Lékové interakce po boku nežádoucích účinků představují významnou příčinu hospitalizace, zejména pak v populaci seniorů či obecně polymorbidních, a tedy i polymedikovaných osob ‒ ve vyspělých zemích je jim společně přičítáno až 20 % veškerých hospitalizací. S tímto faktem souvisejí i nemalé finanční náklady, léčba nemocného se prodražuje a komplikuje. Nejedná se přitom zdaleka pouze o interakci léčiv vázaných na lékařský předpis, ale i o volně prodejná léčiva či doplňky stravy nebo o stravu jako takovou (např. konzumace listové zeleniny u warfarinizovaných osob, grepy a některé další citrusy u léčiv metabolizovaných prostřednictvím cytochromu P450, přípravky s obsahem třezalky, hlohu, jinanu, ženšenu apod.). Významnou roli sehrává i duplikace léčby daná „neukázněností“ či nevědomostí nemocných, kteří užívají tutéž účinnou látku ve dvou či více různých léčivých přípravcích nebo látky vzájemně si velice blízké, obvykle z téže lékové skupiny, s očekáváním zesílení terapeutického účinku ‒ v naprosté většině se však zvyšuje pouze riziko nežádoucích účinků či interakcí s konkomitantní medikací.

Interakce mohou být klinicky významné i nevýznamné a němé. Třebaže jsou obvykle skloňovány v možném negativním kontextu, nezřídka jsou klinicky žádoucí a přínosné. Jde např. o dnes bohatě využívané fixní kombinace metforminu s jinými perorálními antidiabetiky, inhalačního kortikosteroidu s beta₂ mimetikem v léčbě bronchiálního astmatu, inhibitoru angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE)/sartanu a thiazidového diuretika či dihydropyridinového blokátoru kalciových kanálů v léčbě esenciální arteriální hypertenze, analgetik se vzájemně odlišným mechanismem účinku apod.

Podle mechanismu rozlišujeme interakce farmakokinetické a farmakodynamické. Z hlediska první možnosti principiálně mohou léčiva interagovat na čtyřech uvedených základních pilířích kinetiky, tj. vzájemné ovlivnění absorpce ‒ nejčastěji ovlivněním pH, a tedy disociace podaných léčiv (méně disociovaná látka se lépe vstřebává), ale i různých transportérů (OATP, P-glykoprotein aj.), distribuce (např. vzájemná kompetice o vazbu na bílkoviny krevní plazmy s následným zvýšením volné frakce jednoho z léčiv, a tedy i zesílením jeho účinků), biotransformace (zejména cytochrom P450 a jeho izoformy - vs. současně podávané induktory či inhibitory; tab. 1, 2) v čele s 3A4, kterou je metabolizována přibližně třetina známých léčiv, aj.), či exkrece.

K nejčastějším potenciálně závažným rizikovým kombinacím léčivých přípravků patří současné podávání statinů a látky inhibující aktivitu cytochromu P450 (CYP) či P-glykoproteinu (P-gp), interakce klaritromycinu, inhibitorů protonové pumpy (IPP) s klopidogrelem či azolovými antimykotiky, současné užívání různých nesteroidních antiflogistik (NSA) či interakce amiodaronu.

Statiny jsou základem léčby hypercholesterolemie a uplatňují se v primární i sekundární kardiovaskulární prevenci. Jednotliví zástupci této lékové skupiny se navzájem odlišují jednak účinností a jednak cestou své biotransformace. Lovastatin, simvastatin a atorvastatin jsou metabolizovány mikrozomálním systémem CYP, zejména izoformou 3A4, fluvastatin pak izoformou 2C9. Třebaže jejich užívání je obvykle velmi bezpečné, při současném podání některého z inhibitorů CYP (amiodaron, chinidin, cyklosporin, erytromycin, diltiazem, verapamil, azolová antimykotika, antiretrovirotika aj.) hrozí významné zvýšení jejich koncentrace, a tedy i výskyt jejich nežádoucích účinků (myalgie, myopatie až rabdomyolýza). Poněkud rizikovější je v daném směru simvastatin, a to vzhledem ke své nižší biologické dostupnosti (< 5 % vs. 15 % u atorvastatinu). Ve srovnání s atorvastatinem totiž při inhibici CYP3A4/P-gp vzrůstá jeho koncentrace až devítinásobně oproti dvojnásobku u zmíněného atorvastatinu. Atorvastatin i simvastatin jsou navíc oba dependentní na OATP1B1, tedy na transportéru zajišťujícím jejich vstup do hepatocytu. Při jeho inhibici (např. antiretrovirotika, dipyridamol, telmisartan, silymarin, glibenklamid, cyklosporin aj.) tak logicky vzrůstá koncentrace statinu v plazmě.

