Přímá perorální antikoagulancia (direct oral anticoagulants, DOACs) nebo warfarin jsou základem antikoagulační léčby, která zachraňuje životy mnoha pacientům. Ve většině případů se jedná o polymorbidní pacienty, kteří užívají současně mnoho léků, a může tak dojít k výraznému ovlivnění antikoagulačního účinku. Přinášíme vám přehled o těchto interakcích, který vám může být ve vašich praxích užitečný.

U mnoha pacientů účinnost warfarinu kolísá, což je v řadě případů způsobeno potravinovými a lékovými interakcemi. Proto je třeba účinek warfarinu na rozdíl od DOACs monitorovat pomocí protrombinového času, respektive INR (mezinárodní normalizovaný poměr). U DOACs je situace v určitém ohledu jednodušší, neboť variabilita jejich účinku je podstatně menší a není vyžadováno rutinní sledování jejich efektu.

DOACs dnes zahrnují dvě podskupiny léčivých látek, a sice přímé inhibitory koagulačního faktoru IIa (trombin) a Xa (Stuart–Prower faktor), známé jako gatrany a xabany. Prvně zmíněné zahrnují pouze jediného zástupce (dabigatran), xabany mají zástupce tři (apixaban, edoxaban a rivaroxaban; plus v některých zemích betrixaban). Třebaže oproti antagonistům vitaminu K (v České republice typicky warfarin, v zahraničí pak rovněž např. fenprokumon aj.) mají vzhledem ke svému odlišnému mechanismu účinku a farmakokinetickým vlastnostem významně nižší potenciál lékových interakcí, bohužel však i zde je s jejich možným rizikem třeba počítat.

Warfarin

Warfarin vykazuje své antikoagulační účinky vnitřními a vnějšími cestami koagulační kaskády prostřednictvím potlačené syntézy koagulačních faktorů dependentních na vitaminu K (II, VII, IX a X), avšak současně též antikoagulačně působících proteinů C a S.

Jaterní metabolismus warfarinu a vazba na proteiny jsou nejčastějšími mechanismy vzniku lékových interakcí. Warfarin je metabolizován systémem cytochromu P450: CYP2C9, CYP1A2 a CYP3A4. Jedná se o racemickou směs, přičemž S-enantiomer je 2,7krát až 3,8krát účinnější než R-enantiomer. Vzhledem k tomu, že S-enantiomer je účinnější a primárně metabolizován CYP2C9, lékové interakce ovlivňující tuto dráhu mohou být významnější. Léky s vyšší vazebnou afinitou k proteinům plazmy (dominantně albumin) oproti warfarinu mohou tento z vazby vytěsnit, a to může vést k nárůstu jeho volné frakce v plazmě.

Velmi stručně uveďme, že warfarin má vysoký interakční potenciál s vitaminem K obsaženým ve stravě (listová zelenina, zelený čaj, doplňky stravy – např. chlorela aj.). Významné jsou nicméně rovněž farmakokinetické interakce na úrovni distribuce (vzájemná kompetice s jinými léčivými látkami o vazbu na albumin, např. se zástupci nesteroidních antiflogistik, fenytoinem aj.) a biotransformace - dominantně na úrovni CYP2C9: pozor na komedikaci induktorů (barbituráty, fenytoin, karbamazepin, rifampicin aj.) či inhibitorů (amiodaron, propafenon, klaritromycin, klopidogrel, omeprazol, metronidazol, kotrimoxazol, ciprofloxacin aj.).

Opomenout nelze jistě ani interakce farmakodynamické. Jakákoliv jiná současně podaná léčivá látka ovlivňující proces hemostázy (jiné antikoagulans, antiagregancia, nesteroidní antiflogistika apod.) tak může významně zvýšit riziko krvácení, třebaže hodnota INR se nikterak nezmění. Z farmakodynamických interakcí nicméně ještě zmiňme možný negativní vliv antibakteriální léčby, která negativně ovlivňuje střevní mikrobiotu významně participující na syntéze vitaminu K₂, z čehož plyne méně vyjádřené antagonistické působení warfarinu. Praktický klinický dopad takové interakce však obvykle bývá vnímán jako méně významný, na rozdíl od výše zmíněných farmakokinetických interakcí warfarinu s těmito látkami.

Rovněž popsaná možná interakce amiodaronu zprostředkovaná jím navozenou inhibicí cytochromu P450 může mít i farmakodynamické pozadí plynoucí z možné indukované hypertyreózy, a tedy akcelerovaného katabolismu koagulačních faktorů dependentních na vitaminu K.

V obecné rovině platí, že konzumace alkoholu bezprostředně přispívá ke zvýšení pravděpodobnosti krvácení do gastrointestinálního traktu, což jistě může být potencováno antikoagulační léčbou. Alkohol nicméně může poněkud zpomalovat metabolismus warfarinu; při chronické konzumaci pak naopak působí inhibičně, a může tak přispívat k poklesu INR.

