Starší pacienti s diabetem mají vyšší riziko kognitivní dysfunkce. Špatná kompenzace diabetu ve smyslu hyper- či hypoglykemie zhoršuje kognitivní funkce a opačně platí, že zhoršení kognitivních funkcí vede k dalšímu zhoršení kompenzace diabetu. Velmi důležité je proto stav kognice pravidelně monitorovat a pacienty léčit velmi pečlivě – vyšší věk není samozřejmým důvodem k suboptimální kompenzaci diabetu, na druhou stranu je nutné, aby léčba byla bezpečná, je třeba dbát především na akutní komplikace diabetu. Režimová i farmakoterapeutická opatření musejí být individualizována.

Na vzdělávacím webináři Společnosti všeobecného lékařství ČLS JEP konaném 7. března 2023 zaznělo sdělení doc. MUDr. Aleny Šmahelové, Ph.D., z III. interní gerontometabolické kliniky LF UK a FN Hradec Králové, a to na téma poruch kognice u pacientů s diabetem.

Bludný kruh 

„O poruchách kognice u pacientů s diabetem víme, mluvíme o nich, ale management tohoto problému v klinické praxi poněkud vázne,“ uvedla doc. Šmahelová. Dodala, že u starších pacientů je často přítomen syndrom křehkosti, který začíná ztrátou svalové hmoty a tělesnou slabostí a končí ztrátou soběstačnosti. Situaci zhoršuje přítomnost diabetu. Existuje jakýsi bludný kruh: špatná kompenzace diabetu ve smyslu hyper- či hypoglykemie zhoršuje kognitivní funkce a naopak zhoršení kognitivních funkcí dále zhoršuje kompenzaci diabetu – zhoršení verbální paměti a učení a zhoršení exekutivních funkcí u starších pacientů s diabetem 2. typu je důvodem, proč jsou špatně kompenzováni. „Klíčové je průběžné a důsledné sledování kognitivních funkcí a jejich změn. My standardně používáme test MMS,“ zdůraznila doc. Šmahelová.

Potvrzuje se, že diabetes vede ke strukturálnímu poškození mozkové tkáně např. hippocampu, k redukci denzity šedé hmoty mozkové, ke změnám ve struktuře bílé hmoty a k atrofii mozkové tkáně, což má za následek rozvoj demence (Seaquist ER, Diabetes 2010). U nediabetiků se na těchto procesech podílí onemocnění cév, hypertenze a hyperlipidemie, u pacientů s diabetem přistupuje, jak už bylo uvedeno, hyper- a hypoglykemie. Vztah mezi diabetem a Alzheimerovou chorobou je stále intenzivněji zkoumán, ale ještě úplně vyjasněn není. S jistotou je ale známo, že inzulinová rezistence a nedostatečná funkce inzulinu v mozkových buňkách jsou výrazným patogenem v rozvoji Alzheimerovy choroby.

Kompenzace diabetu jako individuální záležitost 

Obecně je úkolem léčby diabetu docílit normoglykemie. Jak ale podotkla doc. Šmahelová, není to vždy tak jednoduché, navíc cílová hodnota kompenzace dnes nepředstavuje pouze jedno číslo.

„Umíme například vyčlenit skupinu pacientů diabetiků s kardiorenálním postižením, kterých je zhruba třetina, a pak ty, kteří tato postižení ještě nemají, ale jsou pro ně zvýšeně rizikoví. V těchto případech je třeba léčit velmi pečlivě a cíl terapie stanovit individuálně, “ řekla. Ve stáří má redukce glykemie ve vztahu ke kardiovaskulárním komplikacím a celkové mortalitě podobu „U křivky“, a proto tady má podle doc. Šmahelové smysl cílový glykovaný hemoglobin v rozmezí od 40 do 65 mmol/mol. S ohledem na věk a individuální zdatnost seniora tedy nemá příliš význam klást důraz na normoglykemii s cílem prevence pozdních mikrovaskulárních komplikací (u těch makrovaskulárních není situace stále ještě jednoznačná). „Snažíme se ale zamezit symptomatickým akutním hyperglykemiím. Tady má velký význam zkušenost z klinické praxe,“ uvedla doc. Šmahelová. Doplnila, že řada starších pacientů, zejména těch, u kterých lékař přehlédne kognitivní poruchu, končí v nemocnici. Nejčastějšími příčinami jsou nově diagnostikovaný diabetes, špatně stanovený cílový glykovaný hemoglobin (přísná hodnota a příliš intenzivní snižování hyperglykemie) nebo to, že léčba nebyla dostatečně přizpůsobena procesu stárnutí a pacienti byli více vystavováni riziku hypoglykemií.

