MUDr. Hedviga Jakubíková, PhD.
Neurologická a algeziologická ambulancia, Prešov

Neuropatická bolesť býva častokrát nediagnostikovaná, prípadne nedostatočne liečená. Rôzne národné aj medzinárodné organizácie vytvorili odporúčania, ako postupovať pri liečbe neuropatickej bolesti. U nás sa používajú odporúčania Európskej federácie neurologických spoločností, ktoré boli prvýkrát zostavené aj publikované v roku 2006. V období rokov 2005 až 2010 však prebehlo veľa klinických štúdií, ktoré testovali nové lieky na neuropatickú bolesť, preto sa objavila potreba revízie týchto odporúčaní, ktorá bola publikovaná v roku 2010. Vychádza zo 64 randomizovaných kontrolovaných štúdií, v ktorých boli porovnávané aktívne látky buď s placebom, alebo s iným aktívnym komparátorom. Na základe toho EFNS zostavila odporúčania, ktoré sa delia podľa etiológie jednotlivých neuropatických syndrómov.

Prvou veľkou skupinou sú bolestivé polyneuropatie. Do tejto skupiny patria tak diabetické, ako aj nediabetické neuropatie s výnimkou HIV neuropatie. Lieky prvej línie, ktoré EFNS určilo na liečbu týchto polyneuropatií, sú gabapentinoidy, teda gabapentín a pregabalín, tricyklické antidepresíva a SNRI. Všetky tieto lieky sa radia na úroveň dôkazu A, teda ako najsilnejšie odporúčania, ktoré by sa mali bez výnimky rešpektovať. Iný postup by sa mal zvoliť len v prípade, že existuje závažný dôvod na alternatívnu liečbu. Závery sa stanovili na základe konzistentných výsledkov mnohých klinických štúdií typu II a III. Ďalej sa v liečbe neuropatickej bolesti využívajú lieky druhej línie, k nim sa liečba posúva, ak lieky prvej línie nefungujú. Radí sa k nim tramadol (úroveň dôkazu A). Liečivá tretej línie zastupujú silné opioidy.

Ďalšou nozologickou jednotkou je HIV neuropatia, s ktorou sa u nás stretávame menej, ale odporúčania ju uvádzajú. U pacientov, ktorí sú liečení antiretrovírusovou liečbou, sa odporúča na úrovni dôkazu B lamotrigín, na úrovni A kanabis a kapsaicínové náplaste ako lokálna liečba.

Ďalšou  veľmi  častou  entitou, s ktorou sa stretávame v klinickej praxi, je postherpetická neuralgia. Pri tomto type bolesti ako lieky prvej línie figurujú gabapentín a pregabalín (na úrovni A); potom tricykliká (na úrovni A) a tiež lidokaín (topická forma). Lidokaín je dostupný aj u nás a preferuje sa skôr u starších pacientov, u ktorých sú obavy z nežiaducich účinkov iných liekov na CNS. Ako liečivá druhej línie pri postherpetickej neuralgii sa odporúčajú silné opioidy alebo topický kapsaicín dostupný aj u nás.

Nasledujúcim typom neuropatických bolestí je trigeminová neuralgia. Postup liečby tejto neuralgie sa líši od ostatných. Farmakami prvej línie pri esenciálnej trigeminovej neuralgii sú karbamazepín na úrovni A, ďalej oxkarbazepín na úrovni B – v prípade potenciálnych liekových interakcií, tiež lamotrigín na úrovni C – obavy z nežiaducich účinkov. Pre sekundárne trigeminové neuralgie neexistuje dostatok randomizovaných kontrolovaných štúdií, a preto sa odporúčania nesformulovali.

Centrálne neuropatické bolesti sú najčastejšie dôsledkom cievnych mozgových príhod, sclerosis multiplex alebo úrazov miechy. V odporúčaniach sa uvádza v prvej línii gabapentín a pregabalín na úrovni A, amitriptylín na úrovni B. Zástupcom druhej línie je tramadol. Ako lieky 2. až 3. línie sa používajú silné opioidy, ale len vtedy, keď sa neuvažuje o dlhodobej liečbe, lamotrigín hlavne po úrazoch miechy a kanabinoidy pri skleróze multiplex.

