Další z pravidelných odborných webinářů České společnosti pro aterosklerózu (ČSAT) se v září věnoval problematice aterosklerózy a dyslipidemie u nefrologických pacientů. Bylo popsáno jejich kardiovaskulární (KV) riziko a situace, v nichž je třeba uplatnit hypolipidemickou léčbu, včetně té nejmodernější. Poslední část webináře seznámila lékaře s novou pomůckou pro edukaci pacientů.

Moderátor webináře prof. MUDr. Michal Vrablík, Ph.D., předseda ČSAT, předeslal, že rizikové faktory (RF) pro renální a KV onemocnění se překrývají stejně jako léčebné možnosti. Přitom platí, že chronické onemocnění ledvin (CKD) je determinantem KV rizika – obrazně lze říci, že „co na srdci, to na ledvině“. Dodal také, že v nefrologii nejčastěji používaná doporučení KDIGO navrhují hodnocení rizika pacienta na základě stanovení odhadované glomerulární filtrace (eGFR) a poměru albumin–kreatinin (ACR). Doporučené postupy ESC/EAS pracují sice se stratifikací rizika z hlediska stupně CKD, ale např. vyšší ACR jako parametr uveden není. „Nicméně při bližším začtení se do dokumentu zjistíme, že je v něm uvedena podrobnější klasifikace zejména u osob, které ještě nemají manifestní aterosklerotické kardiovaskulární onemocnění nebo diabetes – zde se ACR objevuje,“ upřesnil prof. Vrablík.

Host webináře prof. MUDr. Vladimír Tesař, DrSc., přednosta Nefrologické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze, doplnil, že existuje vyhláška pro vyšetřování albuminu u pacientů nad 50 let praktickými lékaři a nefrologové by rádi toto vyšetření rozšířili i na nižší věkové kategorie, protože některá ledvinná onemocnění mají vrcholy výskytu mezi 20 a 30 lety věku. Potvrdil, že se přešlo z hodnocení mikroalbuminurie na hodnocení ACR z ranní moči, což zlepšilo i praktickou proveditelnost vyšetření.

Pacient s vysokým KV a renálním rizikem vyžaduje časnou a intenzivní intervenci RF. Základem jsou režimová opatření a pilířem farmakoterapie je kombinovaná antihypertenzní, hypolipidemická a antidiabetická léčba titrovaná k cílovým hodnotám krevního tlaku, krevních lipidů a glykemie.

Aterogeneze v nefrologii pohledem lipidologa

Prof. MUDr. Vladimír Blaha, CSc., z III. interní gerontometabolické kliniky FN v Hradci Králové zdůraznil, že je doložena 20% roční mortalita u pacientů při náhradě funkce ledvin (z toho více než 50 % tvoří KV příčiny). Mortalita po akutním infarktu myokardu je výrazně vyšší při CKD a s progresí onemocnění ledvin se dále zvyšuje. Pětileté přežívání u pacientů s CKD ve stupni 5 tak činí pouhých 15 %, zatímco pacienti s CKD stupně 1–3 přežívají pět let z více než 80 % (Am J Kidney Dis 2001).

Podíváme-li se na stupeň CKD ve vztahu k výši KV rizika, lze konstatovat, že pacienti s CKD 2. a 3. stupně jsou ve vysokém KV riziku a nemocní se 4. a 5. stupněm pak v riziku velmi vysokém – mají tedy dosahovat cíle LDL cholesterolu pod 1,8 a pod 1,4 mmol/l (dle pořadí) a současně snížení hodnot před léčbou aspoň o 50 % (ESC/EAS 2021).

„Pacienti se ale mezi sebou mohou velmi lišit. Můžeme je rozdělit do dvou fenotypů podle příčiny jejich CKD – zda je lipid-specifická nebo nespecifická. Nemocní s pokročilejší CKD, kteří dospějí na dialýzu, nemají ani tak vyšší cholesterol (spíše naopak), jsou však pro ně příznačné kvalitativní změny částic a hypertriglyceridemie. Pacienti s nefrotickým syndromem naopak mají vysoký cholesterol,“ vysvětlil prof. Blaha. Změny lipidogramu u pacientů s CKD jsou způsobeny různými patofyziologickými mechanismy, manifestují se vysokými triglyceridy resp. VLDL cholesterolem (vlivem zhoršení clearance chylomikronů a VLDL cholesterolu vlivem down regulace lipoproteinové lipázy a současného zvýšení inhibitoru LPL apo C-III). U pacientů s nefrotickým syndromem dochází ke zvýšení LDL cholesterolu v důsledku up regulace HMG-CoA reduktázy a zvýšení syntézy LDL cholesterolu v játrech.

