Vývoj kardiovaskulárního rizika v životě ženy

Souhrn

Kardiovaskulární riziko se v průběhu života každého člověka mění. Na této skutečnosti se podílejí kromě neovlivnitelných rizikových faktorů také rizikové faktory ovlivnitelné (jako jsou například hypertenze, dyslipidemie, diabetes, obezita). Vždy platí, že by ovlivnění rizikových faktorů mělo být maximálně účinné a komplexní. (Kap Kardiol 2022; 14: 12–15)

Klíčová slova

·  HDL cholesterol  · kardiovaskulární riziko  ·  LDL cholesterol  ·  menopauza  ·  těhotenství  ·  triglyceridy  ·  ženy

V životě ženy se objevují specifická období (těhotenství a menopauza), která jsou spojena s řadou tělesných změn, jež mohou kardiovaskulární (KV) riziko ovlivňovat. V těhotenství dochází k významnému fyziologickému nárůstu koncentrací celkového a LDL cholesterolu. V případě, že je těhotná žena ve vysokém kardiovaskulárním riziku, lze zvážit podání hypolipidemické léčby. Krevní tlak (TK) se v první polovině těhotenství za normálních fyziologických podmínek mírně snižuje, arteriální hypertenze a její komplikace v těhotenství jsou ale jednou z hlavních příčin zvýšené mateřské, fetální a novorozenecké nemocnosti a úmrtnosti a vyžadují časnou intervenci. V menopauze se také mění lipidogram, který získává aterogenní potenciál. TK stoupá, ale není zatím úplně jasné, zda je vzestup TK kolem menopauzy způsoben vyhasnutím ovariální funkce nebo současným stárnutím a nárůstem indexu tělesné hmotnosti (BMI). V každém případě je třeba oba rizikové faktory důsledně léčit.

Těhotenství a dyslipidemie

Je důležité vědět, že v těhotenství se lipidogram mění – dochází k významnému nárůstu koncentrací celkového a LDL cholesterolu (fyziologický je vzestup o 25–50 %) a triglyceridy mohou svoji hodnotu až zdvojnásobit. Prof. MUDr. Renata Cífková, CSc., z Centra kardiovaskulární prevence 1. LF UK a Fakultní Thomayerovy nemocnice v Praze připomíná, že podle současných amerických doporučení Národní lipidové asociace by u žen v případě, že nejsou známy hodnoty lipidogramu z doby před otěhotněním, měly být provedeny odběry při první návštěvě gynekologa. Otázkou ale podle ní zůstává, zda gynekologové v klinické praxi vyšetření lipidogramu skutečně provádějí. Pokud už mají ženy před těhotenstvím dyslipidemii nebo familiární hypercholesterolemii, nárůst koncentrací lipidů je podobný jako u žen bez dyslipidemie, jen se pohybuje ve vyšších hodnotách. K návratu koncentrací lipidů do normálu, resp. do výchozího stavu před těhotenstvím dochází po porodu relativně rychle, zhruba do dvou měsíců. Pokud žena trpí na počátku těhotenství dyslipidemií, měla by přijmout režimová opatření a zejména upravit dietu tak, aby se její tělesná hmotnost zvyšovala co nejméně. Podle prof. Cífkové to ovšem není úplně snadné zajistit, protože hmotnostní přírůstek k těhotenství zkrátka patří. „Doporučujeme jídlo rozložit do více menších porcí za den a konzumovat více vlákniny, která zajistí pocit sytosti. Proteiny ve stravě by měly mít nižší kalorickou hodnotu. Restrikci tuků ale nedoporučujeme, protože by to mohlo být spojeno s negativním vývojem plodu,“ uvádí prof. Cífková.

