Zvyšující se riziko makro- a mikrovaskulárních komplikací při koexistenci arteriální hypertenze (AH) a diabetes mellitus 2. typu (DM2) v anamnéze pacienta je alarmující nejen pro kardiology, ale i diabetology. Progresivní poškozování cév aterosklerózou, které přechází do chronicity, se nevyhne velkým tepnám ani mikrovaskulárnímu řečišti. K typickým komplikacím, jako je diabetická retinopatie a polyneuropatie, musíme počítat také destrukci endotelu v koronárních a mozkových tepnách a zvyšující se riziko náhlých KV příhod. 

Současná klinická strategie tkví v možnostech ovlivňovat společné patofyziologické cesty AH i DM2 – tj. redukovat nadměrnou aktivitu osy renin-angiotenzin-aldosteronového systému (RAAS) a sympatického nervového systému (SNS) a zároveň zamezit postupnému rozvoji inzulinové rezistence. Dnes díky medicínským pokrokům existují vedle nefarmakologických režimových opatření také fixní kombinace kardio- a renoprotektivních antihypertenziv a zároveň jedinečná příležitost zvrátit doposud nelichotivou prognózu rezistentní hypertenze. Prof. MUDr. Hana Rosolová, DrSc., z Centra preventivní kardiologie II. interní kliniky LF UK a FN v Plzni zasadila informace ohledně komplexních účinků gliflozinů a agonistů glukagonu podobného peptidu 1 (GLP-1) do kontextu současných klinických trendů v terapii diabetiků s hypertenzí a představila aktuality ze světa kardiologie a diabetologie.

Až 80 % pacientů s diabetem se potýká s obezitou II. a vyššího stupně

AH přichází pozvolna s přehlédnutelnou klinickou symptomatikou a často doprovází metabolická onemocnění. Vyslovit diagnózu metabolického syndromu (MS) může lékař až v případě výskytu typické trias, jež zahrnuje viscerální obezitu (zvětšení obvodu pasu nad > 94 cm u mužů, nad > 80 cm u žen), dyslipidemii (zvýšení celkového, LDL cholesterolu, triglyceridů nad 1,7 mmol/l, snížení HDL cholesterolu na hodnoty nižší než 0,9 mmol u mužů a nižší než 1,1 mmol u žen) a permanentní zvýšení krevního tlaku (TK) v klidu (na hodnotu vyšší než 130/85 mm Hg nebo léčba antihypertenzivy) a současně glykemie > 5,6 mmol/l nalačno (nebo antidiabetická terapie). Kritický faktor pro urychlený rozvoj aterosklerózy je především metabolicky aktivní viscerální tuk s produkcí interleukinů a růstových faktorů podporující chronický zánětlivý stav, který na sebe nabaluje další zdravotní komplikace. Poruchy lipidového a glukózového metabolismu se projeví především v obraze chronických cévních komplikací, kdy arterioly, venuly a malé kapilární sítě řídnou a na druhou stranu cévy středního a velkého kalibru podlehnou kornatění. „Nedostatečná mikrocirkulace v ledvinách zapříčiní albuminurii a endotelovou dysfunkci. Vlivem hyperfiltrace se rozvine glomeruloskleróza, intersticiální fibróza a poškozené glomeruly postupně zanikají,“ připomněla prof. Rosolová a dodala, že tato patologie se neodehrává pouze ve vylučovací soustavě, nýbrž i na úrovni všech vitálních orgánů, mozek a srdce nevyjímaje. Samotné snížení koronární rezervy zvýší náchylnost srdečního svalu selhávat a kvůli narušené mikrocirkulaci je odezva na inzulin podstatně slabší. Suma sumárum, porušená tepenná elasticita na podkladě ischemie může být prvopočátek demence a rozvoje lakunárních infarktů v mozku. Vzájemná blízkost metabolických poruch značně ovlivňuje kardiovaskulární kondici.

Společný jmenovatel AH a DM2 je inzulinová rezistence

Významnou roli v patofyziologii hypertenze a obezity dále hrají i natriuretické peptidy (NP) a bradykinin. Jejich snížená koncentrace a vyšší aktivita osy RAAS negativně narušují oxidační metabolismus buněk a přispívají k manifestaci DM2. Na základě tohoto zjištění vznikla klinická studie, ve které byli obézní pacienti s AH léčeni sakubitril/valsartanem a účinky byly porovnány se skupinou užívající amplodipin. Sakubitril/valsartan inhibuje neprilysin, enzym, který odbourává NP a další aktivní peptidy včetně bradykininu. Po osmi týdnech intenzivní terapie sakubitril/valsartanem bylo u hypertoniků skutečně zaznamenáno snížení aktivity RAAS a zlepšení citlivosti tkání na inzulin, která byla měřena metodou hyperinzulárního euglykemického klampu. Změn v pozitivním slova smyslu se dočkal celkový glykemický i lipidový profil, a jak prof. Rosolová podotkla, při porovnávání výsledků léčby sakubitril/valsartanem výrazně předčil amlodipin. Tato studie je první pomyslnou vlaštovkou, která otevírá nové možnosti v léčbě AH u pacientů s viscerální obezitou a inzulinovou rezistencí.