Pacienti s pokročilým CKD trpí i řadou dalších obtíží, které se někdy shrnují pod akronym MICS (Malnutrition-Inflammation Complex Syndrome) a vyznačují se malnutricí, zánětem a kalcifikací. „Je proto důležitý komplexní přístup: zaměřit se na vše, co lze ovlivnit, pokud už to nejde prostřednictvím zlepšení funkce ledvin,“ doporučil prof. Blaha.

Na otázku, proč jsou hemodialyzovaní pacienti tak aterogenně rizikoví a jaký vliv má cílená intervence, se snažila odpovědět studie pracoviště prof. Blahy na souboru hemodynamicky stabilních pacientů léčených zhruba dva roky dialýzou. Pacientům byla během dvouletého sledování laserovým dopplerem měřena kožní mikrocirkulace dorza nohy a hodnotil se rozvoj kožních defektů, KVO (infarkt myokardu, CMP, TIA, amputace) a mortalita. Ukázalo se, že pacienti s kritickým snížením mikrocirkulace během dialýzy významně více umírali na KVO. Mezi identifikované RF patřila mikroinflamace (vysoký hsCRP byl spojen s nejvyšší mortalitou). Celková mortalita nebyla významně ovlivněna. „U pacientů jsme se pak snažili cíleně intervenovat. U jedné skupiny jsme se pokusili sanovat chronické infekční fokusy, u těch, kteří měli nízký průtok hemodialyzační fistule, jsme se snažili o její zlepšení, a třetí skupina byla bez intervence. Dvouletá mortalita činila 37 %, hlavními důvody byly následky infekce, ateroskleróza, nádor či plicní embolie. Hodnotili jsme také, které biochemické parametry predikovaly mortalitu. Jednoznačně to byla kombinace parametrů endoteliální dysfunkce – změna MCP-1 a HDL cholesterolu. Víme, jak už jsem uvedl, že pacienti s CKD typicky mají dysfunkční HDL částice,“ shrnul prof. Blaha.

Co tedy nabídnout pacientům se středně těžkým nebo těžkým CKD? Pacienti s CKD stupně 3 musí být podle prof. Blahy posuzovaní jako nemocní s vysokým a nemocní s CKD stupně 4 – 5 jako nemocní s velmi vysokým rizikem ASKVO. Léčba statiny a nebo kombinací statin/ezetimib je indikovaná u těch jedinců, kteří nejsou zařazení v dialyzačním programu. U dialyzovaných pacientů bez ASKVO by léčba statiny neměla být zahajována. U nemocných léčených statiny anebo kombinací statin/ezetimib již před zařazením do dialýzy by se mělo v léčbě pokračovat, zejména pokud tito nemocní mají anamnézu ASKVO. Je třeba zohledňovat typ léku a clearance – např. u rosuvastatinu se začíná s velmi nízkými dávkami (2,5 – 20 mg denně), se simvastatinem je pak třeba postupovat opatrně zejména u pacientů s velmi nízkou clearance. U transplantovaných pacientů by měl být jako lék první volby zvážen statin, léčbu je třeba zahájit nízkými dávkami a poté opatrně titrovat. Pozornost je třeba věnovat lékovým interakcím, zejména s cyklosporinem. U pacientů, kteří netolerují statiny anebo mají stále významnou dyslipidemii a vysoké reziduální riziko i při maximální tolerované dávce statinu, lze zvážit alternativní anebo kombinovanou léčbu ezetimibem. U pacientů s transplantovanou ledvinou jsou doporučeny např. rosuvastatin 10 mg denně, atorvastatin 10 mg denně či simvastatin 5 – 40 mg denně.