V případě, že se těhotná žena nachází ve vysokém KV riziku, lze zvážit podání hypolipodemické léčby. Americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) v roce 2021 změnil svoje stanovisko a požádal výrobce statinů, aby ze souhrnů údajů o přípravku (SPC) a z příbalových letáků vyňali striktní kontraindikaci statinů v těhotenství. „Statiny jsou v těhotenství sice spojeny s určitým rizikem, ale stávající observační studie nepotvrdily, že by měly teratogenní účinky,“ zdůrazňuje prof. Cífková a doplňuje, že existují menší studie u žen, které trpí familiární hypercholesterolemií a statiny v průběhu těhotenství užívaly, a k žádnému poškození plodu u nich nedošlo. V zásadě platí, že hypolipidemická léčba v těhotenství musí být přísně individualizovaná a v současné době je u vysoce rizikových žen statinová terapie možností ke zvážení. Druhou možností, která se zdá být ještě bezpečnější, nicméně z hlediska pacientek ne zcela komfortní, je LDL aferéza.

Menopauza a dyslipidemie

Menopauza představuje v životě ženy přelomovou fázi, která má svá specifika. Objevuje se škála obtíží od psychosomatických po vegetativní. První symptomy se mohou projevit i několik let před poslední menstruací. Největší hormonální změnou v klimakteriu je především pokles hodnoty estradiolu, který je během reprodukčního období syntetizován právě v ovariích a postmenopauzálně se estradiol v minimálním množství tvoří v nadledvinkách a v játrech. U žen po přechodu stoupá hodnota testosteronu, což mění poměr estrogenů a androgenů a výrazným způsobem ovlivňuje výši krevního tlaku, hodnoty BMI či inzulinovou rezistenci. Snadněji se pak v důsledku těchto hormonálních změn rozvine centrální obezita, již zmíněná inzulinová rezistence či autoimunitní dysfunkce. Změnám se nevyhne ani lipidogram, který získává aterogenní potenciál. Příčinou nepříznivých změn lipidogramu je snížení koncentrací protektivního HDL cholesterolu (HDL‑C) a zvyšování proaterogenních lipidových frakcí, zejména LDL‑C a VLDL‑C v krevní plazmě. V návaznosti na to je častým úkazem také variabilita srdeční frekvence a zvýšená incidence KV příhod. Výskyt úmrtí žen na KVO rapidně vzroste po 60. roce života. Tato data jednoznačně svědčí o depleci protektivních ženských hormonů. Dyslipidemie u menopauzálních žen, jak zmiňuje prof. Cífková, je více než častá. Důležité je proto u žen v menopauze pravidelně kontrolovat nejen glykemii a krevní tlak, ale i krevní lipidy. Hormonální antikoncepce (HA) je indikována ke zmírnění klimakterických symptomů, protože depleci estradiolu, estriolu i estrogenu částečně nahrazuje a má zřejmě i kardioprotektivní účinky u mladých žen v období menopauzy. U žen, které mají dle tabulek SCORE vysoké KV riziko nebo jsou po předchozí KV příhodě, není ale HA obecně doporučována.

