Přehled (kliknutím na odkaz se dostanete rovnou k dané přednášce): 

• Familiární amyloidní neuropatie a její následky
• Autoimunitní neuropatie
• 25 let diagnostiky a léčby multifokální motorické neuropatie v Slovenské republice
• Naše zkušenosti s kauzální léčbou manifestní formy hATTR polyneuropatie patisiranem – kazuistika
• CIAP – chronická zánětlivá axonální polyneuropatie? Kazuistika
• Kvantitativní testování termických prahů jako screeningový nástroj pro kardiální autonomní neuropatii u pacientů s diabetem
• Diagnostická odysea vzácné hereditární neuropatie

Familiární amyloidní neuropatie a její následky

Familiární amyloidní neuropatie patří mezi vzácná onemocnění, je to jedna z mála léčebně ovlivnitelných neuropatií. Výrazně invalidizuje pacienty a významně zkracuje jejich dožití. Vzhledem ke značné rozmanitosti příznaků, včetně neurologických a kardiálních, může být určení diagnózy ATTRv často obtížné nejen pro neurology. Platí však, že čím časněji je zahájena léčba, tím lepší jsou její výsledky. 

V rámci Neuromuskulárního kongresu, který se uskutečnil 12. a 13. května 2022 v Brně, proběhlo satelitní sympozium společnosti Alnylam, které bylo zaměřeno na současné možnosti diagnostiky a léčbu familiární amyloidní neuropatie. Této problematice se věnovala doc. MUDr. Eva Vlčková, Ph.D., z Neuromuskulárního centra ERN, Neurologické kliniky LF MU a FN v Brně. Druhá prezentace byla zaměřena na zkušenosti s kauzální léčbou manifestní formy hATTRv polyneuropatie patisiranem. Tyto informace sdílel MUDr. Ivan Martinka z Centra pro neuromuskulární onemocnění Univerzitní nemocnice v Bratislavě.

Familiární amyloidní neuropatie: současné možnosti diagnostiky a terapie

Amyloidóza definice, výskyt

Amyloidózy představují skupinu onemocnění charakterizovaných extracelulární depozicí nerozpustných agregátů amyloidových fibril v různých tkáních včetně nervového systému. Vedou k multisystémové manifestaci a mohou postihovat i periferní nervový systém. Amyloid je nutné považovat za souhrnný název, existují totiž různé typy, a to v závislosti na prekurzorovém plazmatickém proteinu. Amyloidózy lze základně rozdělit na hereditární a získané. Získané často provázejí choroby, jako je mnohočetný myelom a chronické záněty (Crohnova choroba, TBC). Nejčastější hereditární amyloidóza vzniká v důsledku mutace v genu pro transthyretin (TTR) a označuje se jako hereditární transthyretinová amyloidóza (ATTRv), je to onemocnění s autozomálně dominantní dědičností a neúplnou penetrancí a variabilní expresivitou, což znamená, že výskyt je třeba zvažovat i při negativní rodinné anamnéze, upozornila doc. MUDr. Eva Vlčková. Dodala, že dosud bylo identifikováno více než 150 různých typů mutací v příslušném genu, což podmiňuje variabilní klinický obraz choroby – některé mutace vedou k rozvoji polyneuropatie, jiné k rozvoji kardiomyopatie či k rozvoji obou současně. ATTRv se vyskytuje globálně, celosvětově odhadovaná prevalence je 1 : 1 000 000 (Schmidt et al., 2018). Endemický výskyt je dokládán v Portugalsku, Japonsku, Brazílii a Švédsku. V České republice i Slovenské republice je považován za sporadický.

ATTRv – klinická manifestace

Už bylo řečeno, že pro ATTRv je typické multiorgánové postižení, a to periferních nervů včetně autonomních, může postihovat srdce, má oční manifestaci, způsobuje problémy s ledvinami a typická je také ztráta tělesné hmotnosti. Poměr postižení jednotlivých systémů závisí na typu mutace. Vysoce suspektní je především familiární výskyt onemocnění. „Polyneuropatie, které provázejí toto onemocnění, jsou skutečně velice závažné, jedná se o pravděpodobně nejzávažnější hereditární polyneuropatii se začátkem v dospělosti, která představuje progresivní onemocnění, které má skutečně devastující vliv na daného pacienta, významně zkracuje jeho život, velmi snižuje kvalitu jeho života,“ uvedla doc. Vlčková a dodala, že typická forma polyneuropatie je senzitivně-motorická, respektive zpočátku čistě senzitivní. Nejdříve jsou typicky postižena akra, nejprve dolních, pak i horních končetin, a výrazně (a již počátečně) jsou postižena tenká nervová vlákna. Později se přidává postižení nervových vláken silných – onemocnění tak připomíná diabetickou polyneuropatii, ale s atypicky rychlou progresí a proximálním šířením. Charakteristická je únava a ztráta hmotnosti. Často a již časně se vyskytují autonomní příznaky. Polyneuropatie při ATTRv je převážně axonální, může však vykazovat i demyelinizační rysy (tzv. CIDP like) a mohou se vyskytovat i atypické formy polyneuropatie a častý je i oboustranný výskyt syndromu karpálního tunelu.

ATTRv polyneuropatie v neendemických oblastech

Docentka Vlčková zdůraznila, že 52–77 % pacientů s ATTRv polyneuropatií má negativní rodinnou anamnézu. Rozlišuje se několik typických klinických fenotypů polyneuropatie: neuropatie tenkých vláken (postihuje asi 33 % pacientů), často s výraznou autonomní dysfunkcí. Dále může jít o polyneuropatii kombinující postižení silných i tenkých vláken s difuzní areflexií a snížením citlivosti zahrnujícím modality převádění tenkými i silnými vlákny nebo o multifokální neuropatii se začátkem na horních končetinách, ataxickou neuropatii, ev. vzácně motorickou neuropatii. Jak už bylo uvedeno, častou manifestací je oboustranný syndrom karpálního tunelu, který je prvním příznakem onemocnění až u 33 % pacientů s familiární amyloidózou a často je to jediný symptom po dlouhou dobu 4,6–5,6 roku. „Takovým typickým red flag, takovým závažným varujícím příznakem je, že není efekt chirurgického řešení u těchto pacientů,“ podtrhla doc. Vlčková.

Diagnóza a diferenciální diagnóza

Co se týče diagnostiky a diferenciální diagnostiky ATTRv polyneuropatie, kromě klinického vyšetření lze postižení nervových struktur objektivizovat – tenká vlákna somatická kožní biopsií, tenká vlákna autonomní pak autonomními testy (kardiovaskulárními, sudomotorickými) a silná vlákna pomocí elektromyografie (EMG). Ve všech případech lze využít také dotazníky. Do diferenciální diagnostiky náleží idiopatická axonální polyneuropatie, diabetická či alkoholická polyneuropatie, které často postihují tenká nervová vlákna, případně paraneoplastické polyneuropatie (senzitivní postižení nezávislé na délce, často úbytek hmotnosti), vícečetné mononeuropatie, prostý syndrom karpálního tunelu, chronická zánětlivá demyelinizační polyneuropatie (CIDP) a lumbální stenóza.

CIDP-like polyneuropatie při ATTRv

„Udává se, že CIDP představuje jednu z nejčastějších misdiagnóz u pacientů s familiární amyloidovou neuropatií,“ řekla doc. Vlčková a zároveň dodala, že iniciální chybná diagnóza v podobě CIDP, tedy chronické zánětlivé demyelinizační polyneuropatie, se týká až 20 % pacientů s ATTRv polyneuropatií (Cortese et al., 2015, 2017). Asi třetina těchto pacientů splní aktuální elektrofyziologická diagnostická kritéria CIDP na úrovni definitivní diagnózy a 17 % na úrovni pravděpodobné diagnózy. Až 80 % pacientů má také přítomnu i lehkou elevaci proteinu v mozkomíšním moku. „Samozřejmě, pokud srovnáváme skupinově ty pacienty, tak zpomalení rychlosti prolongace distálních motorických latencí v případě familiární amyloidní neuropatie je méně výrazné než u CIDP a ve všech případech je redukce rychlostí jednoznačně spojena s redukcí amplitud sumačních svalových akčních potenciálů, to znamená, je to důsledek ztráty těch nejrychleji vedoucích nervových vláken,“ specifikovala dále doc. Vlčková. Podle ní je třeba pamatovat na to, že nemocní s ATTRv polyneuropatií nikdy neměli blokády, ale přesto splnili řadu elektrofyziologických kritérií CIDP – mohou být tudíž mylně diagnostikováni. Lozeron s kolektivem (2018) prokázali demyelinizační rysy asi u 15 % pacientů s ATTRv polyneuropatií. Ve srovnání s CIDP byly rozlišovacími prvky (red flags) svědčícími pro polyneuropatii při ATTRv typický výskyt bolesti a autonomní dysfunkce, postižení tenkých vláken na horních končetinách, slabost horních končetin a absence ataxie.