Mezi primární příčiny inzulinové rezistence se řadí polymorfismus genu pro IRS-1 (substrát-1 inzulinového receptoru), defekt enzymu glykogensyntázy či porucha na úrovni glukózových transportérů. Nadměrný stres, chronicky probíhající zánět, hyperaktivace SNS a snížená aktivita dřeně nadledvin patří k sekundárním činitelům, které mají společného jmenovatele, jimž je kortizol. Ten hodnotu krevního cukru zvyšuje, na což zpětnou regulací reaguje slinivka vyplavováním inzulinu a hyperkortikalismus skutečně navodí inzulinovou rezistenci a snížené vychytávání glukózy z krevního řečiště. Není překvapením, že úprava životosprávy je prvním bodem, jak léčbu vysokého krevního tlaku a počínajícího diabetu iniciovat. „Už jen zanechání kouření, které samo o sobě zvyšuje aktivitu SNS a zhoršuje inzulinovou rezistenci, bude mít výrazný efekt na dlouhodobé snižování hodnot krevního tlaku, a připočteme-li k tomu i redukci tělesné hmotnosti, střídmější jídelníček s omezením soli, pohybovou aktivitu a alkoholovou abstinenci, máme dost velký odrazový můstek pro vylepšení prognózy pacientů,“ uvedla prof. Rosolová. V minulosti byla hojně diskutována otázka, zda by se měl relativně vyšší, avšak klinicky „normální“ TK farmakologicky snižovat s odůvodněním, že by se tak oddálily důsledky následné manifestace AH. Dle slov prof. Rosolové se má prehypertenze léčit pouze v případě specifických indikací, kde není primárním cílem snížení systémového TK, nýbrž terapie přidruženého onemocnění, které zvýšení TK podněcuje – nejčastěji v případě srdečního selhání, diabetické nefropatie a chronického onemocnění ledvin nebo v rámci prevence aterosklerotických kardiovaskulárních onemocnění (ASKVO).

Finerenon z třetí generace MRA jako vlaštovka s pozitivními ohlasy z klinického testování

Farmakoterapie hypertoniků s diabetem se opírá o inhibitory RAAS, více však o inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEI). Podle prof. Rosolové mohou být v kombinaci s metabolicky neutrálním diuretikem (indapamidem) nebo blokátory kalciových kanálů (BKK, amplodipinem či verapamilem) v případě, že u pacienta zpozorujeme zvýšení klidové srdeční frekvence. Přednost v preskripci dostávají fixní dvojkombinace (perindopril + indapamid, perindopril + amplodipin, trandolapril + verapamil), u kterých se dlouhodobě prokazuje výrazně lepší adherence k léčbě a řada evropských i zahraničních studií navíc potvrzuje nad rámec antihypertenzního efektu také kardioprotektivní vliv. Fixní kombinace antihypertenziv tím prakticky snižují KV morbiditu a mortalitu a oddalují nástup mikrovaskulárních komplikací u rizikových pacientů. „U všech výše zmiňovaných léčiv navíc pozorujeme i nefroprotektivitu, neboť inhibitory RAAS snižují hyperfiltraci v ledvinách dilatací vas efferens, tím pádem spolehlivě sníží albuminurii s proteinurií a oddálí renální selhání,“ připomenula prof. Rosolová a dodala, že inhibitory RAAS jsou vhodné i pro zlepšení inzulinové rezistence a oddálení prvních příznaků diabetu u hypertoniků s prediabetickým hraničním profilem. Nedaří-li se vysoké hodnoty TK (140/90 mm Hg a výše) snižovat pomocí duálních kombinací, je potřeba zahájit terapii trojkombinační, kde základním schématem nadále zůstává kombinace ACEI + BKK+ diuretikum, která taktéž existuje ve fixní formě. Pokud se kardiolog stále potýká s neúspěchem a nedaří se mu u pacienta dosahovat optimálních cílových hodnot TK, můžeme začít hovořit o tzv. farmakologicky rezistentní hypertenzi. Ta se neobejde bez léčby antagonisty mineralokortikoidních receptorů (MRA), které zastupují spironolakton či lépe snášený eplerenon. Ve sdělení prof. Rosolové dále zaznělo, že se naděje upínají k novince, finerenonu ze 3. generace MRA, který se aktuálně nachází ve fázi klinického testování. Již nyní je zřejmé, že v kombinaci s léčbou inhibitory RAAS zvyšoval obávanou kalemii výrazně méně než jeho předchůdci, a studie FIDELIO-DKD a FIGARO-DKD navíc dokládají výrazné kardioprotektivní účinky, stejně tak i účinky na renální systém u pacientů s diabetickou nefropatií. Dalšími možnostmi, které mají lékaři k dispozici, jsou agonisté imidazolinových receptorů (moxonidin nebo rilmenidin), kteří snižují aktivitu centrálního nervového systému (CNS) a následně i toho periferního. „Pokud pacienti MRA netolerují, existuje možnost přidat do kombinační léčby místo nich kalium šetřící diuretikum, amilorid, nebo duální kombinaci chlortalidonu s miloridem,“ dodala prof. Rosolová.