Fyziologické rozdíly v lipidovém profilu mezi muži a ženami jsou patrné od pubertálního věku. Týkají se především hodnot HDL‑C, kdy u chlapců v období dospívání nastává pokles koncentrací HDL‑C, kdežto u dívek jsou hodnoty téměř neměnné. Pokud jde o vlastnosti lipidů, dívky mají v porovnání s chlapci větší velikost částic HDL i LDL, ale naopak VLDL částice jsou výrazně menší. V dospělosti tyto pohlavní rozdíly nadále přetrvávají a jsou podkladem toho, že u žen je signifikantně nižší incidence KVO na podkladě aterosklerózy v premenopauzálním období. Ve středním věku mají ženy nižší hodnoty celkového cholesterolu, LDL‑C, non‑HDL‑C a triglyceridů (TG), zatímco koncentrace HDL‑C jsou vyšší. Výsledky českého průřezového šetření z let 2015–2018 provedené v devíti okresech České republiky u zhruba 2 600 osob¹ dobře dokumentují výše uvedené mezipohlavní rozdíly – ukazují, že ve všech dekádách života jsou hodnoty HDL‑C výrazně vyšší u žen než u mužů. Hodnoty HDL‑C se u mužů v průběhu života významně nemění, zatímco u žen v postmenopauzálním období je patrný mírný pokles. Co se týče TG, hodnoty jsou během života výrazně nižší u žen než u mužů, ale u žen je patrný postupný nárůst těchto hodnot s věkem. U hodnot celkového cholesterolu nejsou mezipohlavní rozdíly během života tak výrazné, s výjimkou postmenopauzálního období, kdy koncentrace celkového cholesterolu (stejně jako LDL‑C) u žen stoupají a jsou vyšší než u mužů. Profesorka Cífková připouští, že data mohou být částečně ovlivněna medikací, která ale dominuje u obou pohlaví až v páté a šesté dekádě života. „V tomto období užívá medikaci shodně asi 26 procent mužů a žen, zatímco v premenopauzálním období je hypolipidemická léčba u žen spíše raritní,“ doplňuje prof. Cífková. Koresponduje to ostatně i s doporučeními, podle nichž stanovovat celkové KV riziko dle SCORE u žen mladších 50 let je z důvodu již zmiňovaných protektivních vlivů ženských hormonů prakticky zbytečné. Dlouhodobá populační data studie MONICA a post‑MONICA dokumentují trend poklesu hodnot lipidogramu u žen, resp. pokles hodnot celkového cholesterolu, LDL‑C a TG a vzestup koncentrace HDL‑C (srovnání 90. let minulého století a prvních dvou dekád 21. století).

„Léčbu dyslipidemie vždy zahajujeme nefarmakologickou intervencí a změnou životosprávy. Co se týče farmakoterapie, statiny jsou stále lékem první volby,“ uvádí prof. Cífková. Bohužel, v řadě velkých klinických studií, jež zkoumaly efektivitu léčby dyslipidemie, nebylo dostatečné zastoupení žen, které by umožnilo spolehlivou analýzu a validní výsledky. Důvodem vyloučení žen byla potenciální gravidita, často také věk, jelikož u žen se KVO na podkladě aterosklerózy manifestují zhruba o 8–10 let později než u mužů. V oblasti primární prevence tak nebylo možné analyzovat data podle pohlaví a následné metaanalýzy nepřinášely přesvědčivé výsledky. Obrat znamenala primárně preventivně zaměřená studie JUPITER, která zahrnovala pacienty bez předchozího KVO a diabetu v anamnéze. Vstupním kritériem byla věková hranice, která u mužů činila více než 50 let a u žen více než 60 let, a taktéž C‑reaktivní protein stanovený vysoce senzitivní metodou (hs‑CRP) s hodnotami vyššími než 2 mg/l. Profit z léčby dávkou 20 mg rosuvastatinu byl pro obě pohlaví podobně významný a přinesl pokles výskytu primárně sledovaných příhod až o 44 procent. V případě léčby dyslipidemie v sekundární prevenci jsou důkazy pro ženy silnější. Dokládá to i metaanalýza 11 studií, která sledovala přes 43 tisíc pacientů a potvrdila pozitivní výsledky statinové terapie v sekundární prevenci KVO u obou pohlaví. Benefit v podobě snížení rizika cévní mozkové příhody však prokázán nebyl a u žen nebyla ovlivněna ani celková mortalita.

Důkazů o tom, že z hypolipidemické léčby (a to i té novější) pacientky profitují, je mnoho. Pozitivní výsledky má také ezetimib, prokazují je i nejnovější léky, jimiž jsou inhibitory proprotein konvertázy subtilisin‑kexin typu 9 (PCSK9). Účinnost ezetimibu potvrzuje zejména studie IMPROVE‑IT, v níž byl ezetimib při léčbě dyslipidemie dokonce úspěšnější u žen než u mužů. Data pro inhibitor PCSK9 evolokumab předkládá studie FOURIER – přinesla pozitivní výsledky u obou pohlaví.