Klinické podezření na polyneuropatii při ATTRv

Lze shrnout, že tzv. red flags pro polyneuropatii při ATTRv v neendemických oblastech představuje idiopatická rychle progredující senzitivně-motorická axonální polyneuropatie nebo atypická CIDP a současně přítomnost jednoho nebo více z následujících faktorů: pozitivní rodinná anamnéza, oboustranný syndrom karpálního tunelu, výrazná autonomní dysfunkce (zácpy, chronické průjmy nebo obojí, erektilní dysfunkce, ortostatická hypotenze), poruchy chůze, nevysvětlitelná ztráta hmotnosti (pět kilogramů a více), hypertrofie srdce, arytmie, opacity ve sklivci nebo abnormality renálních funkcí, všechno jako manifestace multisystémových projevů onemocnění. „To vysoké podezření bychom tedy měli mít v případě rychle progredující disabilizující polyneuropatie, zejména u starších pacientů, pokud je přítomen alespoň jeden z těch zmíněných red flags,“ doplnila doc. Vlčková. U pacientů s pozitivní rodinnou anamnézou je vysoce suspektní rozvoj polyneuropatie v kterémkoli věku (zejména při narušení termické a algické senzitivity), autonomní dysfunkce nebo srdeční arytmie. U pacientů bez pozitivní rodinné anamnézy je to pak idiopatická progredující axonální polyneuropatie či atypická CIDP při výskytu ostatních red flags.

Diagnostika ATTRv a následný follow-up

ATTRv lze diagnostikovat pomocí dvou základních přístupů, které jsou vzájemně komplementární. Jednak je to genetické vyšetření genu TTR sekvenováním s průkazem amyloidogenní varianty (u neuropatií je to nejrychlejší a nejvhodnější metoda – nález neprokazující abnormální varianty umožní vyloučit diagnózu, byť existují i neamyloidogenní varianty) a jednak detekce depozit amyloidu v biopsii (nejméně dvou tkání) nebo v kostní scintigrafii. Podle doc. Vlčkové by při biopsii měly být preferovány miniinvazivní tkáně, jako je např. slinná žláza nebo podkožní tuk v oblasti břicha. „Je třeba ovšem pamatovat na to, že biopsie může být falešně negativní. Pozor také na AL amyloidózu – zde je důležité odlišení typizací,“ uvedla.

Pokud je diagnóza potvrzena, je třeba dalšího pravidelné a multioborové sledování pacienta, a to v podobě klinického vyšetření každých šest měsíců (ev. každé tři měsíce u stadií II/III, dokud není patrná dobrá odpověď na léčbu). Neurologicky se vždy hledí na to, zda nejsou u pacientů přítomny nějaké nové progredující symptomy, využívají se funkční škály (chůze, disabilita) a provádí se monitorace autonomních funkcí. Pacienty je nutné sledovat i kardiologicky (EKG, echokardiografie, stanovení NT-proBNP), oftalmologicky, nefrologicky (eGFR, proteinurie) a pravidelně sledovat tělesnou hmotnost a body mass index (BMI).

Terapeutické možnosti u ATTRv polyneuropatie

V minulosti bylo možné ATTRv léčit jen transplantací jater, aktuálně je ale k dispozici hned několik léků, které lze rozdělit do dvou skupin. Tzv. ATTR gene silencery působí v játrech, kde snižují produkci transthyretinu. Patří sem patisiran (RNA interference) a antisense oligonukleotid inotersen. ATTR stabilizátory, které představují druhou skupinu, stabilizují správně poskládanou tetramerickou formu proteinu TTR, aby nedocházelo k jeho rozpadu na monomery, ke změně konformace a k tvorbě amyloidu (tafamidis). Platí, že čím dříve je léčba zahájena, tím lépe pro další prognózu pacienta.

Závěrem lze shrnout, že ATTRv je léčitelnou příčinou velmi závažné progredující a disabilizující polyneuropatie, která invalidizuje pacienty a významně zkracuje jejich život. Čím časněji je zahájena léčba, tím lepší jsou její výsledky. Onemocnění je hereditární (s autozomálně dominantní dědičností), ale s neúplnou penetrancí, proto je důležité jej zvažovat i při negativní rodinné anamnéze. Nejčastěji se manifestuje jako distální axonální senzitivně-motorická polyneuropatie. V řadě případů mohou být vyjádřeny i demyelinizační rysy (více než třetina pacientů splní kritéria definitivní CIDP, bývá přítomna i elevace proteinu v mozkomíšním moku), nebývají ale blokády a chybí odpověď na imunoterapii. V iniciálních stadiích onemocnění dominuje postižení tenkých vláken, časté jsou autonomní symptomy. Postupně se přidává postižení vláken silných s progredující disabilitou a poruchou chůze. Možné jsou i atypické formy a manifestace ve formě oboustranného syndromu karpálního tunelu. Mezi red flags patří kromě popsaného typu polyneuropatie také pozitivní rodinná anamnéza, renální či oční projevy a ztráta tělesné hmotnosti jako známky multiorgánového postižení. Diagnostika je založena na genetickém průkazu mutace v genu TTR sekvenováním a na průkazu amyloidu v biopsii různých tkání. Je nutná pravidelná multioborová dispenzarizace pacientů.

-čil-

Autoimunitní neuropatie

V přednáškovém bloku Interaktivních kazuistik, který zazněl v rámci Neuromuskulárního kongresu 12. května 2022 v Brně, prezentoval případ autoimunitní neuropatie doc. MUDr. Edvard Ehler, CSc., z Kliniky neurologie Pardubické krajské nemocnice. Autoimunitní neuropatie vznikají na podkladě imunitní reakce vůči vlastní tkáni periferního nervového systému. Jde o zánětlivé postižení, kdy jsou primárně zasaženy axony, myelinová pochva nebo cévní zásobení nervu – vaskulitidy.

V tomto případě se jednalo o zajímavou kazuistiku proto, že zdravotní problematika pacientky nebyla zpočátku vůbec jistá. Pacientkou byla 69letá žena, aktivní, spolupracující, původně úřednice, nyní důchodkyně. Od dětství byla léčena pro asthma bronchiale, opakovaně (pětkrát) se u ní vyskytla maxilární sinusitida vpravo, v roce 2016 u ní byla provedena operace karpálního tunelu vpravo s dobrým efektem.

Dne 27. ledna 2022 se u ženy objevily bolesti v pravé tváři, po dvou dnech byl nasazen clarithromycin a již 31. ledna ráno se objevily nejistoty po vertikalizaci (vstoje i vsedě). Pacientka byla vyšetřena na kardiologii, kde byla nalezena subkompenzace hypertenze, krevní tlak (TK) 149/104 mm Hg, byl podán amlodipin (Agen®) s úpravou TK. Následně byla odeslána na neurologii pro nejistou chůzi a lehké brnění plosek rukou a nohou. Pro další postup ve stanovení diagnózy bylo možné volit vyšetření mozku výpočetní tomografií (CT) s CT angiografií, vyšetření mozku magnetickou rezonancí (MR), vyšetření likvoru nebo laboratorní vyšetření se stanovením protilátek.