Rosuvastatin a pravastatin nejsou cytochromem metabolizovány, v převážné míře se vylučují ledvinami v nezměněné podobě, a takovéto interakce tedy nehrozí. Obě látky, podobně jako též fluvastatin, navíc ke vstupu do hepatocytu využívají OATP1B1 a OATP2B1, které jsou v případě potřeby vzájemně zastupitelné. Základním opatřením je snaha vyhnout se takto potenciálně nebezpečným interakcím. Tzn. na straně jedné, je-li to možné, zvolit takovou léčivou látku, která nebude inhibičně působit na danou izoformu cytochromu (klaritromycin → azitromycin), anebo na straně druhé, zejména očekáváme-li dlouhodobější komedikaci, přejít např. na rosuvastatin, tj. velmi účinný statin s významně nižším rizikem farmakokinetických interakcí.

Klaritromycin je poměrně potentním inhibitorem CYP, respektive jeho izoformy 3A4. Jeho kombinace s léčivy biotransformovanými touto cestou přispívá ke zvýšení jejich plazmatických koncentrací, a tedy i k riziku jejich nežádoucích účinků. Je-li pacient indikován pro užití makrolidu a současně užívá některou z látek metabolizovaných CYP3A4, je nejjednodušším řešením využití např. azitromycinu (ev. zcela jiného antibiotika), jenž inhibičně na uvedenou izoformu nepůsobí.

Klopidogrel je podáván jako farmakologicky neúčinná látka (proléčivo), kterážto je aktivována CYP, izoformou 2C19 (ale též 3A4 a 3A5). Je-li tato izoforma inhibována, nemůže být klopidogrel adekvátně účinný, respektive je výrazně snížena jeho antiagregační aktivita. Při současném užívání IPP je proto z pohledu lékových interakcí vhodné preferovat bezpečnější pantoprazol, esomeprazol či rabeprazol na úkor lansoprazolu či omeprazolu. V případě nutnosti užití antimykotika nejsou vhodná azolová antimykotika z důvodu inhibičního působení na CYP. Eventuálně lze doporučit volbu jiného antiagregancia (prasugrel či tikagrelor). Současně uveďme, že zvýšení pH žaludku navozené užíváním antisekretorické léčby v čele s IPP zvyšuje disociaci azolových antimykotik, čímž klesá jejich vstřebání do systémové cirkulace a v konečném důsledku klesá i jejich účinnost. U omeprazolu je vlivem inhibičního působení na izoformu 2C19 třeba rovněž očekávat omezenou biotransformaci některých benzodiazepinů v čele s alprazolamem, a tedy i zesílení jejich centrálně depresivního účinku.

Užití dvou různých NSA je možné/lze doporučit pouze tehdy, jde-li v jednom případě o podání v lokální lékové formě (tj. gel, krém, emulgel, sprej či náplast) a ve druhém o podání systémové. Výsledný účinek je aditivní až synergický. Jsou-li však obě látky podány systémově, účinnost se nikterak nezvyšuje, naopak je významně zvýšeno riziko nežádoucích účinků (zejm. gastrotoxicita ‒ ulcerace, krvácení, perforace). Pro dosažení vyššího analgetického účinku je rovněž možné zvolit kombinaci NSA a paracetamolu, případně i opioidních analgetik či koanalgetik v závislosti na typu bolesti.

Amiodaron má potenciál sám o sobě vyvolat řadu nežádoucích účinků, jejichž intenzita se může sumovat při konkomitantním podání léčiv s obdobnými účinky. Je proto třeba snažit se vyhnout látkám s potenciálně hepatotoxickým působením (např. nimesulid, byť tato reakce je nejspíše idiosynkratického charakteru), látkám s potenciálem prodlužovat QT interval (sotalol, tricyklická antidepresiva), s blokátory vápníkových kanálů (obdobně též s betablokátory ‒ riziko bradykardií či poruch převodu). V případě potřeby antidepresiv jsou bezesporu vhodnější zejména zástupci selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), ev. inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI) aj. Amiodaron působí inhibičně na biotransformaci látek metabolizovaných CYP3A4, čímž může zvýšit jejich plazmatické koncentrace, a tedy i riziko nežádoucích účinků.

Objevují se rovněž případy současného užívání antidepresiv, byť s rozdílným mechanismem účinku, a sice podávaných jako anxiolytika či antidepresiva nebo např. v léčbě neuropatické bolesti. Je-li některé z antidepresiv (zejména tricyklická antidepresiva, TCA) podáno v jiné indikaci (např. léčba neuropatické bolesti), měla by být zvážena jiná terapeutická alternativa. Při nezbytnosti užívání dané kombinace je možné zvolit na interakce chudší zástupce SSRI (escitalopram, citalopram či sertralin). I přesto však je vhodná monitorace plazmatických koncentrací TCA, jakožto i celkového stavu nemocného.

Uvedený výčet lékových interakcí není nikterak ultimativní, tj. představuje z pohledu autora pouze namátkový výběr klinicky relevantních lékových interakcí. Jistě by bylo možné hovořit i o mnoha desítkách dalších (vždyť jenom u warfarinu je možných interakcí několik set!), a to včetně látek s inovativními mechanismy účinku, jakými mohou být například nová přímo působící antikoagulancia, tj. gatrany a xabany, a mnohé další.

Tab. 1   Přehled významných inhibitorů cytochromu P450

Tab. 2   Přehled významných induktorů cytochromu P450

Literatura u autora