Česko má k dispozici longitudinální data už od roku 1985, a to ze šesti okresů republiky.² Po celé dlouhé třicetileté sledované období je patrné, že postmenopauzální ženy měly nejvyšší hodnoty celkového cholesterolu, ale došlo u nich během sledování také k nejvýraznějšímu poklesu těchto hodnot. „Víme, že příznivý trend v celkovém cholesterolu se zhruba ze čtyřiceti procent podílel na poklesu koronární mortality. Úplně nejnovější data Ústavu zdravotnických informací a statistiky ČR, uvolněná v listopadu 2021, však ukazují za rok 2020 vzestup celkové a KV mortality u mužů i u žen, stejně jako vzestup mortality z ostatních příčin, což jsou právě úmrtí na covid‑19,“ konstatuje prof. Cífková. V českém průřezovém šetření z devíti okresů z období od roku 1997 až do roku 2017 byly ženy rozděleny na pre‑ a postmenopauzální. Ukázalo se například, že mírně stoupal věk postmenopauzálních žen, ale neměnila se hodnota BMI ani věk, kdy u žen nastala menopauza.

Jak už bylo řečeno, hormonální terapie (HT) není v zásadě doporučována ženám s manifestním KVO. V ostatních případech však představuje nejúčinnější léčbu menopauzálních symptomů. Mezi její další benefity patří ovlivnění špatné nálady spojené s menopauzou, zabránění osteoporóze a při systémovém i lokálním podání účinné ovlivnění gynekologických a urologických obtíží spojených s menopauzou. Mezi možná rizika HT se řadí mírné zvýšení rizika cévní mozkové příhody, zvýšení rizika karcinomu prsu (zvláště pokud HT obsahuje gestageny), zvýšení rizika hluboké žilní trombózy (pouze u perorální formy HT) nebo zvýšení rizika karcinomu endometria (při užívání samotných estrogenů). Profesorka Cífková rovněž připomíná, že u žen existuje celá řada překážek v dosahování optimálních výsledků hypolipidemické léčby. Obecně je hypolipidemická léčba u žen méně předepisována, a to i u těch, které mají významné a nezpochybnitelné KV riziko. Ženy mají bohužel také výrazně nižší adherenci k léčbě, přesto je samozřejmě důležité na dosahování optimálních hodnot krevních lipidů nerezignovat.³

Těhotenství a hypertenze

Krevní tlak (TK) se v těhotenství za normálních fyziologických podmínek mírně snižuje – systolický asi o 5 mm Hg a diastolický o 10–15 mm Hg. Nejnižší tlak je přibližně v polovině těhotenství. Poté začne opět pozvolna stoupat a kolem porodu dosahuje hodnot jako před těhotenstvím. Arteriální hypertenze a její komplikace v těhotenství jsou ale jednou z hlavních příčin zvýšené mateřské a novorozenecké nemocnosti a úmrtnosti. Vyskytují se asi u 10 % těhotných žen. V případě, že žena trpí před těhotenstvím hypertenzí, má přibližně 25% riziko rozvoje preeklampsie, která je závažnou komplikací ohrožující těhotenství, ale je spojena i s rizikem manifestace KVO v pozdějších fázích života. Hypertenze v těhotenství je definována stejně jako mimo těhotenství, tedy systolický TK ≥ 140 mm Hg a diastolický TK ≥ 90 mm Hg, přičemž se jedná o opakovaná měření zjištěná při minimálně dvou různých příležitostech.