Pacientka byla přijata na neurologii, kde CT mozku ukázalo pouze maxilární sinusitidu vpravo, nález CT angiografie v cévách byl v normě. MR mozku potvrdila pravostrannou maxilární sinusitidu, jinak byl nález v normě. Zvažována byla ischemická etiologie ve vertebrobazilárním (VB) řečišti a byla zahájena léčba kyselinou acetylsalicylovou (ASA) v „útočné“ dávce 300 mg a nízkomolekulárním heparinem (LMWH) v preventivní dávce. V klinickém nálezu ale byla přítomny okohybná porucha s diplopií, lehkou dysfagií a opět akcentace ataxie. Dne 3. února 2022 došlo k dalšímu zhoršení, které mohlo být způsobeno: ischemickou cévní mozkovou příhodou ve VB řečišti, demyelinizační lézí v oblasti kmene, mohlo ale také mít infekční příčinu (virovou) nebo mohlo jít o zánětlivou autoimunitní příčinu. Právě k té se lékaři přiklonili.

Elektromyografické (EMG) vyšetření proběhlo 4. února – pacientka již nezvedla vleže hlavu, měla oboustrannou výraznou okohybnou poruchu, izokorie s fotoreakcí I a II+, nesvedla konvergenci, došlo u ní k poruše fixace lopatek, vsedě tah nazad, taktilní hypestezii vlevo v obličeji, na akru HDK, nebyla schopna stoje, byla somnolentní. Kondukční studie a EMG ukázaly nízké A-CMAP (amplituda sumačního svalového evokovaného potenciálu), méně i SNAP (senzitivní nervový akční potenciál), RV (rychlost vedení) a latence v normě, nevýbavný H-reflex.

Jak doc. Ehler vysvětlil, další možností pro určení diagnózy mohlo být vyšetření likvoru, spirometrie, protilátky, BAEP a blink reflex. Pacientka byla v té době přijata na jednotku intenzivní péče (somnolence s hyposaturací), byla intubována a byla jí zavedena umělá plicní ventilace (UPV) s analgosedací. Byl aplikován intravenózní imunoglobulin (IVIG) 2 g/kg v průběhu pěti dnů. Následně byla 14. února provedena tracheostomie. Výsledky vyšetření likvoru: B 0,56 g/l, cytologie v normě, laboratoř ukázala anti-SOX1. Jde o protilátky kvalifikované jako paraneoplastické, které se vyskytují nejčastěji u malobuněčného karcinomu plic a mohou také způsobit např. poruchu neuromuskulárního přenosu nebo neuropatii.

Dosavadní vyšetření ukazovala na to, že se může jednat o:

• MFS (Millerův–Fisherův syndrom),
• GBS (Guillainův–Barrého syndrom) s okohybnou poruchou,
• axonální formu (nodopatii),
• Bickerstaffovu kmenovou encefalopatii (BBE)
• nebo jinou chorobu.

V dalších dnech (20. 2.) nastal již weaning a pacientka byla převedena na WEG, 24. února bylo provedeno kontrolní EMG (+ BAEP v normě + blink reflex v normě) a 2. března pacientka již polyká, došlo k podstatné regresi okohybné poruchy s reziduální diplopií, krátce udrží hlavu, vibrační čití jen na trupu, svede pár krůčků se dvěma trekovými holemi. Výsledek vyšetření protilátek proti gangliosidům ukazuje GQ1b 419 %.

Diagnóza byla tedy komplikovaná, jednalo se o kombinovaný autoimunitní syndrom: MFS + GBS (axonální) + BBE (pro MFS svědčila oboustranná okohybná porucha + ataxie, pro GBS akroparestezie, oslabení proximální i distální, nezvedne hlavu, pro BBE svědčila prohlubující se somnolence, zvýšené reflexy i tonus dolní končetiny [DK], více vlevo, kde byl přítomen přechodně i Babinského příznak).

Co na tuto diagnózu ukazovalo z neurofyziologických vyšetření? MFS – nevýbavný H-reflex (DK), GBS (axonální forma) – nižší CMAP a SNAP, jehlová EMG-TA – bez spontánní aktivity + rychlá remise (po 24 dnech již chůze s trekovými holemi), což bylo možné vzhledem k lehčí formě nemoci / reversible conduction failure, BBE – blink reflex (N), BEAP (N), MR – 2× (N), pozitivní byl pouze klinický nález (porucha vědomí – progredující somnolence, zvýšené reflexy na DK i tonus, Babinského příznak vlevo ±, UPV pouze osm dnů, tracheostomie). U pacientky došlo k rychlému zlepšení, což nakonec svědčilo pro nodopatie – GBS i MFS.

Jak doc. Ehler shrnul, pro kombinovaný autoimunitní syndrom bylo v tomto případě charakteristické:

• anti-GQ1b, kontinuální spektrum,
• nodopatie,
• reversible conduction failure – protilátky proti Nav kanálům (závislé na napětí),
• rozvoj s klinickou symptomatologií,
• elektrofyziologická vyšetření – nižší amplitudy,
• MR pozitivní u BBE pouze ve 30 %,
• jedná se o „jednorázové postižení“.

-kol-

25 let diagnostiky a léčby multifokální motorické neuropatie v Slovenské republice

Multifokální motorická neuropatie byla jako termín poprvé popsána Pestronkem a kol. v roce 1988 – do tohoto roku bylo toto neurologické onemocnění považováno za „benigní variantu amyotrofické laterální sklerózy“.

O charakteristikách multifokální motorické neuropatie (MMN) a možnostech její léčby promluvil v rámci letošního květnového Neuromuskulárního kongresu v Brně doc. MUDr. Peter Špalek, PhD., z Národního expertního centra pro vzácná neuromuskulární onemocnění, Neurologické kliniky SZU a UNB, Nemocnice Ružinov, Bratislava, a to ve své přednášce nazvané „25 rokov diagnostiky a liečby multifokálnej motorickej neuropatie v Slovenskej republike“.

Multifokální motorická neuropatie byla jako termín poprvé popsána Pestronkem a kol. v roce 1988. Do tohoto roku bylo onemocnění považováno za „benigní variantu amyotrofické laterální sklerózy“ (ALS). Pro MMN platí, že muži jsou postiženi více než ženy (v poměru 3 : 1) a průměrný věk vzniku onemocnění je 40 let – jde o chorobu, která se vyskytuje jen v dospělosti. Nejčastější je průběh chronicko-progresivní, dále může být atakovitě progresivní a jen zřídka dochází ke spontánní remisi choroby. MMN postihuje jen motorické nervy a primárním patologickým procesem je demyelinizace. Jak popsal doc. Špalek, při delším trvání dysfunkce myelinu narušuje interakce mezi myelinem a axonem a dochází k sekundární axonální dysfunkci až degeneraci. V některých pracích se uvádí, že může být přítomna i primární dysfunkce axonů.

MMN je poddiagnostikované onemocnění, což do značné míry souvisí i s tím, že jde o vzácné onemocnění, navíc MMN zdařile imituje jiné neurologické choroby. Prevalence v Nizozemsku a jižní Anglii se udává 0,50–1,0/100 000 obyvatel. Jak připomněl doc. Špalek, na Slovensku bylo v období od 1. 1. 1996 do 31. 12. 2021 diagnostikováno 18 pacientů (13 mužů a 5 žen), což znamená prevalenci 0,32/100 000 obyvatel.

Název MMN vystihuje klinický obraz onemocnění – je to víceložisková (multifokální) slabost v distribuci periferních nervů (na horních končetinách n. ulnaris, n. radialis, n. medianus, n. musculocutaneus, na dolních končetinách n. fibularis a n. tibialis). „Motorická“ znamená, že vždy jsou přítomny chabé parézy, ve 30–60 % svalové fascikulace, ve 20–40 % svalové křeče a dále svalové atrofie (ty se objevují až v rozvinutých stadiích MMN, tedy za dobu delší než dva roky). Pokud jde o chabé parézy, postižení je vždy asymetrické a predilekčně jsou postiženy distální svaly a častěji horní končetiny (9 : 1). Při šlacho-okosticových reflexech jsou přítomny variabilní asymetrické nálezy (výbavné, snížené nebo nevýbavné), ale bulbární a respirační svalstvo nebývá postiženo ani při dlouholetém průběhu onemocnění. Není postižen ani centrální motoneuron a nejsou přítomny poruchy citlivosti. „Včasné stanovení správné diagnózy a včasná léčba imunoglobulinem má rozhodující význam pro prognózu pacientů. U pacientů s nediagnostikovanou MMN se s délkou trvání onemocnění rozsah ireverzibilní dysfunkce myelinu a především axonu zvětšuje,“ zdůraznil doc. Špalek.