U pacientů s CKD se ale podle slov prof. Blahy objevují i některé kontroverze, jako např. zda je léčit v primární prevenci. Pro sekundární prevenci chybí stále data z velkých randomizovaných klinických studií, velkou neznámou jsou i inhibitory PCSK9 u nefrologických pacientů. „Máme k dispozici některá data s inhibitory PCSK9 u pacientů s renální insuficiencí. Oba léky fungovaly při CKD srovnatelně jako u normální funkce ledvin a nezhoršovaly glomerulární filtraci po dobu měsíců až let sledování a neobjevily se žádné závažné nežádoucí účinky. Léčba vedla ke zlepšení prognózy – pacienti s renální insuficiencí měli z léčby významně větší profit než pacienti s normální funkcí ledvin,“ odpověděl na jednu z otázek prof. Blaha a uzavřel, že ke vzniku a rozvoji aterosklerotických komplikací u pacientů s chronickým onemocněním ledvin (zejména v konečném stadiu) přispívá aterogeneze, ale i další faktory jako je malnutrice, chronický zánět a vaskulární kalcifikace (syndrom MIAC). Zvýšená pozornost by měla být věnována včasné identifikaci a léčbě ohrožených jedinců. Vedle dietních opatření má místo hypolipidemická léčba jako je statin, ezetimib nebo inhibitory PCSK9. Platí, že léčbu je třeba vést opatrně, uvážlivě, respektovat glomerulární filtraci a stupeň CKD. Klinické ovlivnění dyslipidemie u chronického onemocnění ledvin by v budoucnosti mohlo vést ke zlepšení přežívání a ke snížení morbidity a počtu hospitalizací.

Hypolipidemická léčba pohledem nefrologa

Prof. Tesař ve svém sdělení akcentoval fakt, že vzestup mortality spolu s poklesem glomerulární filtrace je exponenciální, nikoli lineární (NEJM 2004). Vzestup mortality navíc začíná už brzy, na úrovni glomerulární filtrace 70 ml/min. „Pacient, který dospěje k dialýze, má riziko mortality zhruba desetinásobné, u mladších lidí ale až stonásobné,“ doplnil prof. Tesař.

I on zopakoval, že důležitá je včasná diagnostika a léčba CKD, protože v pozdějších stadiích CKD už může být pozdě a vzniklé změny jsou ireverzibilní. Dodal, že pacienti s CKD ve stupni 4 – 5 se chovají jinak. Klasické RF jsou u nich zastoupeny často, a mnohdy v těžší formě, mají ale i netradiční RF jako je proteinurie, zánět a oxidační stres nebo poruchy kalcium-fosfátového metabolismu. U pokročilého CKD nejde ani tak o aterosklerózu, jako o arteriosklerózu – cévy jsou někdy tak kalcifikované, že nelze použít běžné vyšetřovací metody (např. CT cév).

Co se týče pacientů s CKD ve srovnání s osobami se zachovalou renální funkcí, efekt statinů je u nich vyšší, protože jsou to pacienti s větším absolutním rizikem. Tito pacienti by tedy měli být aktivně vyhledáváni a léčeni k nízkým cílovým hodnotám. U dialyzovaných pacientů platí cholesterolový paradox – nejvyšší mortalitu mají pacienti s nízkým cholesterolem, což je dáno malnutricí, přítomností srdečního selhání nebo hypotenze.

U pacientů s CKD stupně 5 se podle prof. Tesaře od hypolipidemické léčby mnoho očekávalo – proběhly hned tři velké studie, a to 4D (1200 dialyzovaných diabetiků 2. typu), AURORA (2800 dialyzovaných pacientů) a SHARP (6000 pacientů na predialýze a 3000 na dialýze, dostávali simvastatin s ezetimibem). „U dialyzovaných ve studii 4D nebyl efekt léčby na kardiovaskulární cíle žádný, stejně jako ve studii AURORA. Teprve ve studii SHARP byl zaznamenán efekt: snížení výskytu ASKVO o 17 %, což bylo signifikantní, navíc efekt byl konzistentní pro všechny skupiny. U pacientů v predialýze, kteří měli ještě zachovanou renální funkci, a u těch na dialýze byla nesignifikantní heterogenita ve výskytu ASKVO,“ uvedl prof. Tesař. „V subpopulační analýze studie AURORA se ale našla i některá pozitiva hypolipidemické léčby, např. u diabetiků. Také byl zlomen všeobecný postoj neléčit pacienty na dialýze – subanalýza studie 4D ukázala, že pacienti s LDL cholesterolem nad 3,8 mmol/l z léčby jednoznačně profitovali, KV mortalita u nich poklesla zhruba o 40 % a byly zjištěny i významné efekty na nefatální infarkty myokardu nebo náhlá úmrtí. Možná tedy nemají být léčeni všichni pacienti na dialýze, ale ti, kteří mají vysoký LDL cholesterol, rozhodně ano,“ podtrhnul prof. Tesař.

