Hypertenze je celosvětově nejčastější gynekologicko-porodnickou komplikací, která postihuje 5–10 % všech těhotenství, s větší incidencí u primipar. Preeklampsie neboli těhotenská toxikóza (EPH gestóza) se spolehlivě diagnostikuje na základě přítomnosti edémů, proteinurie a hypertenze. Rizikovými faktory jsou nejen vícečetná těhotenství, pozitivní rodinná anamnéza, chronické onemocnění ledvin, ale také avitaminózy nebo nízký socioekonomický status. Narůstající pandemie obezity má však na manifestaci preeklampsie a hypertenze u těhotných největší podíl. 

Jak postupovat při léčbě hypertoniček a která léčiva jsou doporučena pro léčbu hypertenze v těhotenství, přednesla prof. MUDr. Renata Cífková, CSc., z Centra kardiovaskulární prevence 1. LF UK a FTN na XX. sympoziu současných klinických trendů v léčbě arteriální hypertenze v Praze.

Proteinurie jako klíčový diagnostický marker gestační hypertenze

Preeklampsie začíná abnormální invazí trofoblastu do kapilár, kdy se spirální arterie netransformují v kapacitní cévy, nýbrž zůstávají cévami malého kalibru. V důsledku toho narůstá krevní tlak v oběhu matky. Navzdory úsilí mnoha multidisciplinárních vědeckých skupin se však patofyziologické dráhy ani spouštěcí mechanismy zatím nepodařilo objasnit. Preeklampsie může být také příčinou akutního renálního poškození (s hodnotami kreatininu ≥ 90 μmol/l) či hepatopatie (ALT nebo AST > 40 IU/l). „Nejstěžejnější je rozklíčovat, zda se jedná o již preexistující hypertenzi, nebo o tu, která vznikla na základě hormonálních změn,” podotkla prof. Cífková. Mezinárodní společnost pro studium hypertenze v těhotenství (ISSHP, International Society for The Study of Hypertension in Pregnancy) rozděluje hypertenzi u gravidních žen na preexistující, gestační a neklasifikovatelnou formu ještě před narozením dítěte. Preexistující hypertenze bývá zpravidla diagnostikována před 20. týdnem těhotenství, přetrvává déle než 42 dní po porodu a je doprovázena dalším vzestupem krevního tlaku (TK) matky se současnou proteinurií, která přesahuje 3 g/den. Naopak ta gestační se projeví až po uplynulém 20. týdnu těhotenství a ve většině případů po porodu spontánně vymizí. Na základě 24hodinového sběru moči dále rozlišujeme, zda se jedná o gestační hypertenzi s proteinurií, či bez ní. Diagnostickou hodnotou je exkrece bílkovin < 0,3 g/den nebo poměr albumin/kreatinin < 30 mg/mmol. „Pokud krevní tlak matky v průběhu gravidity nebyl monitorován dříve než před 20. týdnem těhotenství, je nutná kontrola 42. den po porodu,” dodala prof. Cífková.

