Kazuistika pacienta s hATTRv polyneuropatií, kterou na Neuromuskulárním kongresu v Brně přednesl MUDr. Ivan Martinka z Centra pro neuromuskulární onemocnění Univerzitní nemocnice v Bratislavě, ukazuje, že kauzální léčba by měla být podána co nejdříve, ideálně již v době konverze presymptomatického stadia na symptomatické onemocnění, tehdy dosahuje léčba největšího efektu. Ideální by bylo, aby léčbou došlo ke zpomalení až zastavení progrese onemocnění a zlepšení klinického stavu.

Léčba hATTR

RNA interference (RNAi) je přirozený intracelulární regulační mechanismus, který umožňuje posttranskripční down regulaci aktivity genů. Funguje tak, že se krátká interferující RNA naváže na komplementární úsek cílové mRNA a následně dojde k degradaci této konkrétní mRNA a k potlačení tvorby proteinu konkrétního genu. RNAi se terapeuticky využívá k supresi tvorby defektního proteinu tvořeného mutovaným genem (mRNA silencing) a k léčbě hereditárních onemocnění způsobených tvorbou mutovaného proteinu. V případě hATTRv se jedná o patisiran, první RNAi léčivý přípravek, uvedený na trh již v roce 2018. Patisiran je dvouvláknová siRNA komplementární ke konzervativnímu nekódujícímu úseku TTR. „siRNA patisiranu se váže na kompatibilní sekvenci RNA v genu TTR, a to u všech amyloidních mutací i u nemutovaného TTR. Následně dojde k degradaci mRNA TTR a k supresi tvorby normálního i mutovaného TTR. Mělo by tak dojít ke stabilizaci onemocnění a v ideálním případě ke zlepšení,“ popsal MUDr. Martinka. Dodal, že mRNA je uložena v lipidových nanopartikulích, a proto musí být lék podáván intravenózně. Patisiran byl schválen na základě výsledků klinické studie APOLLO (Adams et al., N Engl J Med 2018), v níž byl patisiran srovnáván s placebem u pacientů s hATTRv se všemi mutacemi a s familiární amyloidovou polyneuropatií ve stadiu I nebo II. Bylo možné, aby pacienti před vstupem do studie užívali tafamidis. Primárním cílem studie byla změna ve skóre mNIS+7 od baseline – 18 měsíců léčby. Sekundárně byla sledována kvalita života, motorické funkce, disabilita, chůze, autonomní dysfunkce, hmotnost a BMI. Ukázalo se, že při aktivní léčbě docházelo k významnému potlačení TTR v séru a patisiran signifikantně zlepšil polyneuropatii u pacientů s hATTRv (zlepšení v mNIS+7 bylo o více než 34 bodů). „Také v dotazníku kvality života dochází v porovnání s placebem k výraznému zlepšení,“ doplnil MUDr. Martinka. U pacientů, u kterých došlo navzdory léčbě k mírné progresi onemocnění, byla tato progrese méně výrazná ve srovnání s pacienty, jimž bylo podáváno placebo. Vzhledem k výsledkům studií fáze II OLE a APOLLO byl patisiran v roce 2018 schválen FDA i EMA pro léčbu hATTR. Jde o první mRNAi silencer uvedený na trh, v EU je schválena indikace hATTR polyneuropatie I. a II. stadia. Při léčbě patisiranem je nutná substituce vitaminu A.