Doplnil, že diagnóza MMN se stanovuje podle diagnostických kritérií klinických a elektrofyziologických a mohou se uplatnit i tzv. podpůrná diagnostická kritéria. Všechna tato kritéria vypracovala a shrnula European Federation of Neurological Societies a Peripheral Nerve Society (J Peripher Nerv Syst 2010). Tzv. kardinální klinická kritéria zahrnují: pomalu nebo atakovitě progresivní asymetrickou končetinovou slabost nebo motorické postižení v distribuci nejméně dvou nervů, trvající obvykle déle než šest měsíců a minimálně jeden měsíc. Dále nejsou přítomny žádné objektivní poruchy citlivosti s výjimkou lehké hypestezie pro vibrační citlivost na dolních končetinách. Podpůrná klinická kritéria zahrnují: převažující postižení horních končetin, snížení až chybění šlacho-okosticových reflexů na postižené končetině, absenci postižení mozkových nervů, krampy a fascikulace v postižené končetině. Vylučujícími kritérii jsou příznaky léze centrálního motoneuronu, výraznější bulbární symptomatologie, poruchy citlivosti, difuzní symetrická slabost v úvodních týdnech onemocnění a zvýšené hodnoty bílkovin v mozkomíšním moku (vyšší než 1 g/l). Pro diagnostiku je velmi důležité elektromyografické vyšetření (EMG). Diagnózu potvrzuje jistá motorická kondukční blokáda. A konečně tzv. podpůrná diagnostická kritéria zahrnují: vysoký titr imunoglobulinu M, autoprotilátek proti gangliosidům GM1 (u 60–80 % pacientů), z magnetické rezonance (MR) nález T2 signálových hyperintenzit v oblasti plexus brachialis (u 70–80 % pacientů) a klinické zlepšení po léčbě imunoglobuliny – IVIG (u všech pacientů). Diagnostika MMN má ale svá úskalí, protože klinický obraz onemocnění je velmi heterogenní. Největší potíže pak způsobuje MMN asociovaná s jinou neuropatií. Z diferenciální diagnostiky je třeba pamatovat na ALS, Lewisův–Sumnerův syndrom a na motorickou variantu chronické zánětlivé demyelinizační polyneuropatie (CIDP), uvedl doc. Špalek.

Léčbu první volby a jedinou účinnou terapii MMN představují intravenózní imunoglobuliny (IVIG), což vychází z International consensus guidelines European Federation of Neurological Societies, Peripheral Nerve Society, American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine. Účinnost IVIG u MMN potvrdily víceré randomizované a placebem kontrolované studie, mezi nejznámější patří Holland Study (Neurology 2010). „Nutná je dlouhodobá udržovací léčba IVIG, protože účinek trvá jen tři až šest týdnů. Jiné formy imunoterapie nejsou účinné a nejsou indikované,“ zdůraznil doc. Špalek a doplnil, že jde např. o kortikosteroidy, metotrexát, azathioprin atd. Podle literatury kortikoterapie dokonce až u třetiny pacientů zhoršuje klinický stav, je proto kontraindikována. Terapie IVIG se v úvodu podává jako kúra v dávce 0,4 g/kg/den po dobu pěti dnů nebo 2,0 g/kg/den po dobu dvou dnů. Efekt léčby zpravidla nastupuje rychle, již v prvních dnech, nejpozději pak do dvou týdnů od skončení kúry. Docent Špalek dokumentoval účinek po podání IVIG fotodokumentací z vyšetření pacientů. Dlouhodobá léčba IVIG pak podle doc. Špalka vyžaduje individuální přístup. Pokud se při opakovaném podávání dosáhne adekvátní léčebné odpovědi v podobě dlouhodobějšího zlepšení klinického stavu, je možné při pravidelných kontrolách postupně snižovat udržovací dávku IVIG a později prodlužovat interval mezi aplikacemi. Pokud je zlepšení optimální (remise, výrazné zlepšení) a dlouhodobé (několik let), IVIG je možné postupně vysadit. Docent Špalek představil i výsledky léčby pomocí IVIG na Slovensku (u 18 pacientů), trvalé klinické remise dosáhlo 16,7 % (3 pacienti), postupně se snižovala dávka IVIG, prodlužoval se interval mezi dávkami a k úplnému vysazení IVIG došlo po průměrně čtyřletém podávání. Dvanácti pacientům (66,7 %) byla podávána trvalá dlouhodobá léčba IVIG, u 33,3 % s výrazným klinickým zlepšením, u 16,7 % s mírným klinickým zlepšením a u 16,7 % bylo dosaženo jenom minimální terapeutické odpovědi (zastavení progrese). U tří pacientů (16,7 %) došlo k úmrtí na jiné diagnózy, klinický stav MMN byl zlepšený.

Diagnóza MMN je klinicky pravděpodobná ve věku 25–45 let, muži jsou častěji postiženi než ženy, v klinickém obrazu jsou přítomny asymetrické chabé parézy, horní končetiny jsou výrazně postiženy v porovnání s dolními končetinami, distální svalstvo je výrazně postiženo oproti proximálnímu, nejsou přítomny žádné poruchy citlivosti, žádné příznaky léze centrálního motoneuronu, bez bulbárních příznaků. Při průběhu delším než 2 roky vznikají svalové atrofie. Prognóza MMN závisí na včasném stanovení diagnózy a na včasné léčbě IVIG, uzavřel doc. Špalek.

-čil-

Naše zkušenosti s kauzální léčbou manifestní formy hATTR polyneuropatie patisiranem – kazuistika

Kazuistika pacienta s hATTRv polyneuropatií, kterou na Neuromuskulárním kongresu v Brně přednesl MUDr. Ivan Martinka z Centra pro neuromuskulární onemocnění Univerzitní nemocnice v Bratislavě, ukazuje, že kauzální léčba by měla být podána co nejdříve, ideálně již v době konverze presymptomatického stadia na symptomatické onemocnění, tehdy dosahuje léčba největšího efektu. Ideální by bylo, aby léčbou došlo ke zpomalení až zastavení progrese onemocnění a zlepšení klinického stavu.

Léčba hATTR

RNA interference (RNAi) je přirozený intracelulární regulační mechanismus, který umožňuje posttranskripční down regulaci aktivity genů. Funguje tak, že se krátká interferující RNA naváže na komplementární úsek cílové mRNA a následně dojde k degradaci této konkrétní mRNA a k potlačení tvorby proteinu konkrétního genu. RNAi se terapeuticky využívá k supresi tvorby defektního proteinu tvořeného mutovaným genem (mRNA silencing) a k léčbě hereditárních onemocnění způsobených tvorbou mutovaného proteinu. V případě hATTRv se jedná o patisiran, první RNAi léčivý přípravek, uvedený na trh již v roce 2018. Patisiran je dvouvláknová siRNA komplementární ke konzervativnímu nekódujícímu úseku TTR. „siRNA patisiranu se váže na kompatibilní sekvenci RNA v genu TTR, a to u všech amyloidních mutací i u nemutovaného TTR. Následně dojde k degradaci mRNA TTR a k supresi tvorby normálního i mutovaného TTR. Mělo by tak dojít ke stabilizaci onemocnění a v ideálním případě ke zlepšení,“ popsal MUDr. Martinka. Dodal, že mRNA je uložena v lipidových nanopartikulích, a proto musí být lék podáván intravenózně. Patisiran byl schválen na základě výsledků klinické studie APOLLO (Adams et al., N Engl J Med 2018), v níž byl patisiran srovnáván s placebem u pacientů s hATTRv se všemi mutacemi a s familiární amyloidovou polyneuropatií ve stadiu I nebo II. Bylo možné, aby pacienti před vstupem do studie užívali tafamidis. Primárním cílem studie byla změna ve skóre mNIS+7 od baseline – 18 měsíců léčby. Sekundárně byla sledována kvalita života, motorické funkce, disabilita, chůze, autonomní dysfunkce, hmotnost a BMI. Ukázalo se, že při aktivní léčbě docházelo k významnému potlačení TTR v séru a patisiran signifikantně zlepšil polyneuropatii u pacientů s hATTRv (zlepšení v mNIS+7 bylo o více než 34 bodů). „Také v dotazníku kvality života dochází v porovnání s placebem k výraznému zlepšení,“ doplnil MUDr. Martinka. U pacientů, u kterých došlo navzdory léčbě k mírné progresi onemocnění, byla tato progrese méně výrazná ve srovnání s pacienty, jimž bylo podáváno placebo. Vzhledem k výsledkům studií fáze II OLE a APOLLO byl patisiran v roce 2018 schválen FDA i EMA pro léčbu hATTR. Jde o první mRNAi silencer uvedený na trh, v EU je schválena indikace hATTR polyneuropatie I. a II. stadia. Při léčbě patisiranem je nutná substituce vitaminu A.