Nízké dávky ASA působí preventivně na rozvoj preeklampsie

Při preeklampsii je častým problémem, že ženy nevědí o svém těhotenství a pomalu progredující preeklampsie není zpozorována. Jedinou definitivní léčbou je porod. Ženám s vysokým rizikem rozvoje preeklampsie je už od roku 2010 doporučováno podávání preventivních dávek kyseliny acetylsalicylové (ASA). Původní doporučení podávat terapeutické dávky ASA se objevuje na základě metaanalýzy 27 studií, v nichž bylo sledováno přes 11 tisíc žen.¹ ASA v těchto studiích byla podávána všem těhotným do ukončeného 16. týdne těhotenství. Následně bylo potvrzeno mnohem nižší riziko rozvoje preeklampsie (RR 0,47, 95% CI 0,34–0,65). Často se jednalo o pacientky trpící autoimunitními a systémovými chorobami, jako jsou systémový lupus erythematodes, antifosfolipidový syndrom či diabetes. Nízká dávka ASA je také ordinována u žen se středním rizikem rozvoje preeklampsie, kdy jedinými dominantními rizikovými faktory jsou první těhotenství, věk nad 40 let, interval mezi těhotenstvími delší než 10 let, index tělesné hmotnosti vyšší než 35 kg/m², pozitivní rodinná anamnéza nebo vícečetné těhotenství. Dávky 100–150 mg ASA je vhodné začít podávat od 12. týdne gravidity a v léčbě pokračovat až do ukončeného 36.–37. týdne gravidity. Profit z léčby byl navíc ověřen ve studii ASPRE (Aspirin for Evidence-Based Preeclampsia Prevention) u téměř 2 000 žen s velmi vysokým rizikem manifestace preeklampsie v porovnání s placebo skupinou.²

Centrální alfa-agonisté jsou lékem volby těhotných hypertoniček

Současná evropská guidelines doporučují zahájit farmakologickou léčbu hypertenze při prahových hodnotách systolického krevního tlaku (sTK) 140 mm Hg nebo diastolického TK (dTK) 90 mm Hg již při preexistující hypertenzi, gestační hypertenzi nebo hypertenzi, která je provázena subklinickým orgánovým poškozením. Regulace TK se udržuje na hodnotách dTK v rozmezí 90–110 mm Hg. Parametry pro nastavení individuálního dávkování jsou gestační stáří, pozitivní rodinná anamnéza matky a naměřené vstupní hodnoty TK matky. U gravidních žen jsou pro svůj teratogenní účinek striktně kontraindikovány inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE), sartany, přímé inhibitory reninu (aliskiren) a antagonisté aldosteronu (spironolakton, eplerenon). Z betablokátorů není pro svou fetotoxicitu přípustný ani atenolol, naopak bezpečný a relativně účinný metoprolol je vhodný až v třetím trimestru těhotenství. „Dříve hojně předepisovaný hydralazin i.v. se již v doporučeních nevyskytuje, protože je spojován s častější hypotenzí u matek, spontánním abortem nebo s dřívější abrupcí placenty,“ doplnila prof. Cífková a podotkla, že se stále jedná o velmi časté antihypertenzivum užívané zejména ve Spojených státech amerických. U nás jej lze použít pouze jako poslední možnost při selhání terapie ostatními léčivy.

Lékem volby pro nepříliš závažnou hypertenzi zůstává metyldopa či nifedipin p.o. „Metyldopu je však třeba indikovat s rozvážností, protože je známo, že může navodit laktační depresi,” varuje prof. Cífková. Po perorálním podání nifedipinu nastupuje krátkodobý hypotenzní účinek po 10–20 minutách. Dále je doporučován labetalol nebo blokátory kalciových kanálů, které lze považovat taktéž za relativně bezpečné. Nesmějí však být podávány v infuzní terapii současně s magnesium sulfátem. Jejich potenciální synergie by mohla navodit prudkou hypotenzi. Labetalol navíc snižuje proteinurii, závažnou hypertenzi a úmrtí novorozenců z nezjištěných příčin. V případě TK ≥ 160/110 mm Hg je nutná medikamentózní léčba a hodnoty TK ≥ 170/110 mm Hg vyžadují neodkladnou hospitalizaci. Z farmakoterapeutických možností léčby závažné hypertenze na konci těhotenství připadá v úvahu labetalol (i.v. bolus 20–40 mg během jedné minuty a pokračování kontinuální infuze s dávkou 1–2 mg/min). Nitroprusid sodný může být indikován při hypertenzní krizi parenterálně v infuzi (0,25–5,0 μg/kg/min), avšak jeho protrahované užívání může kvůli metabolické přeměně na thiokyanid vyústit v otravu. Preeklampsie spojená s plicním edémem je léčena pomocí nitroglycerinu i.v. 5 μg/min s postupným navyšováním v intervalu 3–5 minut na maximální dávku 100 μg. V systematických analýzách (Cochrane Database of Systematic Reviews) bylo riziko rozvoje hypertenze sníženo o 50 %. Nedostatečné důkazy a velké množství studií rozdělují odbornou společnost na dva tábory, z nichž jeden doporučuje zahájit léčbu hypertenze u těhotných již při hodnotách 140/90 mm Hg, druhý však až při hodnotě TK ≥ 160/110 mm Hg.