Preeklampsie je obtížně předvídatelné onemocnění, které patří mezi nejčastější příčiny předčasného porodu se závažnými důsledky pro život matky i plodu – u matky je to především vznik eklampsie, HELLP syndromu, selhání ledvin, plicního edému, později vyšší riziko hypertenze, cévní mozkové příhody a KVO. U plodu je to hlavně předčasný porod a jeho komplikace – mozková obrna, poruchy zraku, nízká porodní hmotnost a syndrom respirační tísně. Těžká preeklampsie je charakterizována hodnotou TK převyšující 160/110 mm Hg, bolestí hlavy, poruchou vizu a vysokou proteinurií, případně selháním ledvin (oligurie < 400 ml/24 h). Při narůstajících příznacích je nutno těhotenství předčasně ukončit. Důležitá je také doba nástupu preeklampsie. Výskyt preeklampsie před 34. týdnem těhotenství (tzv. časná preeklampsie) je spojen s poruchou prokrvení placenty, a proto je provázen vyšší morbiditou matek a častým rozvojem růstové restrikce plodu s následnou nízkou porodní hmotností. Pokud se zjistí vysoké riziko vzniku preeklampsie, sníží nasazení kyseliny acetylsalicylové (ASA) před 16. týdnem těhotenství v dávce 100–150 mg/den riziko vzniku časné preeklampsie o 80–90 procent. „Nejlepší je začít podávat ASA již od 12. týdne těhotenství a pokračovat do 36. až 37. týdne,“ říká prof. Cífková.⁴

Hlavním cílem léčby hypertenze u těhotných žen je zabránit komplikacím. U chronické hypertenze se pokud možno ponechává zavedená terapie, přičemž se vysazují kontraindikované léky a toleruje se TK až do výše 150/95 mm Hg. U gestační hypertenze a preeklampsie se zahajuje léčba již od hodnot krevního tlaku převyšujících 140/90 mm Hg, stejně tak u hypertenze s orgánovým poškozením nebo pokud se během těhotenství objeví nějaké symptomy hypertenze. TK vyšší než 170/110 mm Hg se považuje za urgentní stav vyžadující hospitalizaci. U preeklampsie je jedinou kauzální léčbou ukončení těhotenství.⁵

V těhotenství se na rozdíl od léčby hypertenze mimo tě­ho­tenství nedoporučuje redukce hmotnosti ani omezení solení. Neprokázalo se, že by tato opatření pozitivně ovlivňovala TK či prognózu těhotných. V těhotenství jsou jednoznačně kontraindikovány inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEI) a sartany (byly popsány malformace plodu) a z beta-blokátorů atenolol, který se ukázal jako fetotoxický a při jeho užívání byla popsána růstová retardace plodu. Diuretika jsou doporučena jen u preexistující hypertenze, pokud byla diuretika podávána již před těhotenstvím, lépe je však nahradit je jiným antihypertenzivem. U gestační hypertenze a preeklampsie nejsou diuretika doporučována, protože preeklampsie je již provázena snížením plazmatického objemu. Jediným antihypertenzivem, se kterým jsou v průběhu těhotenství dlouhodobé zkušenosti a má data, je metyldopa. S ostatními léky nebyly studie provedeny, proto je v SPC všech ostatních léků uvedeno možné použití jen s vysokým rizikem. Metyldopa se v graviditě užívá nejčastěji v dávce 2× 250 mg/den do maximální dávky 3 000 g/den. Z beta-blokátorů je doporučován metoprolol v dávce 2× 50 mg/den do maximální dávky 2× 100 mg/den. Nepoužívají se přípravky s pomalým uvolňováním účinné látky. Další užívanou skupinou jsou blokátory kalciových kanálů. Zde je prověřen především nifedipin XL, který se podává v dávce 1× 40 mg/den.⁶