Kazuistika

Pacient, aktuálně ve věku 31 let, měl v rodinné anamnéze early-onset formu hATTRv polyneuropatie u vícera příbuzných, jeho matka zemřela ve věku 37 let v pokročilém stadiu hATTRv polyneuropatie. Pacientovi byla v 18 letech potvrzena amyloidogenní mutace Val71Ala v genu TTR a byl v presymptomatickém stadiu dispenzarizován v bratislavském Centru pro NMO a sledován každých šest měsíců. Celých 11 let – až do jara 2019 – byl pacient bez subjektivních potíží a jeho objektivní nález i senzitivní neurogramy byly v normě. Na jaře 2019 ale došlo ke klinické manifestaci onemocnění – pacient pociťoval intenzivní parestezie rukou a nohou a intenzivní pálivé bolesti dolních končetin. Objevily se i závažné vegetativní příznaky jako obstipace, průjmy, nauzea, nechutenství, předčasný pocit sytosti, erektilní dysfunkce a porucha poluce. Pacient zhubl o 20 kilogramů během čtyř měsíců. Objektivně byla nalezena taktilní hyperestezie na dolních končetinách, od kolen distálně, ostatní neurologické nálezy byly v normě, včetně normálního nálezu vedení. „Dospěli jsme k závěru, že jde o 1. stadium hATTR polyneuropatie s dominujícími příznaky z postižení tenkých a nemyelinizovaných senzitivních a hlavně vegetativních nervových vláken,“ uvedl MUDr. Martinka. Pacientovi byla nasazena symptomatická léčba (prokinetika, laxativa, antiemetika a gabapentin v dávce 1 800 mg) a od července 2019 tafamidis v dávce 20 mg denně. U nemocného docházelo k postupnému zlepšení stavu – zmírnily se bolesti a parestezie dolních končetin a výrazně se zmírnily vegetativní příznaky (ústup nauzey a nechutenství, zlepšení poruchy střevní pasáže), pacient rovněž přibral deset kilogramů. Na druhou stranu přetrvávala erektilní dysfunkce. Onemocnění se podařilo stabilizovat na dva roky, aniž by došlo k progresi polyneuropatie. V dubnu 2021 bohužel došlo k náhlému zhoršení vegetativních příznaků – výrazná obstipace trvající až devět dní, intenzivní křečovité bolesti břicha, nechutenství, nauzea, opakované zvracení několikrát denně hned po požití jídla a tekutin, retence moči a progresivní hubnutí. Zvýraznily se i iritační senzitivní příznaky v distálních částech všech končetin (neuropatická bolest, bolestivé parestezie, elektrizace), nemocný byl celkově slabý, unavený a netoleroval ani malou námahu. „Takže byl vlastně u nás hospitalizovaný a byla přítomná taktilní, vibrační a termická hypestezie akcentovaná distálně na dolních končetinách a mírná slabost proximálního i distálního svalstva na dolních končetinách a kachexie,“ popsal MUDr. Martinka. Vyšetřením výpočetní tomografií (CT) břicha se zjistila výrazná dilatace močového měchýře s reziduem moči a mírná stáza v ledvinách, gastroskopie a MR enterografie byly provedeny s normálním nálezem, kolonoskopie odhalila hypomotilitu střev při narušení autonomního nervstva. Oční vyšetření a echokardiografie srdce byly bez nálezu. „Takže vlastně šlo o akutní exacerbaci s dominující závažnou vegetativní symptomatikou na základě poškození periferních nervových vláken. Opět jsme indikovali symptomatickou léčbu, kde vlastně musel třikrát denně laktulózu, ale v podstatě každé 2–3 dny i přípravek na vlastní pročišťování střev před kolonoskopií Fortrans, bez toho to v podstatě nešlo, i prokinetika, musel se samocévkovat třikrát denně a také se nasadila další symptomatická léčba,“ pokračoval MUDr. Martinka.

Protože léčba tafamidisem nevedla k dostatečné kontrole symptomů, byla v červnu 2021 vysazena a nahrazena léčbou patisiranem v třítýdenních intervalech. Pacient začal na dávce 16,5 mg a po zvýšení hmotnosti pokračoval dávkou 19,2 mg. Současně byla zajištěna substituce vitaminu A, doporučená premedikace. Pacient zatím absolvoval 14 cyklů terapie. Vegetativní symptomatika se během léčby zlepšila, nemocný prakticky nezvrací, přijímá potravu pravidelně několikrát denně a přibral asi deset kilogramů, s podporou laktulózy a laxativní minerálky má stolici každý den a zlepšilo se i močení (cévkování je nutné dvakrát denně a dochází také ke spontánnímu močení). „Senzitivní projevy jsou kolísavé, ale určitě mírnější, než byly, místy má minimální obtíže, ale místy jsou více na rukách, občas obtěžují, ale neužívá pravidelně žádnou symptomatickou léčbu,“ shrnul MUDr. Martinka. „Na druhou stranu u něj progreduje slabost dolních končetin, nepostaví se na paty, ze dřepu se zvedá pomocí rukou. Únava fluktuuje, ale v posledních týdnech se už může zapojit do pracovního procesu a společenského života,“ dodal MUDr. Martinka. Výsledky elektromyografie (EMG) z října loňského roku ukázaly senzitivně-motorickou axonální polyneuropatii na dolních končetinách a na horních pak senzitivní. Na svalu lýtka vpravo je zjištěna subakutní až chronická periferní neurogenní léze.

Doktor Martinka shrnul, že kauzální léčba ordinovaná v úvodu prvního funkčního stadia hATTRv polyneuropatie nemusí vést ke kontrole a vymizení klinických příznaků. Při léčbě tafamidisem se stav pacienta přechodně stabilizoval, pak se manifestoval neurologickými potížemi, a to se podařilo jen částečně stabilizovat přechodem na patisiran. „Pro budoucnost je nutné ordinovat kauzální terapii pacientovi s hATTR polyneuropatií již v presymptomatickém stadiu, aby nedošlo k ireverzibilnímu poškození tenkých nemyelinizovaných vláken s přetrvávající reziduální symptomatologií. Tohoto cíle je možné dosáhnout odhalením spolehlivých biomarkerů, které umožní indikovat kauzální léčbu tafamidisem, patisiranem nebo inotersenem dostatečně brzy,“ uzavřel MUDr. Martinka.

-čil-

CIAP – chronická zánětlivá axonální polyneuropatie? Kazuistika

Na brněnském Neuromuskulárním kongresu 2022 představil MUDr. Pavel Potužník z Centra pro demyelinizační onemocnění FN v Plzni případ pacientky s velice rychle progredujícím motorickým postižením, pravděpodobně autoimunitní etiologie, u něhož ale nezabírala imunomodulační léčba, a případ skončil bohužel fatálně.

