Perorální antidiabetika v léčbě diabetes mellitus 2. typu

SOUHRN

Výskyt diabetes mellitus, zejména 2. typu, v současné době stoupá prakticky ve všech vyspělých zemích světa. Nedávno ukončené velké studie ukazují, že nejzásadnějším faktorem ovlivňujícím dlouhodobý výskyt komplikací u diabetiků je včasná diagnostika diabetu a jeho intenzivní léčba bezprostředně po diagnóze. Praktičtí lékaři hrají při časné diagnostice diabetu a zahájení jeho léčby nejdůležitější úlohu. Cílem tohoto sdělení je shrnout zásady léčby diabetes mellitus 2. typu perorálními antidiabetiky. Lékem první volby u všech diabetiků 2. typu je metformin, který by měl být nasazen bezprostředně po diagnóze diabetu a postupně zvyšován na maximální tolerovanou dávku 2,5–3 g/denně. Při neuspokojivé kompenzaci přidáváme k metforminu zástupce dalších lékových skupin, především deriváty sulfonylurey, inhibitory DPP-4 a u vybraných pacientů též glitazony, inhibitory ?-glukosidázy, event. glinidy. Již v časných stadiích diabetu lze do kombinace použít též dlouhodobě působící inzulin, respektive injekčně podávaná mimetika GLP-1. Časná diagnostika diabetu, zahájení adekvátní léčby i volba vhodné kombinace mohou velmi výrazně ovlivnit nejen vlastní kompenzaci diabetu, ale především výskyt mikro- a makrovaskulárních komplikací. (Kap Kardiol 2012; 4: 57–63)

KLÍČOVÁ SLOVA

? diabetes mellitus 2. typu ? perorální antidiabetika ? metformin ? hypoglykémie ? kardiovaskulární komplikace

Úvod

Diabetes mellitus (DM) je skupina metabolických onemocnění charakterizovaných hyperglykémií vznikající v důsledku defektů inzulinové sekrece, poruchy účinku inzulinu v cílových tkáních nebo kombinace obojího (definice Americké diabetologické asociace, 2008). Dlouhodobě zvýšená glykémie může u diabetiků vést k poškození, dysfunkci až úplnému selhání řady orgánů, zejména k poškození zraku, ledvin, nervů a krevních cév.

Podle epidemiologických údajů ÚZIS bylo v České republice k 31. 12. 2010 hlášeno celkem 806 230 diabetiků, z nichž 739 859 (91,8 %) bylo klasifikováno jako diabetici 2. typu. Znamená to, že diabetes 2. typu se rozhodujícím způsobem podílí i na problémech spojených s komplikacemi provázejícími toto onemocnění. Podle statistických údajů došlo v České republice v průběhu posledních 18–20 let ke zdvojnásobení počtu registrovaných diabetiků. Absolutní počet diabetiků 2. typu narůstá a s ním se zvyšuje i počet cévních komplikací zahrnujících jak mikro-, tak makroangiopatii.

Diabetes mellitus 2. typu je charakterizován kombinací porušené sekrece inzulinu a jeho působení v cílových tkáních (tzv. inzulinová rezistence), přičemž kvantitativní podíl obou poruch může být rozdílný. Nezbytným předpokladem vzniku diabetu 2. typu je přítomnost obou poruch, na nichž se podílejí jak faktory genetické, tak i faktory zevního prostředí (přejídání, nezdravá strava, nízká fyzická aktivita apod.). Diabetes mellitus 2. typu je obvykle součástí tzv. metabolického syndromu, který se vyznačuje přítomností dalších abnormalit typu dyslipidémie, arteriální hypertenze, centrální obezity (nahromadění nitrobřišního viscerálního tuku), endoteliální dysfunkce a protrombotického stavu. Kombinace těchto poruch velmi významně zvyšuje kardiovaskulární riziko diabetiků. Kardiovaskulární komplikace jsou pak nejčastější příčinou mortality i morbidity pacientů s diabetem.

Obecné zásady komplexní léčby diabetika 2. typu

Pacient s DM 2. typu se vyznačuje vysokým kardiovaskulárním rizikem, které je způsobeno nejen přítomností vlastní hyperglykémie, ale také častým výskytem přidružených onemocnění, zejména obezity, arteriální hypertenze, dyslipidémie a prokoagulačního stavu. Je-li pacientovi nově zjištěn DM 2. typu, měl by být komplexně vyšetřen jednak se zaměřením na možnou současnou přítomnost uvedených onemocnění, jednak na přítomnost chronických diabetických komplikací, které mohou být u diabetiků 2. typu mnohdy přítomny již při diagnóze onemocnění. To může být způsobeno pozdní diagnostikou DM 2. typu, jehož příznaky nemusejí být při mírné hyperglykémii patrny.