Posledná skupina neuropatických syndrómov zastrešuje všetky ostatné typy neuropatickej bolesti, napríklad nádorové neuropatické bolesti, pri ktorých sa na úrovni A odporúča gabapentín. Tricykliká a tramadol sú na úrovni B. Tiež môže ísť o poúrazové neuropatické bolesti, odporúčajú sa pri nich hlavne tricykliká a botulotoxín. Na liečbu radikulopatií sa na úrovni A odporúča pregabalín, na úrovni B tricykliká a opioidy. Fantómová bolesť najlepšie reaguje na tramadol a morfín. V niektorých štúdiách bol gabapentín hodnotený s pozitívnym výsledkom.

Nasleduje multietiologická neuropatická bolesť, teda bolesť spôsobená rôznymi príčinami, pri ktorej dominujú skôr antidepresíva.

V odporúčaniach všetkých spoločností zaoberajúcich sa liečbou bolesti sa pri prvolíniových liekoch opakujú 3 skupiny, a to tricykliká, SNRI a gabapentinoidy, teda gabapentín a pregabalín.

Gabapentín je liek, ktorý je na slovenskom trhu už niekoľko rokov,  takže  s ním máme klinické skúsenosti. Je to liek, ktorý bol syntetizovaný ako cyklický analóg GABA, pôvodne určený na redukciu frekvencie parciálnych záchvatov, ale neskôr licencovaný aj na liečbu neuropatickej bolesti. Mechanizmus účinku lieku doposiaľ nie je celkom objasnený, nepôsobí na GABA receptoroch a nezvyšuje ani reuptake GABA, mechanizmus jeho účinku je pravdepodobne synergia medzi zvýšenou syntézou gamaaminomaslovej kyseliny z glutamátu a jej uvoľňovaním  z astrocytov,  antagonistické  pôsobenie na non-NMDA receptoroch a tiež väzba na α2δ podjednotku napäťovo  riadeného kalciového kanála, ktorá  spôsobuje to, že inhibuje uvoľňovanie excitačných transmiterov.

V praxi je známa titračná schéma, ktorá odporúča tzv. rýchlu titráciu: 1. deň  300 mg,  2. deň  2-krát 300 mg, 3. deň 3-krát 300 mg. Pri individuálnej potrebe pacienta možno titráciu spomaliť. Od dávky 900 mg by malo k ďalšiemu zvyšovaniu dávky dochádzať o 300 mg každé 2 až 3 dni až do dosiahnutia optimálneho efektu alebo do objavenia sa netolerovateľných nežiaducich účinkov. Terapeutický efekt sa začína pri dávke 900 mg na deň a na dosiahnutie maximálneho účinku sa odporúča ďalšia titrácia – či už do 1 800, 2 400 alebo 3 600 mg na deň. Zvyšovanie by malo prebiehať miernym tempom, minimálne 1 týždeň na dávku 1 800 mg, 2 týždne na dávku    2 400 mg a 3 týždne na dosiahnutie dávky 3 600 mg.

V poslednom období prebiehalo niekoľko klinických štúdií s gabapentínom, pri ktorých sa zameriame na to, s akými terapeutickými dávkami sa v nich pracovalo. Napríklad v štúdii Rowbothama et al., ktorá sa zameriavala na postherpetickú neuralgiu u 229 pacientov v Severnej Amerike, sa dávka titrovala do 3 600 mg na deň a porovnávala sa s placebom počas štvortýždňovej periódy. Po dosiahnutí maximálnej vytitrovanej dávky pokračovali pacienti ďalšie 4 týždne kontinuálne v tejto dávke. Mali dovolenú aj konkomitantnú liečbu, buď tricykliká, alebo opioidy, ktoré museli byť v stabilnej dávke už pred vstupom do štúdie a, samozrejme, počas celej štúdie. Primárnym cieľom bolo zistiť, aká je úľava od bolesti. Výsledky v gabapentínovom ramene vykázali redukciu bolesti zo 6,3 (vizuálna analógová škála alebo numerická analógová škála) na 4,2, v ramene s placebom zo 6,5 na 6, takže išlo o štatisticky významný rozdiel medzi gabapentínovým a placebovým ramenom. Ako sekundárny cieľ sa skúmalo skóre spánku, McGill Pain Questionnaire, dotazníky na kvalitu života a pod. Záverom štúdie bolo, že všetky skúmané ukazovatele favorizovali gabapentín oproti placebu tiež na štatisticky významnej úrovni. Ako súčasť každej štúdie, sledovala sa aj bezpečnosť – frekvencia a intenzita nežiaducich účinkov. Najčastejšie sa udávali somnolencia, závrat, ataxia, periférne edémy. Predčasné ukončenie bolo porovnateľné v oboch ramenách. V gabapentínovom 13,3, v placebovom 9,5 %. Ďalšia štúdia Ricea a Matona sa tiež venovala postherpetickej neuralgii, prebiehala v Spojenom kráľovstve a mala 3 ramená: gabapentín 1 800 mg, gabapentín  2 400 mg a placebo. Pacienti, ktorí boli v ramenách s účinnou látkou, boli titrovaní v priebehu dvoch týždňov a v druhom ramene ešte v priebehu 3. týždňa do vyššej dávky. Nasledujúce 4 týždne už užívali stabilnú dávku. Závermi štúdie bolo opäť signifikantné zlepšenie numerickej škály bolesti v oboch gabapentínových ramenách – o niečo menšie pri menšej dávke ako pri väčšej dávke, ale obe štatisticky významné oproti placebu. Dôležité konštatovanie je, že 32 – 34 % pacientov, ktorí užívali gabapentín, dosiahlo viac ako 50 % úľavu od  bolesti v porovnaní so 14 % v placebovom ramene. Ako nežiaduce účinky sa vyskytovali závrat a somnolencia. Pre vedľajšie účinky štúdiu predčasne ukončilo v 1. ramene 13 % a v druhom 17 % pacientov.