Glifloziny a agonisté GLP1 s řadou prospěšných účinků na diabetický profil

Nové skupiny antidiabetik, mezi která řadíme inhibitory sodíko-glukózových kotransportérů 2 (inhibitory SGLT2), známé především pod názvem glifloziny, stejně jako agonisty GLP-1 receptorů, se těší významné oblibě, a to nejen pro svou efektivitu v léčbě DM2. Spolehlivě redukují vysokou glykemii a glykovaný hemoglobin (HbA_1c) a zároveň se podílejí na snižování vysokého TK a na redukci tělesné hmotnosti. Dvojitě zaslepená randomizovaná studie EMPA-REG OUTCOME, ve které byl pacientům podáván empagliflozin (10 mg nebo 25 mg) jedenkrát denně v porovnání s placebem, sledovala výskyt fatálních i nefatálních aterosklerotických kardiovaskulárních komplikací, počet hospitalizací pro srdeční selhání a celkovou mortalitu z KV příčin. Ve všech případech byl potvrzen jeho protektivní účinek na kardiovaskulární systém a k prakticky totožným výsledkům dospěly i studie DECLARE a DAPA-HF s dapagliflozinem. Ten byl následně podáván i pacientům s DM2 a současně těžkým renálním selháním nebo bez něj ve studii DAPA-CKD a stejně jako kanagliflozin v obdobné studii CREDENCE slavil úspěch. „Oba glifloziny se úspěšně podílejí na snížení progrese renálního selhání, přičemž intenzita je totožná s renoprotektivními účinky inhibitorů RAAS, a jejich účinky jsou navíc aditivní,“ dodala prof. Rosolová s vysvětlením, že žádoucí renoprotektivita gliflozinů spočívá především ve snížení hyperfiltrace v glomerulech a vazokonstrikci vasa afferens. Agonisté receptorů pro GLP-1 byli primárně testováni u diabetiků v kardiovaskulárních i renálních studiích až jako lék druhé volby a zařazeni byli především pacienti s vysokým KV rizikem a diabetickou nefropatií. Liraglutid, semaglutid i dulaglutid ve studiích LEADER, SUSTAIN 6 a REWIND snížily počet závažných kardiovaskulárních příhod, celkové mortality, nefatálních srdečních infarktů a iktů. Liraglutid je zároveň i antiobezitikem a svým druhotným efektem přispívá k žádoucí redukci tělesné hmotnosti a jediný dulaglutid prokazuje renoprotektivitu.

Pacienti s prediabetem nebo již manifestovaným DM2 jsou velmi často polymorbidní a potýkají se s obezitou. Obézní hypertonik je z hlediska kardiovaskulárních komplikací rizikový, především z důvodů vysokých hodnot aldosteronu, na kterých se podílí tkáňový RAAS, ale také bílá tuková tkáň, typická pro viscerální obezitu a inzulinovou rezistenci. Bílý tuk produkcí prozánětlivých faktorů stimuluje nadledvinky k nadměrné tvorbě aldosteronu (leptin, CTRP1- complement-C1q, TNF-related protein 1), tak přímo secernuje aldosteron, proto obézní hypertonici tak dobře reagují na terapii MRA. Glifloziny patří do skupiny velmi bezpečných látek s minimálním výskytem nežádoucích účinků. Mechanismus snížení systémového TK spočívá ve zvýšené osmotické diurézy, která je způsobena natriurézou a glukosurií, která snižuje intravaskulární objemy, a zlepšuje tak nejen mikrovaskulární cirkulaci, ale i tu makroskopickou. Inhibitory SGLT2 jsou v dnešní době považovány za důležitá perorální antidiabetika, na kterých je postavený základ antidiabetické léčby a jsou předepisována aditivně pacientům na metforminu se současným vysokým KV rizikem nebo hrozícím renálním selháním. Výhledově je budoucnost v léčbě pomocí inhibitoru syntetázy aldosteronu (CYP11B2), který se aktuálně nachází ve fázi klinického testování.