Vzhledem k vysokému kardiovaskulárnímu riziku léčíme intenzivně arteriální hypertenzi (léky volby jsou látky blokující systém renin-angiotensin-aldosteron, tj. inhibitory ACE či sartany), dyslipidémii (obvykle je nutné podávání statinů v případě výraznější hypertriglyceridémie i fibrátů), u vysoce rizikových pacientů je též indikována primární prevence kardiovaskulárních komplikací s podáváním kyseliny acetylsalicylové. Zásadní je rovněž zanechání kouření.

Zároveň se zahájením vlastní farmakoterapie diabetu je nutná intenzivní edukace pacienta s vysvětlením zásad diabetické diety (obvykle redukční dieta s omezením rychle uvolnitelných sacharidů a nasycených tuků, případně také s omezením soli u hypertoniků). Snahou je u pacientů s nadváhou či obezitou dosáhnout alespoň mírné redukce hmotnosti (o 5–10 %) a jejího dlouhodobého udržení. Nedílnou součástí režimových opatření je zvýšení fyzické aktivity, které pozitivně ovlivňuje nejen kompenzaci diabetu (zvýšením inzulinové senzitivity, poklesem hmotnosti), ale také snižuje krevní tlak a zlepšuje dyslipidémii. Doporučuje se aerobní fyzická aktivita (rychlá chůze, běh, jízda na kole apod.) v trvání asi 30–40 minut nejméně čtyřikrát týdně.

Používané skupiny perorálních antidiabetik

V léčbě diabetu 2. typu používáme metformin, deriváty sulfonylurey, glinidy, gliptiny glitazony, inhibitory ?-glukosidázy, mimetika GLP-1 a inzulin v různých režimech (pozn.: v ČR mohou praktičtí lékaři předepisovat v současnosti jen metformin a deriváty sulfonylurey). Vzhledem k tomu, že jak inzulinoterapie, tak i léčba mimetiky GLP-1 je v současné době převážně doménou diabetologů, nebudeme se jí v tomto článku věnovat a zaměříme se především na léčbu perorálními antidiabetiky. Zájemce o kompletní informace o antidiabetické léčbě včetně použití inzulinu a GLP-1 mimetik odkazujeme na dříve publikované přehledové články či knižní publikace. Podrobněji se naopak věnujeme metforminu, jehož nasazení by mělo být dnes převážně v rukou praktických lékařů ještě před případným odesláním pacienta do péče diabetologa.

Metformin

Metformin je dnes jediným zástupcem skupiny biguanidů používaným v praxi. Je jednoznačně lékem první volby u všech pacientů s diabetes mellitus 2. typu, kteří nemají kontraindikace této léčby. Léčba metforminem zvyšuje inzulinovou senzitivitu zejména v jaterní a v menší míře i ve svalové tkáni. Naopak sekreci inzulinu zřejmě metformin ve větší míře neovlivňuje. Jeho hlavním účinkem je inhibice jaterní glukoneogeneze, což vede především ke snížení hyperglykémie nalačno. Předpokládá se také mírně zvýšené vychytávání glukózy ve svalu a tukové tkáni a snížené vstřebávání glukózy ve střevě. Popisován je také účinek antilipolytický, který vede k mírnému snížení hodnot volných mastných kyselin a zlepšení lipidogramu. Podávání metforminu obecně zvyšuje anaerobní metabolizaci glukózy na úkor aerobní glykolýzy.

V poslední době bylo prokázáno, že metformin působí i jako aktivátor AMP-aktivované proteinkinázy, enzymu s pozitivními účinky na metabolismus lipidů i sacharidů a také tlumivým účinkem na proliferaci nádorových buněk. Kromě uvedeného metformin také částečně inhibuje enzym dipeptidyl-peptidázu 4, který štěpí endogenní glukagon-like peptid-1 (GLP-1). Zvýšení hodnot GLP-1 stimuluje sekreci inzulinu, a může tak přispívat k pozitivním metabolickým účinkům metforminu.

V klinických studiích je metformin po inzulinu nejúčinnějším antidiabetikem. Kromě dobrého antidiabetického účinku však dlouhodobé studie prokázaly, že léčba metforminem snižuje i výskyt kardiovaskulárních komplikací a kardiovaskulární mortality. V poslední době se navíc ukazuje, že diabetici 2. typu léčení metforminem mají i nižší riziko vzniku maligních nádorů ve srovnání s diabetiky léčenými například inzulinem či jinými typy perorálních antidiabetik. Z těchto důvodů je dnes v algoritmu léčby diabetu 2. typu metformin jednoznačně upřednostňován před ostatními léčebnými možnostmi.

