Familiární amyloidní neuropatie patří mezi vzácná onemocnění, je to jedna z mála léčebně ovlivnitelných neuropatií. Výrazně invalidizuje pacienty a významně zkracuje jejich dožití. Vzhledem ke značné rozmanitosti příznaků, včetně neurologických a kardiálních, může být určení diagnózy ATTRv často obtížné nejen pro neurology. Platí však, že čím časněji je zahájena léčba, tím lepší jsou její výsledky. 

V rámci Neuromuskulárního kongresu, který se uskutečnil 12. a 13. května 2022 v Brně, proběhlo satelitní sympozium společnosti Alnylam, které bylo zaměřeno na současné možnosti diagnostiky a léčbu familiární amyloidní neuropatie. Této problematice se věnovala doc. MUDr. Eva Vlčková, Ph.D., z Neuromuskulárního centra ERN, Neurologické kliniky LF MU a FN v Brně. Druhá prezentace byla zaměřena na zkušenosti s kauzální léčbou manifestní formy hATTRv polyneuropatie patisiranem. Tyto informace sdílel MUDr. Ivan Martinka z Centra pro neuromuskulární onemocnění Univerzitní nemocnice v Bratislavě.

Familiární amyloidní neuropatie: současné možnosti diagnostiky a terapie

Amyloidóza definice, výskyt

Amyloidózy představují skupinu onemocnění charakterizovaných extracelulární depozicí nerozpustných agregátů amyloidových fibril v různých tkáních včetně nervového systému. Vedou k multisystémové manifestaci a mohou postihovat i periferní nervový systém. Amyloid je nutné považovat za souhrnný název, existují totiž různé typy, a to v závislosti na prekurzorovém plazmatickém proteinu. Amyloidózy lze základně rozdělit na hereditární a získané. Získané často provázejí choroby, jako je mnohočetný myelom a chronické záněty (Crohnova choroba, TBC). Nejčastější hereditární amyloidóza vzniká v důsledku mutace v genu pro transthyretin (TTR) a označuje se jako hereditární transthyretinová amyloidóza (ATTRv), je to onemocnění s autozomálně dominantní dědičností a neúplnou penetrancí a variabilní expresivitou, což znamená, že výskyt je třeba zvažovat i při negativní rodinné anamnéze, upozornila doc. MUDr. Eva Vlčková. Dodala, že dosud bylo identifikováno více než 150 různých typů mutací v příslušném genu, což podmiňuje variabilní klinický obraz choroby – některé mutace vedou k rozvoji polyneuropatie, jiné k rozvoji kardiomyopatie či k rozvoji obou současně. ATTRv se vyskytuje globálně, celosvětově odhadovaná prevalence je 1 : 1 000 000 (Schmidt et al., 2018). Endemický výskyt je dokládán v Portugalsku, Japonsku, Brazílii a Švédsku. V České republice i Slovenské republice je považován za sporadický.

ATTRv – klinická manifestace

Už bylo řečeno, že pro ATTRv je typické multiorgánové postižení, a to periferních nervů včetně autonomních, může postihovat srdce, má oční manifestaci, způsobuje problémy s ledvinami a typická je také ztráta tělesné hmotnosti. Poměr postižení jednotlivých systémů závisí na typu mutace. Vysoce suspektní je především familiární výskyt onemocnění. „Polyneuropatie, které provázejí toto onemocnění, jsou skutečně velice závažné, jedná se o pravděpodobně nejzávažnější hereditární polyneuropatii se začátkem v dospělosti, která představuje progresivní onemocnění, které má skutečně devastující vliv na daného pacienta, významně zkracuje jeho život, velmi snižuje kvalitu jeho života,“ uvedla doc. Vlčková a dodala, že typická forma polyneuropatie je senzitivně-motorická, respektive zpočátku čistě senzitivní. Nejdříve jsou typicky postižena akra, nejprve dolních, pak i horních končetin, a výrazně (a již počátečně) jsou postižena tenká nervová vlákna. Později se přidává postižení nervových vláken silných – onemocnění tak připomíná diabetickou polyneuropatii, ale s atypicky rychlou progresí a proximálním šířením. Charakteristická je únava a ztráta hmotnosti. Často a již časně se vyskytují autonomní příznaky. Polyneuropatie při ATTRv je převážně axonální, může však vykazovat i demyelinizační rysy (tzv. CIDP like) a mohou se vyskytovat i atypické formy polyneuropatie a častý je i oboustranný výskyt syndromu karpálního tunelu.