Ďalšou indikáciou na použitie gabapentínu je diabetická polyneuropatia. Štúdia Backonju et al. zo Spojených štátov zahŕňala 165 pacientov, z ktorých polovica bola v gabapentínovom ramene a polovica užívala placebo. Až 2/3 pacientov, ktorí užívali gabapentín, bolo titrovaných do dávky 3 600 mg. V gabapentínovej skupine sa dosiahla signifikantná redukcia bolesti oproti placebovej. Signifikantne sa zlepšila kvalita života, spánok a nálada. Ukazovateľom pacientom hodnoteného celkového zlepšenia je Patient Global Impression of Change (PGIC). V gabapentínovom ramene išlo o 47 % a v placebovom 25 % zlepšenie. Z nežiaducich účinkov sa prejavil závrat – v gabapentínovej skupine 23 %, v placebovej 4,9 %; somnolencia – 22,6 % pri gabapentíne a 6,2 % pre placebe.

Ďalšie štúdie sa realizovali u osôb s neuropatickou nenádorovou bolesťou. Serpell v Spojenom kráľovstve a v Írsku skúmal 307 pacientov, ktorí dosiahli na škále hodnotu väčšiu alebo rovnú 4 (NRS). Porovnával placebo a gabapentín, ktorý sa titroval do dávky 2 400 mg počas piatich týždňov a ďalšie 3 týždne sa podávala stabilná dávka. Z 300 pacientov sa až 101 dostalo k dávke 2 400 mg. Redukcia bolesti bola znovu štatisticky významná pri gabapentíne v porovnaní s placebom. Zaznamenal sa signifikantný efekt hlavne pri pálivej bolesti a hyperalgézii. Z nežiaducich účinkov sa objavili závraty a somnolencia.