Metabolické účinky metforminu

Metformin vede k poklesu glykémie nalačno i glykémie postprandiální (průměrný pokles o 2,6 mmol/l) a k významnému snížení glykovaného hemoglobinu (průměrné snížení o 1,3–1,5 %). Na rozdíl například od derivátů sulfonylurey lze antihyperglykemický účinek očekávat i u obézních diabetiků s glykémií nalačno vyšší než 15 mmol/l (nutné je však též striktní dodržování dietních a režimových opatření). Kromě účinků na metabolismus glukózy ovlivňuje podávání metforminu pozitivně endoteliální dysfunkci, mírně snižuje koncentrace LDL cholesterolu a triglyceridů a v některých studiích i mírně zvyšuje koncentraci HDL cholesterolu. Podle řady studií metformin pozitivně ovlivňuje prokoagulační stav, který je u řady pacientů s DM 2. typu přítomen. Celkově lze říci, že metformin je v současné době jediným perorálním antidiabetikem s jednoznačně potvrzeným dlouhodobým pozitivním vlivem na kardiovaskulární morbiditu i mortalitu diabetiků 2. typu.

Indikace metforminu, praktické aspekty

Metformin je dnes jednoznačně lékem první volby u pacientů s diabetes mellitus 2. typu. Jiná antidiabetika nasazujeme u diabetiků 2. typu na prvním místě prakticky pouze při jeho nesnášenlivosti, jsou-li hodnoty glykémie natolik vysoké a symptomy diabetu natolik výrazné, že je nutné nasazení inzulinu, anebo je-li podávání metforminu kontraindikováno. Metformin je v současné době také nejúčinnějším perorálním antidiabetikem zejména u pacientů s diabetes mellitus 2. typu s přítomnou nadváhou či obezitou. Účinný je však i u pacientů s DM 2. typu bez výraznější nadváhy.

Podle platných doporučení by již dnes každý diabetik s nově diagnostikovaným DM 2. typu měl být kromě dietních a režimových opatření léčen také farmakologicky, primárně metforminem. Výsadní postavení zaujímá metformin i v léčbě tzv. prediabetických stavů, kde může být jeho nasazení zváženo (podle doporučení Americké diabetologické asociace) u pacientů s prediabetem a dalšími rizikovými faktory (obezita, dyslipidémie, pozitivní anamnéza diabetu).

Před podáním metforminu bychom vždy měli zkontrolovat jaterní a renální funkce pacienta a vyloučit všechny potenciální kontraindikace nasazení tohoto léku.

U většiny pacientů začínáme proto obvykle nejnižší dávkou metforminu (500 mg), kterou pacient užívá večer současně s jídlem. Při dobré toleranci dávku zhruba po týdnu zvyšujeme na 2× 500 mg. Pro pacienty, kteří špatně tolerují běžné formy metforminu, je k dispozici forma s prodlouženým uvolňováním (Metformin-TEVA XR 500 mg, Glucophage XR), jejíž tolerance je v řadě případů lepší. Existují také kombinované přípravky obsahující metformin současně např. s glibenclamidem (Glibomed – 400 mg metforminu a 2,5 mg glibenclamidu), s pioglitazonem (Competact – 15 mg pioglitazonu a 850 mg metforminu), se sitagliptinem (Janumet – 50 mg sitagliptinu a 1 000 mg metforminu) a s vildagliptinem (Eucreas – 50 mg vildagliptinu a 1 000 mg metforminu). Podávání kombinovaných přípravků může být u řady pacientů výhodné nejen proto, že sníží počet tablet, které musejí pacienti užívat, ale mnohdy je metformin v této formě také lépe tolerován.

Obecně platí, že není-li kompenzace diabetu uspokojivá, měla by být dávka metforminu postupně zvyšována podle tolerance až do dosažení optimální kompenzace. Alternativně lze přejít přímo na kombinovaný přípravek (viz výše) či přidat do kombinace další antidiabetikum. Podle standardů ČDS ČLS JEP chronická udržovací dávka metforminu obvykle nepřekračuje 2 000 mg denně a maximální doporučovaná dávka je 3 000 mg denně. Sami máme dobrou zkušenost i s používáním dávek v rozmezí 2 000–3 000 mg, pokud je pacient dobře toleruje a nejsou přítomny kontraindikace.