Kazuistika

Pacient, aktuálně ve věku 31 let, měl v rodinné anamnéze early-onset formu hATTRv polyneuropatie u vícera příbuzných, jeho matka zemřela ve věku 37 let v pokročilém stadiu hATTRv polyneuropatie. Pacientovi byla v 18 letech potvrzena amyloidogenní mutace Val71Ala v genu TTR a byl v presymptomatickém stadiu dispenzarizován v bratislavském Centru pro NMO a sledován každých šest měsíců. Celých 11 let – až do jara 2019 – byl pacient bez subjektivních potíží a jeho objektivní nález i senzitivní neurogramy byly v normě. Na jaře 2019 ale došlo ke klinické manifestaci onemocnění – pacient pociťoval intenzivní parestezie rukou a nohou a intenzivní pálivé bolesti dolních končetin. Objevily se i závažné vegetativní příznaky jako obstipace, průjmy, nauzea, nechutenství, předčasný pocit sytosti, erektilní dysfunkce a porucha poluce. Pacient zhubl o 20 kilogramů během čtyř měsíců. Objektivně byla nalezena taktilní hyperestezie na dolních končetinách, od kolen distálně, ostatní neurologické nálezy byly v normě, včetně normálního nálezu vedení. „Dospěli jsme k závěru, že jde o 1. stadium hATTR polyneuropatie s dominujícími příznaky z postižení tenkých a nemyelinizovaných senzitivních a hlavně vegetativních nervových vláken,“ uvedl MUDr. Martinka. Pacientovi byla nasazena symptomatická léčba (prokinetika, laxativa, antiemetika a gabapentin v dávce 1 800 mg) a od července 2019 tafamidis v dávce 20 mg denně. U nemocného docházelo k postupnému zlepšení stavu – zmírnily se bolesti a parestezie dolních končetin a výrazně se zmírnily vegetativní příznaky (ústup nauzey a nechutenství, zlepšení poruchy střevní pasáže), pacient rovněž přibral deset kilogramů. Na druhou stranu přetrvávala erektilní dysfunkce. Onemocnění se podařilo stabilizovat na dva roky, aniž by došlo k progresi polyneuropatie. V dubnu 2021 bohužel došlo k náhlému zhoršení vegetativních příznaků – výrazná obstipace trvající až devět dní, intenzivní křečovité bolesti břicha, nechutenství, nauzea, opakované zvracení několikrát denně hned po požití jídla a tekutin, retence moči a progresivní hubnutí. Zvýraznily se i iritační senzitivní příznaky v distálních částech všech končetin (neuropatická bolest, bolestivé parestezie, elektrizace), nemocný byl celkově slabý, unavený a netoleroval ani malou námahu. „Takže byl vlastně u nás hospitalizovaný a byla přítomná taktilní, vibrační a termická hypestezie akcentovaná distálně na dolních končetinách a mírná slabost proximálního i distálního svalstva na dolních končetinách a kachexie,“ popsal MUDr. Martinka. Vyšetřením výpočetní tomografií (CT) břicha se zjistila výrazná dilatace močového měchýře s reziduem moči a mírná stáza v ledvinách, gastroskopie a MR enterografie byly provedeny s normálním nálezem, kolonoskopie odhalila hypomotilitu střev při narušení autonomního nervstva. Oční vyšetření a echokardiografie srdce byly bez nálezu. „Takže vlastně šlo o akutní exacerbaci s dominující závažnou vegetativní symptomatikou na základě poškození periferních nervových vláken. Opět jsme indikovali symptomatickou léčbu, kde vlastně musel třikrát denně laktulózu, ale v podstatě každé 2–3 dny i přípravek na vlastní pročišťování střev před kolonoskopií Fortrans, bez toho to v podstatě nešlo, i prokinetika, musel se samocévkovat třikrát denně a také se nasadila další symptomatická léčba,“ pokračoval MUDr. Martinka.

Protože léčba tafamidisem nevedla k dostatečné kontrole symptomů, byla v červnu 2021 vysazena a nahrazena léčbou patisiranem v třítýdenních intervalech. Pacient začal na dávce 16,5 mg a po zvýšení hmotnosti pokračoval dávkou 19,2 mg. Současně byla zajištěna substituce vitaminu A, doporučená premedikace. Pacient zatím absolvoval 14 cyklů terapie. Vegetativní symptomatika se během léčby zlepšila, nemocný prakticky nezvrací, přijímá potravu pravidelně několikrát denně a přibral asi deset kilogramů, s podporou laktulózy a laxativní minerálky má stolici každý den a zlepšilo se i močení (cévkování je nutné dvakrát denně a dochází také ke spontánnímu močení). „Senzitivní projevy jsou kolísavé, ale určitě mírnější, než byly, místy má minimální obtíže, ale místy jsou více na rukách, občas obtěžují, ale neužívá pravidelně žádnou symptomatickou léčbu,“ shrnul MUDr. Martinka. „Na druhou stranu u něj progreduje slabost dolních končetin, nepostaví se na paty, ze dřepu se zvedá pomocí rukou. Únava fluktuuje, ale v posledních týdnech se už může zapojit do pracovního procesu a společenského života,“ dodal MUDr. Martinka. Výsledky elektromyografie (EMG) z října loňského roku ukázaly senzitivně-motorickou axonální polyneuropatii na dolních končetinách a na horních pak senzitivní. Na svalu lýtka vpravo je zjištěna subakutní až chronická periferní neurogenní léze.

Doktor Martinka shrnul, že kauzální léčba ordinovaná v úvodu prvního funkčního stadia hATTRv polyneuropatie nemusí vést ke kontrole a vymizení klinických příznaků. Při léčbě tafamidisem se stav pacienta přechodně stabilizoval, pak se manifestoval neurologickými potížemi, a to se podařilo jen částečně stabilizovat přechodem na patisiran. „Pro budoucnost je nutné ordinovat kauzální terapii pacientovi s hATTR polyneuropatií již v presymptomatickém stadiu, aby nedošlo k ireverzibilnímu poškození tenkých nemyelinizovaných vláken s přetrvávající reziduální symptomatologií. Tohoto cíle je možné dosáhnout odhalením spolehlivých biomarkerů, které umožní indikovat kauzální léčbu tafamidisem, patisiranem nebo inotersenem dostatečně brzy,“ uzavřel MUDr. Martinka.