Konštatovania a závery mnohých štúdií sa opakujú a napríklad podľa Stonera et al. neexistujú dôkazy na podporu účinnosti nižších dávok gabapentínu, ako je 900 mg na deň a dávky  1 800 – 3 600 mg vykazujú vyššiu účinnosť ako dávky 900 mg. U pacientov, ktorí majú dostatočnú funkciu obličiek, sa odporúča titrovať  dávku do 900 mg v troch rozdelených dávkach a potom pokračovať podľa tolerancie do dosiahnutia požadovaného terapeutického efektu. O úprave dávkovania treba uvažovať vtedy, ak má pacient zníženú funkciu obličiek. Dávka závisí od klírensu kreatinínu – pod 80 ml/min. sa odporúča 600 až 1 800 mg; do 50 ml/min. je to 300 až 900 mg na deň.  Väčšina  štúdií  hodnotí aj rôzne sekundárne  ciele.  Štúdie,  ktoré boli k dispozícii, napríklad hodnotili kvalitu života, spánok a náladu, ktoré sú u pacientov s neuropatickou bolesťou veľmi dôležité a kruciálne. Nemali by byť len bonusom, ale samozrejmosťou liečby. V rôznych štúdiách sa uvádza, že gabapentín a pregabalín vykazovali pozitívny efekt na kvalitu spánku, pozitívny efekt na kvalitu života mali tricykliká, pri silných opioidoch a tramadole sa zaznamenal pozitívny dopad redukcie bolesti na spánok, ale efekt na kvalitu života zostal otázny. Inými ukazovateľmi účinnosti liečby sú tzv. NNT a NNH. NNT (Number Needed to Treat) znamená počet pacientov, ktorých musíme daným liekom liečiť, aby sa v prípade analgetika dosiahol 50 % ústup bolesti. NNH (Number Needed to Harm) označuje počet pacientov, ktorých liečime daným liekom, aby sa u jedného  z nich prejavil buď malý, alebo veľký nežiaduci účinok. Pri postherpetických neuralgiách bolo NNT podľa dostupných dát pre gabapentín 3,2; tricykliká 2,3; oxykodón 2,5. Pri diabetických polyneuropatiách: gabapentín 3,8; tricykliká 3,0; karbamazepín 2,3. NNH, teda počet pacientov, ktorí musia byť liečení, aby sa vyskytol nejaký nežiaduci účinok, bol pri gabapentíne 2,5 pre malé nežiaduce účinky, pre veľké 20 až 40; pri tricyklikách 2,8; pre karbamazepín 3,7. Existuje mnoho odporcov uvedených hodnotení, ktorí upozorňujú na to, že mnohé štúdie so staršími  antikonvulzívami a antidepresívami použitými pri neuropatickej bolesti realizované pred viacerými rokmi až tak prísne nesledovali a neregistrovali nežiaduce prejavy. Dáta by znamenali, že tricykliká a karbamazepín sú lepšie tolerované ako gabapentín, ale v súčasnej praxi sa objasnilo, že tomu tak nie je. Asi 45 % pacientov s neuropatickou bolesťou vyžaduje aj kombinovanú liečbu. Zvažujeme ju vtedy, keď jednotlivo podávaným liekom dosiahneme len parciálnu úľavu, alebo nám nežiaduce účinky nedovoľujú ďalej titrovať dávku. Pri kombináciách však treba dávať pozor na komorbidity, na kontraindikáciu liekov, na konkomitantnú liečbu. Dánska skupina expertov publikovala v roku 2007 článok, ktorý sa venuje kombinovanej liečbe neuropatických bolestí. Hodnotila vhodnosť kombinácie pregabalínu a gabapentínu s rôznymi skupinami liekov. Najčastejšie sa kombinovali s tricyklikami a opioidmi. Pri tricyklikách bola kombinácia dobre zdokumentovaná a pri väčšine periférnych neuropatických bolestí sa môžu používať súčasne. Kombinácia s SNRI je tiež dobre dokumentovaná. Pri SSRI sú dôkazy insuficientné, a preto nemá zmysel kombinovať gabapentín so SSRI. O kombinácii s opioidmi existujú pozitívne dôkazy, využíva sa v dennej klinickej praxi. Na ďalšie kombinácie, napríklad s antiepileptikami (blokátormi Na kanálov), kutánnymi náplasťami nie je dosť dôkazov, alebo sú dôkazy rozporuplné.

Gabapentín je liek, ktorý je účinný na neuropatickú bolesť, účinkuje centrálne, redukuje hyperalgéziu a alodýniu. Má porovnateľnú účinnosť ako staršie skupiny liekov, ktoré sa zvykli používať, napríklad tricykliká a karbamazepín, ale je lepšie tolerovaný. Asi 30 % pacientov s diabetickou a postherpetickou neuralgiou dosahuje pri liečbe gabapentínom viac ako 50 % úľavu bolesti. V randomizovaných kontrolovaných štúdiách gabapentín potvrdil svoj pozitívny vplyv na liečbu bolesti aj sekundárne parametre, ako je kvalita života a spánok. Nežiaduce účinky, ktoré bývajú prítomné, sú zvyčajne miernej a strednej intenzity, najčastejšie ide o somnolenciu a závrat. Môžu sa vyskytovať v titračnej fáze a zvyčajne majú tendenciu vymiznúť, pokiaľ pacient v liečbe pokračuje. Terapeutický efekt liečiva začína pri dávke 900 mg na deň a na dosiahnutie maximálneho účinku sa odporúča ďalšia titrácia do 1 800 – 3 600 mg podľa tolerancie pacienta a dosiahnutého efektu. Potenciál lieku vo vyšších dávkach overených v klinických štúdiách je správne využívať aj v rutinnej klinickej praxi.

Zdroj: Neurológia pre prax – Suplement 4 | 2018;19(S4) | www.solen.sk