DOACs

Stran DOACs v obecné rovině lze možné lékové interakce dle jejich podstaty rozdělit na farmakodynamické (relativně dobře predikovatelné) a farmakokinetické (hůře predikovatelné). Z hlediska farmakodynamických interakcí mají mnohé společné s nepřímo působícími antikoagulancii. Je zde tedy zřejmé vyšší riziko krvácení při kombinaci s jinými antitrombotiky (tj. antiagregancii či nepřímo působícími antikoagulancii) či nesteroidními antiflogistiky. V odborné literatuře diskutována (a v SPC příslušných léčivých přípravků zmiňována) je též možná farmakodynamická interakce s antidepresivy ze skupiny SSRI (např. citalopram) či SNRI (např. venlafaxin), opět ve smyslu vyššího rizika krvácení, pravděpodobně v důsledku narušené agregability trombocytů.

Bohužel, naprostá většina lékových interakcí DOACs je farmakokinetické povahy, neboť jednotliví zástupci jsou povětšinou metabolizováni CYP3A4/5 a jsou substráty P-glykoproteinu (P-gp). K méně známému, nikoliv však klinicky méně významnému P-gp stručně uveďme, že jde o efluxní pumpu (ABCB-1) sloužící k transportu toxických látek ven z buněk, tj. jde o přirozený protektivní buněčný mechanismus v mozku, játrech, střevě, hematoencefalické bariéře, plicích, placentě a ledvinách. Je mj. odpovědný za rezistenci buněk vůči medikaci (cytostatika aj.). Jeho inhibice tak představuje riziko zvýšené toxicity konkomitantně podávaných substrátů pro P-gp a naopak. Kromě uvedeného jsou apixaban a rivaroxaban substráty transportéru BCRP (breast cancer resistance protein) a dabigatran s edoxabanem působí jako slabé inhibitory některých transportérů pro organické anionty (OATP) a kationty (OCT), avšak klinický význam těchto skutečností není přesně znám.

Otevírá se tak velmi pestrá paleta možných interakcí při komedikaci s induktory či naopak inhibitory uvedených systémů, a to ve smyslu snížení (tj. nižší terapeutický účinek = perzistující trombotické riziko), nebo naopak zvýšení (tj. riziko krvácení) účinku.

Příklady významných inhibitorů CYP3A4/5: amiodaron, ciprofloxacin, diltiazem, erytromycin, flukonazol, fluvoxamin, grep, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, klaritromycin, mifepriston, norfloxacin, verapamil aj.

Příklady významných induktorů CYP3A4/5: apalutamid, barbituráty, efavirenz, fenytoin, karbamazepin, modafinil, pioglitazon, rifampicin, třezalka aj.

Příklady významných inhibitorů P-gp: amiodaron, cyklosporin, diltiazem, felodipin, itrakonazol, ketokonazol, nifedipin, propafenon, tamoxifen aj.

Příklady významných induktorů P-gp: rifampicin, třezalka aj.

V abecedním pořadí je uvedena základní stručná charakteristika jednotlivých zástupců, z níž vyplývá riziko nastíněných farmakokinetických interakcí.

Apixaban

• metabolizován hlavně CYP3A4/5 a je substrátem P-gp;
• plazmatická koncentrace apixabanu je ovlivňována léky, které jsou silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4 a P-gp.

Dabigatran

• není metabolizován systémem CYP450 a je substrátem P-gp;
• plazmatická koncentrace dabigatranu je ovlivňována léky, které jsou silnými inhibitory nebo induktory P-gp.

Edoxaban

• je slabě metabolizován CYP3A4/5 a je substrátem P-gp;
• plazmatická koncentrace edoxabanu je ovlivňována léky, které jsou silnými inhibitory nebo induktory P-gp.

Rivaroxaban

• je metabolizován hlavně CYP3A4 a je substrátem P-gp;
• plazmatická koncentrace rivaroxabanu je ovlivňována léky, které jsou silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4 a P-gp.
  
  

Tab. 1    Lékové interakce warfarinu

ATB – antibiotika; CYP – cytochrom P450; GIT – gastrointestinální; INR – mezinárodní normalizovaný poměr; NSA – nesteroidní antirevmatika; PNC – penicilin; PPI – inhibitory protonové pumpy; SNRI – inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu; SSRI – inhibitory zpětného vychytávání serotoninu; TTC – tetracykliny

Tab. 2   Lékové interakce DOACs

Pokud je uvedeno „zvýšení“, resp. „snížení“, jsou tím míněny plazmatické koncentrace příslušného DOAC.

A. – apixaban; D. – dabigatran; E. – edoxaban; R. – rivaroxaban

KI – kontraindikace; LI – lékové interakce; ND – není vhodné podávat, nedoporučeno (výrobcem); NE-rel. – výrobce nepovažuje interakci za relevantní

CYP – cytochrom P450; GIT – gastrointestinální; NSA – nesteroidní antirevmatika; NVAF – nevalvulární fibrilace síní; PPI – inhibitory protonové pumpy; SNRI – inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu; SSRI – inhibitory zpětného vychytávání serotoninu; VTE – žilní tromboembolické příhody

Zdroj tabulek:

Prokeš M, Suchopár J. Lékové interakce warfarinu a nových, přímých orálních antikoagulancií. Med praxi 2018; 15: 267–275.

Částečně upraveno podle aktuálních SPC (www.sukl.cz)