Do terapeutické palety antimigrenik se v posledních letech zařadily čtyři nové lékové skupiny s novým mechanismem účinku. Všechny tyto čtyři skupiny léčiv sice mají odlišné mechanismy působení, ale spojuje je velmi dobrá účinnost a nižší výskyt nežádoucích účinků ve srovnání s klasickými antimigreniky. Některé z těchto léků však mají klinicky významné lékové interakce. Předmětem následujícího přehledu jsou lékové interakce klasických i nových antimigrenik.

Lékové interakce námelových alkaloidů

• Všechny námelové alkaloidy, které se při terapii migrény používaly nebo stále používají, jsou citlivými substráty cytochromu P450 3A4 (CYP3A4); touto cestou se metabolizuje významně více než 50 % podané dávky.
• Inhibice CYP3A4 je hlavním mechanismem lékových interakcí námelových alkaloidů a tento typ lékových interakcí pravděpodobně přispěl k omezení jejich používání, které doporučil Výbor pro humánní léčivé přípravky EMA.
• Od roku 2013 nelze používat námelové alkaloidy při profylaxi migrény a jejich podání je možné výhradně při zvládání migrenózní akutní ataky (aktuálně je v ČR dostupný pouze kodergokrin).

Na základě studii in vitro a in vivo se má za prokázané, že při souběžném perorálním podávání ergotaminu nebo dihydroergotaminu s inhibitory CYP3A4 dojde ke zvýšení jejich plazmatických koncentrací, totéž platí pro kodergokrin. Důsledky zvýšení expozice jednotlivým námelovým alkaloidům nejsou zcela shodné. Klinicky významně zvýšené koncentrace ergotaminu nebo dihydroergotaminu způsobují ergotismus, jehož podstatou je vystupňovaná dlouhodobá vazokonstrikce. Manifestuje se nejčastěji jako vazospasmus v končetinách s chladnými akrálními částmi a paresteziemi, déletrvající porucha prokrvení může vyústit v gangrénu s nutnou amputací. Může se však projevit jako cerebrální nebo koronární vazospasmus nebo také střevní ischemie. Klinicky významně zvýšené koncentrace jiného námelového alkaloidu kodergokrinu k ergotismu nevedou, způsobují však hypotenzi a bradykardii, přičemž hypotenze může být klinicky vysoce závažná a může přecházet v komatózní stav a vést k srdeční zástavě.

Souběžné podávání námelových alkaloidů se silnými a středně silnými inhibitory CYP3A4 je nezbytné považovat za rizikové a je třeba se mu vyhnout. V případě ergotaminu a dihydroergotaminu je dokonce považováno za kontraindikované. Souběžné podávání námelových alkaloidů se silnými a středně silnými induktory CYP3A4 je spojeno s rizikem selhání terapie a je třeba se mu vyhnout.

Námelové alkaloidy se kvůli navozené vazokonstrikci nesmějí podávat současně s léky, které mají vazokonstrikční účinek. Mezi tyto léky patří zejména triptany a z důvodu předběžné opatrnosti je tedy nutno dodržovat bezpečnostní intervaly odstupů podání jednotlivých léčiv.

Lékové interakce triptanů

• Triptany mají odlišné farmakokinetické lékové interakce, na jejich metabolismu se spolupodílejí různé izoenzymy CYP450 a monoaminooxidáza A (MAO‑A).

• S velkou pravděpodobností jsou všechny triptany substráty transportního systému organických kationtů (OCT1), který je odpovědný za jejich transport do jater a do CNS; inhibice OCT1 by mohla přispívat ke snížení účinku triptanů.

• Vlivem mechanismu účinku mají triptany serotonergní efekt a jejich kombinace s jinými serotonergními léky může vést ke zvýšení rizika vzniku serotoninového syndromu.

Lékové interakce monoklonálních protilátek působících na ligand pro CGRP

• Mezi monoklonální protilátky působící na ligand pro CGRP patří eptinezumab (dosud není v Evropě registrován), fremanezumab a galkanezumab.
• Fremanezumab ani galkanezumab neovlivňují koncentrace tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNFα), interleukinu 6 (IL‑6), interferonu gama (IFNγ) nebo IL‑1β, a proto neovlivňují expresi jednotlivých typů enzymů CYP450.
• Fremanezumab a galkanezumab nejsou substráty CYP3A4 ani jiných oxidáz.
• V organismu se tyto biologické léky metabolizují cestou proteáz na peptidy, které jsou dále katabolizovány.
• Farmakokinetické vlastnosti fremanezumabu nejsou ovlivněny souběžným podáváním jiných antimigrenik (námelové alkaloidy, triptany) nebo analgetik.
• V případě galkanezumabu žádné studie zaměřené na lékové interakce provedeny nebyly, přesto lze s vysokou pravděpo­dobností předpokládat, že ani galkanezumab nebude interagovat s běžně užívanými léčivy.
• Fremanezumab i galkanezumab patří z hlediska lékových interakcí k bezpečným léčivům.