Doporučení KDIGO z roku 2013 nabádají léčit všechny pacienty se sníženou eGFR pod 60 ml/min (a nad 15 ml/min) statiny. Týká se to i pacientů po transplantaci ledviny. U pacientů mladších 50 let je doporučena statinoterapie, pokud mají ještě nějaký další RF (koronární chorobu, CMP, diabetes, vysoké KV riziko).

„Rád bych reagoval na doporučení nezahajovat léčbu statiny u statin naivních pacientů na dialýze. Takoví pacienti by vůbec v praxi neměli existovat, protože všichni si prošli predialyzačním stadiem a tam léčba statiny indikována je. A pak platí i to již řečené, že nemocní na dialýze, kteří mají LDL cholesterol vyšší než 3,8 mmol/l, by statiny dostat měli, protože z toho profitují.

A konečně platí i to, že již léčení by v léčbě měli pokračovat,“ komentoval prof. Tesař. Nakonec zmínil ještě nové hypolipidemikum inklisiran, které je možné pacientům v ČR podávat od prvního dubna 2023. Inklisiran je srovnatelně účinný u pacientů s normální i lehce sníženou renální funkcí (snížená eGFR tedy není kontraindikací léčby, ale naopak indikací k intervenci). Pokud jde o nejnověji dostupné hypolipidemikum, kyselinu bempedoovou, sekundární analýza jejího efektu u pacientů se sníženou renální funkcí ještě není k dispozici.

Nová pomůcka pro edukaci a motivaci pacientů

Poslední host webináře doc. MUDr. Branislav Vohnout, Ph.D., prezident Slovenské asociace aterosklerózy (SAA), připomněl, že je důležité, aby nejen lékaři, ale i pacienti věděli, že ČR a SR patří k zemím s vysokým KV rizikem. Příčin tohoto stavu je více, jednou z nich je ale jistě nízká adherence k preventivní léčbě jako takové. Aby pacient léčbu užíval, musí jí důvěřovat, být angažovaný, motivovaný a musí cítit podporu od lékaře.

Evropská kardiologická společnost (ESC) relativně nedávno vůbec poprvé přenesla odborné doporučené postupy i do podoby pro pacienty a laiky a vydala souhrn 12 klíčových opatření pro KV prevenci. Zdůrazněn je v nich právě proaktivní, angažovaný přístup pacienta ke stanovení KV rizika a k léčbě samotné. Národní verze v češtině a slovenštině vyšly za spolupráce s národními odbornými společnostmi a za podpory společnosti Teva.

Doc. Vohnout uvedl, že pacient se z dokumentu dozví, jak se stanovuje KV riziko (jaká je pravděpodobnost rozvoje fatální i nefatální KV příhody v určeném časovém období 10 let u konkrétního jedince) a dále i to, co je důležité pro stanovení léčby – jaké jsou cílové hodnoty krevního tlaku, lipidů či cukru v krvi a jaké hodnoty podmiňují farmakologickou léčbu. Za třetí se dozví, jak snížit vlastní KV riziko – jaké možnosti léčby se nabízejí a jak by měla vypadat životospráva (nabídnuty jsou jednoduché kroky ke zlepšení rizika u konkrétního pacienta). V materiálu je pro lepší pochopení problematiky uveden příklad pacienta a je popsáno, jakým způsobem je mu stanoveno individuální KV riziko dle tabulek SCORE 2 a jak je možné toto riziko snížit pomocí kontroly jednotlivých RF.

V pacientských doporučeních se pacient dozví i to, že by měl absolvovat informativní rozhovor s lékařem nebo zdravotnickým pracovníkem na téma rizika rozvoje KV onemocnění a přínosu léčby šité na míru, nebo to, že rozhodování o léčbě musí být výsledkem společné dohody mezi ním a jeho lékařem. Dozví se, že užívání léků příznivě ovlivňujících rizikové faktory se odvíjí od rizika rozvoje KV onemocnění. „A co můžeme udělat my jako lékaři? Zaprvé dostatečně a srozumitelně pacientovi vysvětlit problematiku kardiovaskulárního rizika a kardiovaskulárních onemocnění, např. pomocí tabulky SCORE 2 v pacientských doporučeních ESC, pomocí vaskulárního věku a podobně. Za druhé si můžeme společně stanovit cílové hodnoty jednotlivých rizikových faktorů a co nejúčinněji a nejrychleji redukovat hlavní rizikové faktory, jako je krevní tlak, vysoký cholesterol či diabetes. Neméně důležité je snažit se při změně životního stylu zohlednit sociodemografickou a ekonomickou situaci pacienta,“ uzavřel doc. Vohnout.