ATTRv polyneuropatie v neendemických oblastech

Docentka Vlčková zdůraznila, že 52–77 % pacientů s ATTRv polyneuropatií má negativní rodinnou anamnézu. Rozlišuje se několik typických klinických fenotypů polyneuropatie: neuropatie tenkých vláken (postihuje asi 33 % pacientů), často s výraznou autonomní dysfunkcí. Dále může jít o polyneuropatii kombinující postižení silných i tenkých vláken s difuzní areflexií a snížením citlivosti zahrnujícím modality převádění tenkými i silnými vlákny nebo o multifokální neuropatii se začátkem na horních končetinách, ataxickou neuropatii, ev. vzácně motorickou neuropatii. Jak už bylo uvedeno, častou manifestací je oboustranný syndrom karpálního tunelu, který je prvním příznakem onemocnění až u 33 % pacientů s familiární amyloidózou a často je to jediný symptom po dlouhou dobu 4,6–5,6 roku. „Takovým typickým red flag, takovým závažným varujícím příznakem je, že není efekt chirurgického řešení u těchto pacientů,“ podtrhla doc. Vlčková.

Diagnóza a diferenciální diagnóza

Co se týče diagnostiky a diferenciální diagnostiky ATTRv polyneuropatie, kromě klinického vyšetření lze postižení nervových struktur objektivizovat – tenká vlákna somatická kožní biopsií, tenká vlákna autonomní pak autonomními testy (kardiovaskulárními, sudomotorickými) a silná vlákna pomocí elektromyografie (EMG). Ve všech případech lze využít také dotazníky. Do diferenciální diagnostiky náleží idiopatická axonální polyneuropatie, diabetická či alkoholická polyneuropatie, které často postihují tenká nervová vlákna, případně paraneoplastické polyneuropatie (senzitivní postižení nezávislé na délce, často úbytek hmotnosti), vícečetné mononeuropatie, prostý syndrom karpálního tunelu, chronická zánětlivá demyelinizační polyneuropatie (CIDP) a lumbální stenóza.

CIDP-like polyneuropatie při ATTRv

„Udává se, že CIDP představuje jednu z nejčastějších misdiagnóz u pacientů s familiární amyloidovou neuropatií,“ řekla doc. Vlčková a zároveň dodala, že iniciální chybná diagnóza v podobě CIDP, tedy chronické zánětlivé demyelinizační polyneuropatie, se týká až 20 % pacientů s ATTRv polyneuropatií (Cortese et al., 2015, 2017). Asi třetina těchto pacientů splní aktuální elektrofyziologická diagnostická kritéria CIDP na úrovni definitivní diagnózy a 17 % na úrovni pravděpodobné diagnózy. Až 80 % pacientů má také přítomnu i lehkou elevaci proteinu v mozkomíšním moku. „Samozřejmě, pokud srovnáváme skupinově ty pacienty, tak zpomalení rychlosti prolongace distálních motorických latencí v případě familiární amyloidní neuropatie je méně výrazné než u CIDP a ve všech případech je redukce rychlostí jednoznačně spojena s redukcí amplitud sumačních svalových akčních potenciálů, to znamená, je to důsledek ztráty těch nejrychleji vedoucích nervových vláken,“ specifikovala dále doc. Vlčková. Podle ní je třeba pamatovat na to, že nemocní s ATTRv polyneuropatií nikdy neměli blokády, ale přesto splnili řadu elektrofyziologických kritérií CIDP – mohou být tudíž mylně diagnostikováni. Lozeron s kolektivem (2018) prokázali demyelinizační rysy asi u 15 % pacientů s ATTRv polyneuropatií. Ve srovnání s CIDP byly rozlišovacími prvky (red flags) svědčícími pro polyneuropatii při ATTRv typický výskyt bolesti a autonomní dysfunkce, postižení tenkých vláken na horních končetinách, slabost horních končetin a absence ataxie.