Jednalo se o ženu ve věku 53 let, která byla od narození hluchoněmá, bez alergií a nekuřačka pijící alkohol jen příležitostně. Anamnesticky udávala potíže od dubna 2020 a byla vyšetřena ve spádové nemocnici, kde jí byla diagnostikována hypotyreóza při Hashimotově tyreoiditidě. Medikace, s níž pacientka přichází do MS Centra v Plzni: Letrox, Detralex, Lyrica 75 mg, Prednison, Controloc 20 mg, kyselina listová 100 mg, Cipralex 10 mg, Egilok 50 mg. Pacientka pracuje jako dělnice a žije s rodinou. „K nám se nemocná dostala po roce trvání příznaků, v dubnu 2021. Byla přijata k dovyšetření, poslána ze spádové nemocnice a k provedení nervosvalové biopsie pro paraparézu dolních končetin na základě axonální polyneuropatie. Anamnesticky tyto její potíže trvaly již rok, říkala, že před rokem došlo ke zhoršení chůze, ale nebyla blíže schopna to specifikovat. V té době také měla parestezie přibližně v dermatomu L5 vpravo,“ řekl MUDr. Potužník a dodal, že v září 2020 došlo u ženy ke zhoršení hybnosti v podobě peroneální parézy na pravé dolní končetině (DK). Ve spádové nemocnici bylo provedeno vyšetření lumbosakrální (LS) páteře magnetickou rezonancí (MR), které odhalilo pouze mírné degenerativní změny. V prosinci téhož roku dochází k další progresi stavu, tentokrát již i s postižením na levé DK, do obrazu těžké akrální paraparézy obou dolních končetin (DKK) s pravostrannou převahou, s čím byla již přijata.

Průběh onemocnění, výsledky vyšetření

V době, kdy se pacientka dostala do FN Plzeň, už měla provedenu MR mozku a celé míchy a pánve – bez vysvětlujícího nálezu. Byla také vyšetřena pozitronovou emisní tomografií / výpočetní tomografií (PET/CT) trupu bez zjištění neoplazie, vedlejším nálezem, který byl ověřen laboratorně, byla Hashimotova tyreoiditida, jak již bylo uvedeno, a hypotyreóza (pozitivita anti-TPO a anti-TG). Nemocná byla zajištěna substituční terapií. Vyšetření likvoru ve spádové nemocnici ukázalo proteinocytologickou disociaci (bílkovina 0,98 g/l, 3 monocyty), test na lymeskou boreliózu byl negativní, klíšťová meningoencefalitida (KMENC) nebyla vyšetřena. Odběry na zjištění polyneuropatie (kyselina listová, vitamin B₁₂, panel autoimunitních onemocnění/vaskulitid, antifosfolipidový syndrom) včetně hARTT vyšly negativní. Paraneoplastické protilátky a protilátky proti gangliosidům včetně anti-MAG byly také negativní. „Protože si lékaři mysleli, že by onemocnění mohlo mít autoimunitní etiologii, začali pacientku léčit kortikoidy a podali dvakrát IVIG,“ pokračoval MUDr. Potužník. Jak dále doplnil, prednison byl podáván v dávce až do 60 mg denně, intravenózní imunoglobuliny (IVIG), nejprve v dávce 2 g/kg a pak 1,2 g/kg, byly podány v lednu a únoru 2021.

„Tedy když se k nám pacientka dostala, na hlavových nervech a horních končetinách byl v podstatě normální nález, byly živé reflexy C5/8, ale na dolních končetinách byla patrná svalová hypotonie, nemocná byla schopna pouze flektovat po podložce,“ shrnul. Poté dodal, že reflexy L2/4 byly symetrické, nízké, L5/S2 byly nevýbavné, nebyly přítomny spastické jevy. Klinicky pacientka neměla fascikulace, nebyla schopna stoje a chůze. Taktické a algické čití bylo normální, neměla sfinkterové potíže.

V Plzni bylo zopakováno elektromyografické (EMG) vyšetření, které po roce potíží ukázalo symetrickou těžkou polyradikulopatii pouze na DKK. Byla provedena nervosvalová biopsie ze senzitivního nervu, ve svalu byly zjištěny chronická axonální neuropatie, sekundární demyelinizační změny, bez depozit, bez zánětlivé infiltrace, ve svalu pak floridní neurogenní denervace/reinervace. V květnu 2021 bylo provedeno kontrolní vyšetření likvoru s nálezem proteinocytologické disociace s progresí hodnoty bílkoviny (bílkovina už 1,6 g/l při 2 monocytech), herpes viry i KMENC byly negativní. Protilátky proti gangliosidům byly taktéž negativní. Kvůli přítomnosti motorického postižení se stanovovala také koncentrace olova v séru – bez průkazu intoxikace. „Zopakovali jsme magnetickou rezonanci LS páteře včetně aplikace kontrastní látky. Nálezem bylo postkontrastní sycení konu (sycení periferie conus medullaris) a sycení míšních kořenů (sycení lumbálních míšních nervů včetně vláken caudy equiny zánětlivého vzhledu),“ informoval MUDr. Potužník. „Nález jsme zhodnotili jako suspektní autoimunitní etiologii potíží, syndromologicky připadala v úvahu zánětlivá axonální motorická polyradikuloneuritida segmentálně a asymetricky postihující pouze DKK. Uvažovali jsme tedy o tom, že by se mohlo jednat o axonální multifokální variantu CIDP, tzv. CIAP – chronickou zánětlivou axonální polyneuropatii (chronic inflammatory axonal polyneuropathy),“ informoval MUDr. Potužník a doplnil, že pacientce v nemocnici provedli pětkrát plazmaferézu a podali kortikoidy, následovala dlouhodobá léčba prednisonem v dávce 60 mg denně a cyklosporinem 200 mg denně.

Kontrola pacientky po dalších dvou měsících, v červnu 2021, ukázala progresi stavu. Tentokrát už byly postiženy i horní končetiny (HKK) – tonus byl nižší, svalová síla stupně 4 až 5, původně živé reflexy teď byly nízké, ale výbavné, nebyly zaznamenány žádné spastické jevy. Byla zjištěna hypotonie břišního svalstva a hypotonie DKK – funkčně plegie, reflexy L2/4 ještě byly zachované, v L5/S2 byla patrná areflexie. Bez spastických jevů a fascikulací. Nově se objevila inkontinence moči, taktilní a algické čití bylo dále v normě. „Kontrolní EMG v odstupu dvou měsíců prokázalo, že se jedná nadále o pouze těžké motorické postižení, polyradikuloneuropatii, která je ve výrazné progresi i přes léčbu plazmaferézami a předtím IVIG,“ shrnul MUDr. Potužník. „Toho času nebyla splněna kritéria MND, tedy motor neurone disease, ale nález toto onemocnění ani nevylučoval. Léčba plazmaferézou pokračovala a přinesla pacientce subjektivně jen velmi mírné zlepšení,“ konstatoval MUDr. Potužník.

Závěr, diferenciální diagnostika

Následovala další rychlá progrese stavu – kvadruparéza s respirační insuficiencí, kvůli níž byla pacientka přijata na anesteziologicko-resuscitační oddělení ve spádové nemocnici. Exitus letalis nastal v srpnu 2021 pro akutní hyperkapnické respirační selhání v kombinaci s bronchopneumonií. Jak MUDr. Potužník dodal, u pacientky bohužel nebyla provedena pitva, proto zůstávají otazníky ohledně diferenciální diagnostiky. „My jsme to brali jako autoimunitní onemocnění vzhledem k tomu elektrofyziologickému nálezu, že by se mohlo jednat o CIAP (chronic inflammatory axonal polyneuropathy). Proti MAMA (multifocal acquired motor axonopathy) svědčí nepřítomnost protilátek proti gangliosidům, MND (progresivní svalová atrofie) má zase mnohem pomalejší průběh. Uvažovalo se také o paraneoplastické etiologii, ale kontrolní PET/CT, které jsme chtěli udělat, již neproběhlo. Proti infekční myeloradikulitidě svědčí nepřítomnost KMEC a horeček.“

Diskuse

„Ve vašem případě se to opírá jen o nález enhancementu na MR, zvýšenou hodnotu bílkoviny – to je hodně nespecifické. Pokud nebyla přítomna terapeutická odpověď na různé druhy imunomodulace, tak se domnívám, že nemáme nějaké přesvědčivé důkazy,“ dodal v rámci diskuse komentář prof. MUDr. Josef Bednařík, CSc. V rámci diskuse se objevil názor o možné paraneoetiologii, někteří pacienti nereagují na nic a rychle progredují. Kazuistika byla ohodnocena jako velice zajímavá.