Diuretika snižují produkci mléka a negativně ovlivňují jeho chuť

Laktace nemá na zvyšování TK matky vliv. Bromokriptin, který se používá k potlačení laktace, však disponuje hypertenzními účinky, a jak připomněla prof. Cífková, nelze zapomenout, že ačkoliv se jedná o velmi nízké koncentrace, veškerá antihypertenziva jsou vylučována do mateřského mléka. Ani v případě užívání betablokátorů se kojení nepřerušuje, pouze se monitoruje tepová frekvence novorozence – při výskytu bradykardie se dávka sníží nebo se lék zamění za jiné léčivo. Do kategorie léků první volby pro kojící matky patří labetalol, nifedipin a enalapril. Inhibitory ACE však nelze podávat v případě předčasně narozeného dítěte nebo novorozence s renálním selháním. Naopak enalapril se osvědčil v terapii při peripartální kardiomyopatii. Furosemid, hydrochlorthiazid a spironolakton z řad diuretik jsou kompatibilní s kojením. „Mohou ale snižovat produkci mateřského mléka a negativně ovlivňovat jeho chuť, proto se jejich indikace zdržujeme,” doplnila prof. Cífková. U preeklampsie je patologicky snížen plazmatický objem, a proto není přípustná terapie diuretiky (není-li přítomna oligurie).

Hypertenze svou patofyziologií ovlivňuje mnoho orgánových systémů a způsobuje závažné komplikace. V těhotenství výrazně přispívá k mateřské, fetální i novorozenecké morbiditě a mortalitě. Preeklampsie se může vyskytnout zcela nečekaně a zůstává onemocněním bez jasné etiologie. Preventivní nízkou dávkou ASA se podpoří primární prevence a v terapii vysokého či středního rizika manifestace preeklampsie je dávka ASA 100–150 mg zcela účinná. Farmakologická podpora léčby hypertenze v těhotenství však nadále trpí nedostatkem klinických studií a kohort. Současná doporučení evropských odborných společností se opírají o konsenzus léčby závažných hypertenzích krizí a o metaanalýzy předešlých studií. Pozitivní novinkou se zdá být labetalol, který snižuje proteinurii, preeklampsii a úmrtí plodu z neznámých příčin. Dlouhodobé kardiovaskulární důsledky gestační hypertenze přetrvávají i po porodu a zvyšují riziko maligní hypertenze a cévní mozkové příhody v pozdějších letech. Častěji se vyskytují také endoteliální dysfunkce a poruchy glukózového a lipidového metabolismu. Pokud žena trpěla gravidní hypertenzí v prvním těhotenství, pravděpodobně ji bude mít i v těch dalších. Platí zde pravidlo, že čím dřívější manifestace, tím větší riziko rekurence, na kterou by lékaři měli pomýšlet.

Literatura:  

1. Bujold E, Roberge S, Lacasse Y, et al. Prevention of preeclampsia and intrauterine growth restriction with aspirin started in early pregnancy: a meta-analysis. Obstet Gynecol 2010;116(2 Pt 1):402–414. doi:10.1097/AOG.0b013e3181e9322a

2. Rolnik DL, Wright D, Poon LC, et al. Aspirin versus Placebo in Pregnancies at High Risk for Preterm Preeclampsia. N Engl J Med 2017;377:613–622. doi:10.1056/NEJMoa1704559