Menopauza a hypertenze

Krevní tlak u žen stoupá více zejména kolem menopauzy. Stále se diskutuje o tom, zda je vzestup TK kolem menopauzy způsoben vyhasnutím ovariální funkce nebo současným stárnutím a nárůstem BMI. Touto otázkou se zabývala řada průřezových i longitudinálních studií s kontroverzními výsledky. Velký počet studií prokázal vzestup TK kolem menopauzy, v řadě studií nebyl prokázán významný vzestup TK kolem menopauzy, a dvě studie dokonce zaznamenaly pokles hodnot TK v souvislosti s menopauzou. V důsledku toho mají ženy v sedmém decenniu systolický TK stejný jako muži nebo vyšší. Pro vyšší věkové kategorie existuje jen málo dat. Několik málo spolehlivých studií však naznačuje, že ženy na konci osmého decennia nebo v devátém decenniu mají systolický TK o 10–20 mm Hg vyšší než muži. Část rozdílu mezi oběma pohlavími může odrážet rozdílné přežívání. Je pravděpodobné, že na KVO zemře v mladším věku více mužů s vysokým TK. Mechanismy, které jsou zodpovědné za rozdíly v hodnotách TK v závislosti na pohlaví, zatím nebyly zcela objasněny. Zdá se, že určitou roli hrají pohlavní hormony ovlivňující vylučování sodíku ledvinami a cévní rezistenci. Ženské pohlavní hormony patrně zabraňují vzestupu TK navozeného solnou zátěží tím, že zvyšují senzitivitu tlakově dependentní natriurézy a vylučování sodíku ledvinami. Menopauza je charakterizována nejen poklesem až úplným vyhasnutím tvorby estrogenů, ale i poklesem hodnot androgenů. Hodnota testosteronu klesá v prvním roce po menopauze, ale následně stoupá a dosahuje premenopauzálních hodnot ve věku 70–79 let. Vzestup hodnot androgenů může hrát úlohu při rozvoji hypertenze u postmenopauzálních žen. Tato hypotéza je podložena pozorováním, že premenopauzální ženy s polycystickými ovarii nebo s virilizujícími tumory mají zvýšené koncentrace androgenů a zvýšené hodnoty TK. Androgeny aktivují systém renin‑angiotenzin‑aldosteron (RAAS), endotelin a oxidační stres. U řady žen po menopauze se hmotnost zvyšuje a hmotnostní nárůst je spojen se vzestupem TK a zvýšenou incidencí diabetu 2. typu. V postmenopauzálním období také stoupá sympatická nervová aktivita.

Z hlediska ovlivnění KV rizika jsou prokazatelně účinná léčiva ovlivňující RAAS, tedy ACEI a blokátory AT₁-receptorů (sartany). Zdokumentován je i vliv blokátorů kalciových kanálů. V trojkombinačních režimech by neměla chybět malá dávka thiazidům podobného diuretika – v běžné praxi indapamid nebo metipamid. Kombinací nižších dávek více antihypertenziv lze dosáhnout nejen kontroly hypertenze, ale lze počítat i s dalšími příznivými vlastnostmi jednotlivých lékových tříd (přímé ovlivnění cévní stěny a endoteliální funkce apod.), které mohou přispět k co největšímu snížení pravděpodobnosti cévní příhody.

Podrobnější informace o tom, co se děje při menopauze a po ní, přináší např. nový mezioborový dokument Evropské kardiologické společnosti.⁷

Literatura

 1. Cífková R, Bruthans J, Wohlfahrt P, et al. Prevalence hlavních rizikových faktorů kardiovaskulárních onemocnění v české populaci v letech 2015–2018. Studie Czech post‑MONICA. Cor Vasa 2020;62:6–15.

 2. Cífková R, Bruthans J, Wohlfahrt P, et al. 30‑year trends in major cardiovascular risk factors in the Czech population, Czech MONICA and Czech post‑MONICA, 1985 – 2016/17. PLoS One 2020;15:e0232845.

 3. Vrablík M. Cévní onemocnění žen v menopauze. Interní Med 2015;17:18–22.

 4. XXXVI. konference o hyperlipoproteinemiích, červen 2022, Praha. 25. kongres o ateroskleróze, prosinec 2021, Praha.

 5. https://zdravi.euro.cz/clanek/postgradualni‑medicina‑priloha/hypertenze‑u‑zen‑360483

 6. Vysočanová M, Floriánová A, Špinar J. Hypertenze v těhotenství. Kardiol Rev Int Med 2018;20:251–255.

 7. Maas AHEM, Rosano G, Cifkova R, et al. Cardiovascular health after menopause transition, pregnancy disorders, and other gynaecologic conditions: a consensus document from European cardiologists, gynaecologists, and endocrinologists. Eur Heart J 2021;42:967–984.