-čil-

Kvantitativní testování termických prahů jako screeningový nástroj pro kardiální autonomní neuropatii u pacientů s diabetem

TQST, tedy termální kvantitativní testování senzitivity, je součástí diagnostických kritérií neuropatie tenkých vláken, odráží funkci tenkých nervových vláken A delta a C. Pokud se provádí na horních končetinách a v oblasti bérce a nártu bilaterálně, zabere zhruba 20 minut času, což je o polovinu méně než běžně používaný „zlatý standard“ CARTs (testy kardiovaskulárních autonomních reflexů pro detekci kardiální autonomní neuropatie – CAN). MUDr. Potočková s kolektivem se ve své studii snažila zjistit, zda TQST lze v klinické praxi využít jako dostatečně spolehlivou náhradu CARTs při detekci CAN. 

CAN je druhá nejčastější forma diabetické neuropatie, která se během života vyvine přibližně u 20 % diabetiků. Je spojena s rizikem maligních arytmií a náhlé srdeční smrti. Zlatým standardem diagnostiky CAN je CARTs (testy KV autonomních reflexů). Nevýhodou této sady testů je dlouhá doba vyšetření, zhruba 40 minut, testy navíc musejí probíhat za přísně standardizovaných podmínek. TQST je součástí diagnostických kritérií neuropatie tenkých vláken, s jeho pomocí se stanovují termické prahy pro vnímání chladu a tepla na jednotlivých oblastech těla a toto vyšetření zabere asi 20 minut. Hlavním cílem naší práce bylo zhodnotit, zda TQST lze použít jako jednoduchou screeningovou metodu k detekci CAN namísto ad hoc používaných CARTs, uvedla MUDr. Veronika Potočková z Neuromuskulárního centra Neurologické kliniky a Kliniky dětské neurologie 2. LF UK a FN v Motole, Praha, která výsledky své recentně publikované práce (Brain Behav 2022) představila na květnovém Neuromuskulárním kongresu v Brně. Do studie bylo zařazeno celkem 85 diabetiků (55 mělo DM 1. typu a 30 DM 2. typu – pacienti se mezi sebou nelišili věkem, zastoupení pohlaví bylo vyrovnané a průměrný věk činil 50,7 roku). Průměrná hodnota glykovaného hemoglobinu pacientů byla 69,9 mmol/mol. Součástí studie byla kontrolní skupina čítající 49 osob.

Doktorka Potočková připomněla, že do CARTs patří tyto testy: ortostatický test (během něj se monitoruje dechová frekvence, krevní tlak a EKG), test hlubokého dýchání (pacient dýchá frekvencí 6 vdechů za minutu po dobu 3 minut), Valsalvův manévr (vydechování proti odporu po dobu 15 vteřin), reakce krevního tlaku na ortostázu (testuje, zda není přítomna ortostatická hypotenze). Jak už bylo uvedeno, při těchto testech jsou vyžadovány standardizované podmínky, např. vyšetření musí proběhnout dopoledne, nalačno, po vysazení určitých léků, dvě hodiny od aplikace inzulinu atd. Vyhodnocení probíhá podle věkově vázaných norem. CAN je diagnostikována, pokud je zjištěn alespoň jeden abnormální výsledek CARTs. „Když provádíme tyto testy, tak to trvá zhruba 40 minut, ale pak je ještě někdy potřeba záznam pročistit, takže ještě zabere čas vyhodnocení. Opravdu by se hodilo mít nějaký jednodušší test k vytipování pacientů, které je složitější odeslat na toto testování,“ shrnula MUDr. Potočková. Doplnila, že ve studii testující spolehlivost TQST byly termické prahy pro vnímání chladu (CDT) a tepla (WDT) stanoveny pomocí teplotního stimulátoru SenseLab (od firmy Somedic). Použit byl algoritmus Limity, kdy výchozí teplota činila 32 °C a následně docházelo pětkrát po sobě k ochlazení a pak pětkrát k oteplení o 1 °C za sekundu. Pacient tlačítkem hlásil, když pocítil změnu teploty. Podle toho se pak stanovila průměrná hodnota, kdy cítí teplo a kdy chlad. Ukázalo se, že „alespoň jeden abnormální KV test mělo 54 % našeho souboru, 54 % diabetiků. Co se týká zastoupení, nelišilo se, že by to bylo víc diabetiků 1. nebo 2. typu, což je zajímavé, nelišili se nám v délce trvání diabetu,“ uvedla MUDr. Potočková. „Pacienti s CAN měli při TQST signifikantně vyšší hodnoty diastolického krevního tlaku a také výše skórovali v dotaznících, které monitorují neuropatické symptomy. A bylo důležité, že když jsme porovnávali hodnoty termických prahů, ukázalo se, že pro vnímání chladu mají významně nižší prahy pacienti s CAN oproti pacientům bez CAN. A stejně tak prahy pro vnímání tepla měli významně vyšší opět pacienti s CAN,“ shrnula výsledky MUDr. Potočková.

Následně autory studie zajímalo, jaká je diagnostická schopnost jednotlivých testů TQST pro stanovení CAN. Nejlépe podle MUDr. Potočkové vyšlo stanovování termického prahu pro chlad v oblasti dolních končetin, a to na dorsu a tibii. Pro teplo pak vyšlo nejlépe stanovení teploty na dorsu. „Abychom specificitu a senzitivitu metody ještě vylepšili, napadlo nás zkombinovat více tělesných lokalit. Nejlépe tak pro měření teplotních prahů pro chlad vyšla kombinace na dorsu nohy a tibii, a to pod 21,8 °C na dorsu a pod 23,15 °C na tibii. Specificita se významně zvýšila na 97,4 %, senzitivita byla 60,9 %,“ doplnila MUDr. Potočková. „A co říci závěrem? Naše práce prokázala, že kvantitativní testování termických prahů lze použít jako takový jednoduchý screeningový nástroj, abychom vytipovali pacienty s diabetem, kteří by mohli mít CAN, a abychom je pak odeslali na podrobnější testování autonomního nervového systému. Pacienti s kardiální autonomní neuropatií obecně ve všech lokalitách měření vykazovali více patologické hodnoty než pacienti bez kardiální autonomní neuropatie. Nejlepší diagnostickou schopnost odlišit CAN-pozitivní od CAN-negativních prokázalo stanovování termických prahů na dolních končetinách,“ shrnula MUDr. Potočková. Konkrétně proběhlo měření CDT na dorsu nohy v kombinaci s měřením CDT na tibii.

-čil-

Diagnostická odysea vzácné hereditární neuropatie

Zajímavou neurogenetickou kazuistiku vzácné hereditární neuropatie prezentoval v závěru prvního dne Neuromuskulárního kongresu v Brně tým z Neuromuskulárního centra, Neurologické kliniky a DNA laboratoře Kliniky dětské neurologie 2. LF UK a FN Motol v Praze.

Ukázku záludnosti a obtížnosti diagnostiky u vzácné hereditární neuropatie přiblížil MUDr. Radim Mazanec, Ph.D., na případu sourozenců (žena nar. 1998, muž nar. 2002). Dívka byla ve věku 4,5 roku referována do dětské části NMC FNM pro podezření na hereditární neuropatii za účelem vyšetření DNA pro CMT (Charcotova–Marieova–Toothova) nemoc jako izolovaný případ v rodině.

Oba rodiče a mladší bratr (tehdy ve věku necelý rok) byli zdrávi, rodiče byli nepříbuzní. Příznaky nemoci začaly velice brzy, dívka od dvou let zakopávala, často padala a špatně chodila. Ve třech letech absolvovala poprvé neurologické vyšetření, kdy byla zjištěna hereditární neuropatie, ve čtyřech letech u ní proběhlo elektromyografické (EMG) vyšetření, které dokumentovalo, že se jedná o výrazný demyelinizační typ. Neurologické vyšetření a test rychlosti nervové vodivosti (NCS) ukázaly na HMSN III (hereditární motorickou a senzitivní neuropatii).

O rok později, tedy ve věku 5,5 roku, zpozorovali rodiče podobné symptomy také u jejího 1,5letého bratra. To, že bratr má stejné onemocnění jako jeho sestra, prokázalo EMG vyšetření, které potvrdilo demyelinizační typ senzomotorické hereditární neuropatie (nevýbavný CMAP pro n. peroneus a nevýbavný SNAP pro n. suralis).