Lékové interakce monoklonálních protilátek působících na receptor CGRP

• Mezi monoklonální protilátky působící na receptor pro CGRP patří pouze erenumab.
• Erenumab neovlivňuje koncentrace TNFα, IL‑6, IFNγ nebo IL‑1β, a proto neovlivňuje expresi jednotlivých typů enzymů CYP450.
• Erenumab není substrátem CYP3A4 ani jiných oxidáz.
• Aplikace erenumabu nemá vliv na farmakokinetické vlastnosti a účinnost kombinované hormonální kontracepce, konkrétně etinylestradiolu a norgestimátu; ve studii provedené držitelem rozhodnutí o registraci bylo prokázáno, že podání erenumabu nemá vliv na farmakokinetické vlastnosti ani účinek sumatriptanu.
• Erenumab patří z hlediska lékových interakcí k bezpečným léčivům.

Lékové interakce ditanů

• Zatím jediným v klinické praxi používaným ditanem je lasmiditan, který je již od roku 2019 registrován v USA, v Evropě však dosud registrován není.
• Mechanismus účinku lasmiditanu spočívá v selektivním agonistickém efektu na 5‑HT_1F receptor, z tohoto důvodu nepůsobí vazokonstrikčně.
• Lasmiditan je in vitro inhibitorem CYP2D6, P glykoproteinu (P‑gp), proteinu rezistence karcinomu prsu (BCRP) a OCT1. Inhibice CYP2D6 je slabá a nevede s největší pravděpodobností ke klinicky významným lékovým interakcím, rovněž inhibice OCT1 je slabá.
• Lasmiditan je serotonergní léčivo, dosud však nebyly publikovány žádné informace o serotoninovém syndromu ve spojení s podáváním lasmiditanu.
• Lasmiditan snižuje tepovou frekvenci, a může tak prohloubit bradykardii navozenou jinými souběžně podávanými léčivy s bradykardizujícím účinkem.
• Lasmiditan má centrálně tlumivý účinek.

Lékové interakce gepantů

V klinické praxi se v USA používají ubrogepant (od roku 2019) a rimegepant (od roku 2020), v Evropě zatím také tato léčiva dosud nejsou registrována. Mechanismus účinku gepantů spočívá v kompetitivním antagonismu působení CGRP (calcitonine gene‑related peptide) na receptoru CGRP.

Ubrogepant

• Ubrogepant je citlivým substrátem CYP3A4 a dále substrátem polypeptidových transportérů organických aniontů 1B1/1B3 (OATP1B1/1B3), transportéru organických aniontů 1 (OAT1), BCRP a P‑gp.
• Ubrogepant představuje slabý inhibitor CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP2C19, MAO‑A a UDP‑glukuronyltransferázy 1A1 (UGT1A1), což patrně nevede ke klinicky významným lékovým interakcím.
• K nejvýznamnějším lékovým interakcím dochází při současném podávání s inhibitory CYP3A4 (podávání silných inhibitorů CYP3A4 je kontraindikováno).
• Podávání ubrogepantu bude pravděpodobně spojeno také s řadou lékových interakcí založených na ovlivnění jeho transportu (P‑gp a BCRP) - je možné, že současné podávání inhibitorů těchto transportních systémů zvýší expozici ubrogepantu.

Rimegepant

• Rimegepant je středně citlivým substrátem CYP3A4, dále je substrátem P‑gp a BCRP.
• Významně výraznější změny farmakokinetických parametrů rimegepantu je dosaženo při jeho souběžném podávání s induktory CYP3A4 (a P‑gp).

Zdroj: 

Suchopár J, Suchopár Š, Prokeš M. Lékové interakce antimigrenik (1. část). Remedia 2021; 31: 284–291. full text online zde

Suchopár J, Suchopár Š, Prokeš M. Lékové interakce antimigrenik (2. část). Remedia 2021; 31: 391–397. full text online zde