Záludná hypoglykemie

U starších pacientů je nutné dbát především na prevenci akutních komplikací diabetu – zdaleka nejčastější jsou hypoglykemie. Převažuje neuroglykopenická manifestace, která je často obtížně diferenciálně diagnosticky odlišitelná od primární neurologické poruchy (např. TIA), a navíc zvyšuje riziko kardiovaskulárních příhod. Už více než deset let je prokázáno, že hypoglykemie, zejména ta, která vyžaduje hospitalizaci, je spojena se zvýšeným rizikem rozvoje demence (jedna příhoda zvyšuje riziko demence o 26 %, dvě o 80 % a tři a více epizod hypoglykemie riziko demence zdvojnásobují; Whitmer R, et al., 2010). Docentka Šmahelová připomněla, že i mírná hypoglykemie je ale spojena se zvýšeným rizikem závažných důsledků (např. slabost zvyšuje riziko úrazů a pádů, potřeby ústavní péče apod.). Ukazuje se, že riziko hypoglykemie závisí i na počátečním stavu kognice – už studie ACCORD ukázala (Punthakee Z, Miller M, et al., ADA 2012), že pacienti s nejhorším kognitivním statusem na začátku měli také nejčastější výskyt hypoglykemií (a nejhoršího stupně závažnosti).

Správný výběr antidiabetik

U starších diabetiků je třeba věnovat pozornost výběru správných antidiabetik. Zvláštní zřetel vyžadují ledvinné funkce při léčbě metforminem, u pioglitazonu je třeba počítat s rizikem retence tekutin a fraktur, léčba deriváty sulfonylurey a inzulinem je zase, jak známo, zatížena zvýšeným rizikem hypoglykemie. Bez rizik nejsou ani moderní antidiabetika – analoga GLP-1 mohou vyvolávat u seniorů nežádoucí dyspepsie, glifloziny dehydrataci, infekce močových cest nebo diabetickou ketoacidózu. „Ačkoli klinické studie nepoukazují na zvýšené riziko těchto komplikací u starších pacientů, v klinické praxi vidíme, že tyto nežádoucí účinky se u seniorů vyskytují častěji,“ podotkla doc. Šmahelová. Doporučuje z inzulinů preferovat dlouhodobá analoga a jako efektivní a bezpečná perorální antidiabetika označuje inhibitory DPP-IV (gliptiny).

Ovlivňují antidiabetika poruchy kognice? 

Závěry klinických studií jsou zatím nejednoznačné, přesto stále existuje předpoklad možného pozitivního ovlivnění kognice antidiabetiky (diabetes 2. typu a Alzheimerova demence mají možný společný mechanismus vzniku v podobě inzulinové rezistence, alespoň řada animálních studií to dokládá). „Všechna antidiabetika snižují inzulinovou rezistenci tím, že normalizují glykemii. Snižují nebo odstraňují chronickou glukotoxicitu. Inkretinové léky, tedy inhibitory DPP-IV a agonisté GLP-1, snižují inzulinorezistenci a ovlivňují rizikové faktory přímo, metformin a pioglitazion jsou přímé senzitizéry,“ doplnila doc. Šmahelová.