Klinické podezření na polyneuropatii při ATTRv

Lze shrnout, že tzv. red flags pro polyneuropatii při ATTRv v neendemických oblastech představuje idiopatická rychle progredující senzitivně-motorická axonální polyneuropatie nebo atypická CIDP a současně přítomnost jednoho nebo více z následujících faktorů: pozitivní rodinná anamnéza, oboustranný syndrom karpálního tunelu, výrazná autonomní dysfunkce (zácpy, chronické průjmy nebo obojí, erektilní dysfunkce, ortostatická hypotenze), poruchy chůze, nevysvětlitelná ztráta hmotnosti (pět kilogramů a více), hypertrofie srdce, arytmie, opacity ve sklivci nebo abnormality renálních funkcí, všechno jako manifestace multisystémových projevů onemocnění. „To vysoké podezření bychom tedy měli mít v případě rychle progredující disabilizující polyneuropatie, zejména u starších pacientů, pokud je přítomen alespoň jeden z těch zmíněných red flags,“ doplnila doc. Vlčková. U pacientů s pozitivní rodinnou anamnézou je vysoce suspektní rozvoj polyneuropatie v kterémkoli věku (zejména při narušení termické a algické senzitivity), autonomní dysfunkce nebo srdeční arytmie. U pacientů bez pozitivní rodinné anamnézy je to pak idiopatická progredující axonální polyneuropatie či atypická CIDP při výskytu ostatních red flags.

Diagnostika ATTRv a následný follow-up

ATTRv lze diagnostikovat pomocí dvou základních přístupů, které jsou vzájemně komplementární. Jednak je to genetické vyšetření genu TTR sekvenováním s průkazem amyloidogenní varianty (u neuropatií je to nejrychlejší a nejvhodnější metoda – nález neprokazující abnormální varianty umožní vyloučit diagnózu, byť existují i neamyloidogenní varianty) a jednak detekce depozit amyloidu v biopsii (nejméně dvou tkání) nebo v kostní scintigrafii. Podle doc. Vlčkové by při biopsii měly být preferovány miniinvazivní tkáně, jako je např. slinná žláza nebo podkožní tuk v oblasti břicha. „Je třeba ovšem pamatovat na to, že biopsie může být falešně negativní. Pozor také na AL amyloidózu – zde je důležité odlišení typizací,“ uvedla.

Pokud je diagnóza potvrzena, je třeba dalšího pravidelné a multioborové sledování pacienta, a to v podobě klinického vyšetření každých šest měsíců (ev. každé tři měsíce u stadií II/III, dokud není patrná dobrá odpověď na léčbu). Neurologicky se vždy hledí na to, zda nejsou u pacientů přítomny nějaké nové progredující symptomy, využívají se funkční škály (chůze, disabilita) a provádí se monitorace autonomních funkcí. Pacienty je nutné sledovat i kardiologicky (EKG, echokardiografie, stanovení NT-proBNP), oftalmologicky, nefrologicky (eGFR, proteinurie) a pravidelně sledovat tělesnou hmotnost a body mass index (BMI).

Terapeutické možnosti u ATTRv polyneuropatie

V minulosti bylo možné ATTRv léčit jen transplantací jater, aktuálně je ale k dispozici hned několik léků, které lze rozdělit do dvou skupin. Tzv. ATTR gene silencery působí v játrech, kde snižují produkci transthyretinu. Patří sem patisiran (RNA interference) a antisense oligonukleotid inotersen. ATTR stabilizátory, které představují druhou skupinu, stabilizují správně poskládanou tetramerickou formu proteinu TTR, aby nedocházelo k jeho rozpadu na monomery, ke změně konformace a k tvorbě amyloidu (tafamidis). Platí, že čím dříve je léčba zahájena, tím lépe pro další prognózu pacienta.

Závěrem lze shrnout, že ATTRv je léčitelnou příčinou velmi závažné progredující a disabilizující polyneuropatie, která invalidizuje pacienty a významně zkracuje jejich život. Čím časněji je zahájena léčba, tím lepší jsou její výsledky. Onemocnění je hereditární (s autozomálně dominantní dědičností), ale s neúplnou penetrancí, proto je důležité jej zvažovat i při negativní rodinné anamnéze. Nejčastěji se manifestuje jako distální axonální senzitivně-motorická polyneuropatie. V řadě případů mohou být vyjádřeny i demyelinizační rysy (více než třetina pacientů splní kritéria definitivní CIDP, bývá přítomna i elevace proteinu v mozkomíšním moku), nebývají ale blokády a chybí odpověď na imunoterapii. V iniciálních stadiích onemocnění dominuje postižení tenkých vláken, časté jsou autonomní symptomy. Postupně se přidává postižení vláken silných s progredující disabilitou a poruchou chůze. Možné jsou i atypické formy a manifestace ve formě oboustranného syndromu karpálního tunelu. Mezi red flags patří kromě popsaného typu polyneuropatie také pozitivní rodinná anamnéza, renální či oční projevy a ztráta tělesné hmotnosti jako známky multiorgánového postižení. Diagnostika je založena na genetickém průkazu mutace v genu TTR sekvenováním a na průkazu amyloidu v biopsii různých tkání. Je nutná pravidelná multioborová dispenzarizace pacientů.