Při genetických testech u dívky, které proběhly během let v molekulárně genetické laboratoři, byly prioritně vyšetřeny geny spojené s demyelinizačními formami hereditárních neuropatií:

• CMT1A/HNPP – vyloučena 12 microsatellite markery – ve věku 5 let,
• gen MPZ – Sangerovo sekvenování všech 6 kódujících exonů – bez patogenní mutace,
• gen ERG2 – Sangerovo sekvenování celé kódovací oblasti – bez patogenní mutace,
• gen NEFL – Sangerovo sekvenování celé kódovací oblasti – bez patogenní mutace,
• gen GDAP1 – Sangerovo sekvenování všech 6 kódujících exonů – bez patogenní mutace,
• GJB1(Cx32) – Sangerovo sekvenování celé kódovací oblasti – bez patogenní mutace,
• v roce 2016 (v 18 letech) indikován NGS panel s 97 geny spojenými s hereditární neuropatií.

Žádný z testů však neobjasnil kauzální mutaci. Zajímavý začal případ být v roce 2019, kdy proběhlo DNA vyšetření genu pro periaxin (PRXI). Zde se objevila nová mutace c 119_120del (p.Glu40fs) v heterozygotním stavu, která byla shodná u obou sourozenců (NM_181882.2) v exonu 5, ale druhá mutace nalezena nebyla. Mutace byla ověřena Sangerovým sekvenováním a zkoumána byla i MLPA (mnohonásobná amplifikace závislá na ligaci sond) (P353-CMT4), avšak delece PRX nebyla prokázána.

Následoval tedy další klasický postup (trio), kdy se v případě symptomatického dítěte vyšetřují oba rodiče. U otce, který byl bez příznaků CMT nemoci, byla objevena stejná heterozygotní mutace c.119_120del (p.Glu40fs). Matka tuto mutaci nevykázala. „Dostali jsme se do situace, kdy máme podezření na mutaci v periaxinovém genu, což je gen, který způsobuje excesivně demyelinizační neuropatie, ale potřebovali bychom mutace dvě, protože se jedná o autozomálně recesivní formu onemocnění. Je to ale mimořádná situace nejen v oblasti hereditárních neuropatií, ale i v oblasti svalových dystrofií,“ vysvětlil MUDr. Mazanec s tím, že k určení, zda se jedná o CMT4F, bylo potřeba se rozhodnout o dalším postupu, tedy zda:

• Zhodnotit, jestli neuropatické symptomy odpovídají mutaci v PRX (fenotyp/genotyp korelace)?
• Doplnit nervovou biopsii?
• Pokračovat v dalších genetických testech?

V tomto případě lékaři přistoupili ke kroku 1, tedy k upřesnění fenotypu a genotypu onemocnění.

Co víme o periaxinu

Periaxin je významný strukturální protein exprimovaný Schwannovou buňkou (SC). Reaguje s dystroglykanovým komplexem (DGC) prostřednictvím dystrophin related proteinu-2 (DRP2) a vytváří osu SC-DRP2-PRX, která zajišťuje dokonalou interakci mezi SC a axonem a tvoří základ pro myelinizaci nervového vlákna. Dosud známe okolo 12 mutací v genu PRX (všechny charakteru loss of function), které vedou k poruše myelinizace periferního nervu a způsobují excesivní myelinizaci. Víme již, že se jedná o recesivně dědičnou formu neuropatie s časným nástupem, jež se vzhledem k těžkému demyelinizačnímu postižení dostává do kategorie označované v rámci klinické klasifikace jako Charcotova–Marieova–Toothova 4F (CMT4F) nebo Dejérineova–Sottasova neuropatie (DSS).

Při stanovování diagnózy v tomto případě lékařům pomohl článek kolegů z Milána, kteří shromáždili data čtyř pacientů s bialelickou mutací v genu PRX, kde byla tudíž diagnóza jasná. Potřebné pro český případ bylo zjistit, jaké byly počáteční příznaky onemocnění. Ukázalo se, že u čtyř sledovaných pacientů symptomy začaly velmi brzy a že i tato forma CMT je spojena s deformitou nohy typu pes cavus. Navíc tito pacienti vykazovali poměrně výrazné známky senzitivní ataxie a výrazně byla postižena silná vlákna, naopak ušetřena byla tenká vlákna pro vnímání bolesti a termická vlákna. Nervová biopsie n. suralis italských lékařů ukázala nespecifické změny, a lze tedy předpokládat, že ani u českých sourozenců by biopsie nevedla k jednoznačnému stanovení diagnózy.

U obou sourozenců byly tedy hledány odpovídající neuropatické symptomy (fenotyp) mutací v genu PRX. Dohledáno bylo, že u dívky vznikla v šesti letech deformita nohy (pes cavus a kladívkovité prsty – v dětském věku proběhla ortopedická Steindlerova operace), přítomna byla i senzitivní ataxie.

V roce 1998 byla u setry (23 let, výška 154 cm, hmotnost 52 kg) zaznamenána jen pomalá progrese neuropatie v posledních třech letech (na horní končetině [HK] i dolní končetině [DK]). Běžné denní aktivity (ADL) zvládala s malými potížemi, chůze je abnormální pro ataxii, deformity nohou, ale zvládne ji bez opory (venku přes 1 km, vzácně pád – méně než jednou za měsíc), porucha čití na nohou a rukou. Neurologické vyšetření ukázalo dobrou svalovou sílu (hand grip 64/64 N), neměla reflexi na DK ani na HK, měla pes cavus. Podstatná byla senzitivní složka – postižené vibrační čití pro silná vlákna, a naopak zcela ušetřena zůstala funkce tenkých vláken. Klíčové pro diagnostiku bylo, že splňovala kritéria pro senzitivní ataxii s poruchou stability.

U bratra byly příznaky podobné, i když výraznější než u sestry. První symptomy se objevily ve věku jeden rok – opožděný motorický vývoj – stoj. Chůze až ve věku 2,5 roku, pády, současně nešikovnost s oslabením malých svalů rukou, bez atrofií, nebolestivé, bez poruchy čití. Ve věku 14 let pacient prodělal první ortopedickou operaci – pes cavus (Steindler) bilaterálně, ve věku 17 let prolongace Achillovy šlachy vlevo. V 19 letech (výška 165 cm, hmotnost 48 kg) dochází k progresi neuropatie HK i DK, nastávají poruchy stability, senzitivní ataxie. Běžné ADL provede s obtížemi nebo vůbec (knoflíky, čištění zubů, používání příboru atd.). Chůze bez opory je možná jen s velkým úsilím (několik metrů s pády pro špatnou koordinaci). Senzitivní deficit na nohou a rukou. Neurologický nález byl obdobný jako u jeho sestry, tedy dobrá svalová síla (hand grip 53/55 N), problémy s vibračním čitím a ušetřené termické čití.

Bylo zřejmé, že oba sourozenci mají podobný klinický i elektrofyziologický fenotyp. Stále však byla známa jen jedna mutace (v genu PRX). Ve snaze zjistit druhou mutaci byly čtyři možnosti postupu:

• Opakovat NGS – panel rozšířit o nové geny.
• Indikovat sekvenování celého exomu.
• Indikovat sekvenování celého genomu (WGS).
• Indikovat analýzu RNA.

Zvolena byla varianta 3 a WGS proběhla v dubnu 2022. U matky byla objevena druhá mutace (243G˃A), která se následně našla i u obou sourozenců. Stále ale chybí ověřit, že tyto mutace jsou skutečně patogenní, což by mohla ukázat jedině studie RNA, která by ověřila patogenitu těchto mutací.

„Korelace fenotyp/genotyp je u pacientů se vzácnými chorobami nezbytná. Role neuromuskulárního specialisty je nezastupitelná i v éře molekulární genetiky, kdy potřebuje znát a umět interpretovat výsledky používaných metod, a vyžadována je i určitá znalost genetických testů, které po molekulárních geneticích požadujeme. Základem úspěchu je i zde týmová a mezioborová spolupráce,“ uzavřel MUDr. Mazanec.

-kol-