu ke statinu nemělo zásadní přínos. U diabetiků ale tato intervence vedla ke statisticky významné redukci výskytu ischemických příhod. K podobnému závěru došla i metaanalýza sedmi studií, do kterých bylo zařazeno přes 21 tisíc pacientů (Hong N, et al. Endocrinol Metab 2018;33:219–227). „Můžeme tedy říci, že pacienti s diabetem profitují z duální hypolipidemické terapie více než nemocní bez diabetu. Má to morfologický korelát, který jsme schopni měřit (objem plátu a jeho složení), a má to i klinický dopad,“ uvedl doc. Kovárník.

V současné době se znovu intenzivně hovoří o mikrocirkulaci. „Tuto část koronárního řečiště zatím neumíme specificky ošetřit, ale už ji dnes umíme funkčně hodnotit. V každém případě mikrovaskulární postižení představuje prognosticky nepříznivý ukazatel. Práce na animálních modelech naznačují, že ezetimib by mohl patřit mezi molekuly, které by i zde mohly hrát protektivní roli.“

V závěru svého sdělení se doc. Kovárník zastavil u adherence nemocných k hypolipidemické léčbě. Ta je obecně nízká. Jednou z cest, jak to překonat, je využití fixní kombinace. Takové zjednodušení terapeutického režimu prokazatelně vede k vyšší adherenci. Fixní kombinace statinu a ezetimibu je dnes k dispozici a je široce využívána.

Co si zapamatovat: 

• Fenotyp plátu zodpovědný za vznik akutního koronárního syndromu je tzv. fibroaterom s tenkou fibrózní čepičkou (TCFA).
• TCFA obsahuje nekrotické jádro s vysokým obsahem makrofágů kryté jen tenkou fibrózní čepičkou.
• Tento rizikový fenotyp plátu je častěji přítomen u diabetiků, což je jednou z příčin, proč diabetici mají častější koronární příhody.
• Objem aterosklerotického plátu a stejně tak jeho rizikové znaky mohou být terapeuticky ovlivněny při statinové terapii. Ovšem u diabetiků pokračuje – na rozdíl od nediabetiků – progrese plátu i přes stejnou hladinu LDL cholesterolu.
• Duální hypolipidemická terapie (statin + ezetimib) je – zejména u diabetiků – více efektivní než statinová monoterapie, což má svůj klinický korelát.
• Ezetimib má možná terapeutický potenciál k redukci vaskulárního zánětu, a tím i k ovlivnění poškození mikrocirkulace u diabetiků.