Metformin je v léčbě diabetu 2. typu lékem první volby. Je vysoce efektivní, nezpůsobuje hypoglykemii, nevede ke zvyšování hmotnosti a je bezpečný (pokud se respektují jeho kontraindikace). Pioglitazon se pak vyznačuje vysokou účinností a trvanlivostí efektu a je důležité, že má příznivé účinky na nealkoholovou steatohepatitidu (NASH). Jeho nežádoucí účinky (nárůst hmotnosti, retence tekutin) lze zmírnit použitím nižších dávek a kombinací s glifloziny nebo agonisty GLP-1 (podporují hubnutí a vylučování sodíku). Pokud jde o kognitivní funkce, studie s metforminem ukazují spíše na pozitivní efekt na kognici, rozhodně ne na její zhoršení (např. Imfeld P, et al., 2012). Pioglitazon disponuje relativně recentními daty z retrospektivní kohortové analýzy (Tseng CH, et al., 2018), která ukázala snížení rizika demence u těch pacientů, kteří byli léčeni pioglitazonem. Příznivá data má v tomto ohledu i např. intranazální inzulin, byť u relativně malé skupiny pacientů. Efekt je připisován mechanismu přímé cesty inzulinu do mozku.

Agonisté GLP-1 ovlivňují paměť a kognici zřejmě tím, že snižují oxidativní stres, snižují apoptózu neuronů a neurotoxicitu, také snižují tvorbu beta amyloidu a tau proteinu a zmírňují nervový zánět. Zlepšují signální transdukci inzulinu, neurogenní a synaptickou plasticitu mozku a mají přímé centrální efekty (Yaribegi Life Sciences 2021). Důsledkem je neuroprotekce a zlepšení kognitivních funkcí. Tyto benefity se týkají i gliptinů, za zmínku stojí dobře provedená studie u starších pacientů s diabetem (Isik AT, et al., 2017), kteří při léčbě gliptiny vykazovali zlepšení v testu MMS, pokud již měli Alzheimerovu demenci, a vyšší skóre v kognitivním testu, pokud tuto demenci neměli. „Mohou být tedy gliptiny antidiabetikem a kognitivním enhancerem současně?“ položila si otázku doc. Šmahelová.

Nadějné výsledky přinesla i substudie zaměřená na kognici a nazvaná CAROLINE (Biessels GJ, 2021), která zahrnula více než 6 000 starších diabetiků léčených buď glimepiridem, nebo linagliptinem a sledovaných šest let. Vliv na kognitivní funkce byl lepší při léčbě gliptinem, byť rozdíl nebyl statisticky významný.

Lze shrnout, že kvalita péče o pacienty s diabetem určuje do značné míry stav a vývoj jejich kognice. Docentka Šmahelová podtrhla, že klíčové je správné stanovení cíle a celkového způsobu léčby diabetu a pečlivé sledování vývoje kognitivních funkcí a případná úprava léčebné strategie. Doporučuje také přihlédnout k předpokládaným příznivým efektům antidiabetik na kognitivní funkce. „U starších pacientů bychom se měli více než kdy jindy řídit principem nihil nocere a volit individuální flexibilní a jaksi shovívavější přístup k léčbě diabetu, která by měla být především bezpečná. Na druhou stranu to ale neznamená rezignaci na snahu o dobrou kompenzaci diabetu,“ uzavřela.

Zásady léčby diabetu ve stáří: 

1. Respektovat rozdíly v patogenezi diabetu 1. a 2. typu ve stáří.
2. Starší diabetici mají vyšší riziko fyzické a kognitivní dysfunkce.
3. Režimová opatření musejí být individualizována.
4. Prevence především akutních komplikací diabetu.
5. Věk není samozřejmým důvodem k suboptimální kompenzaci diabetu, na druhou stranu je nutná bezpečná léčba (bez hypoglykemií a dalších nežádoucích účinků).
6. „Start low and go slow“ (Začni nízko a postupuj pomalu).
7. Přizpůsobovat antidiabetickou léčbu průběhu diabetu a stárnutí pacienta.
8. Význam edukace osob v blízkém okolí.

redakce MEDICAL TRIBUNE