Nežádoucí účinky metforminu

Nejčastější nežádoucí účinky metforminu jsou gastrointestinální – bolesti břicha a pocit plnosti, nausea, kovová příchuť v ústech, někdy průjmovité stolice apod. U většiny pacientů jsou gastrointestinální nežádoucí účinky pouze přechodné a po několika dnech mizí, anebo se jejich intenzita sníží natolik, že je pacienti dlouhodobě tolerují. Pro prevenci nebo snížení nežádoucích účinků je důležité začínat podávání metforminu malou dávkou s jídlem (viz výše), kterou zvyšujeme až podle tolerance pacienta. Nejobávanějším nežádoucím účinkem metforminu je laktátová acidóza, což je život ohrožující stav vyznačující se metabolickou acidózou při zvýšené koncentraci laktátu v krvi způsobené jeho zvýšenou tvorbou, anebo sníženou utilizací. Obecně platí, že jde o mimořádně vzácnou, avšak velmi závažnou komplikaci až s 50% mortalitou vyskytující se převážně u pacientů s jinými stavy zvyšujícími koncentraci laktátu (renální insufi ciencí, těžkým srdečním selháním apod.). Jedinou a hlavní prevencí této komplikace je striktní dodržování všech kontraindikací metforminu a jeho včasné vysazení před operací, před rentgen-kontrastním vyšetřením a u dalších stavů uvedených níže.

Kontraindikace podávání metforminu

Mezi kontraindikace metforminu patří podle SPC přecitlivělost na složky přípravku, ketoacidóza, jaterní či renální dysfunkce, akutní stavy, které mohou výrazněji ovlivnit funkci ledvin (dehydratace, těžké infekce, šok, intravenózní podání jodových kontrastních látek), dále všechny stavy, které mohou vyvolat tkáňovou hypoxii, jako je srdeční selhání, respirační selhání či chronická respirační insuficience, infarkt myokardu, šok, akutní intoxikace alkoholem apod.

U pacientů se srdečním selháním metformin obvykle vysazujeme ve stadiu III–IV dle NYHA. U pacientů s hraničními stavy (NYHA II–III) metformin obvykle ponecháváme, pacienta však důrazně poučíme o nutnosti přerušení léčby při výraznějším zhoršení dušnosti.

Podání metforminu by dále mělo být přerušeno 48 hodin před chirurgickým výkonem a 48 hodin před plánovaným podáním jodové kontrastní látky. Opětovně by měl být podán nejdříve 48 hodin po aplikaci kontrastní látky, respektive po operaci až po laboratorní kontrole renálních funkcí. Kontraindikací léčby metforminem je renální insuficience. V nových doporučeních ČDS aktualizovaných v letošním roce jsou kontraindikace nově specifikovány podle hodnoty eGF (odhadovaná glumerulární filtrace vypočítaná pomocí rovnice vypracované na podkladě studie Modification of Diet in Chronic Renal Disease sledující rychlost progrese chronického renálního selhání). Metformin je kontraindikován při těžké renální insuficienci (eGF < 0,5 ml/s). Pro běžnou klinickou praxi je rozumné nepodávat metformin při poklesu eGF pod 1 ml/s. Nově lze metformin podávat i pacientům s chronickým srdečním selháním, s výjimkou stadia III a IV dle NYHA. Podmínkou je však kontrola renálních funkcí a eGF > 0,5 ml/s.

Častým dotazem ze strany pacientů (i lékařů) je podávání metforminu a pití alkoholu. Jednoznačně platí, že alkoholismus je kontraindikací podávání metforminu mimo jiné proto, že alkohol sám o sobě zvyšuje riziko laktátové acidózy. Konzumace malého množství alkoholu (cca 2–3 dl vína nebo ekvilatentní množství jiného alkoholického nápoje) prakticky žádná významnější rizika ve vztahu k podávání metforminu nepřináší a pacientům ji obvykle striktně nezakazujeme.

Deriváty sulfonylurey

Deriváty sulfonylurey zvyšují citlivost ß-buněk vůči glukóze a neglukózovým sekretagogům, a stimulují tak po vazbě na ATP-dependentní draselné kanály a jejich uzavření sekreci inzulinu a jeho uvolnění z ß-buněk pankreatu. Jedná se o typická inzulinová sekretagoga, která neovlivňují syntézu inzulinu a výrazněji neovlivňují ani jeho periferní účinky.

Deriváty sulfonylurey se podle standardů ČDS podávají k dosažení lepší kompenzace diabetu v kombinaci s metforminem. Možná je i kombinace s dalšími perorálními antidiabetiky či inzulinem. Podrobnější popis těchto kombinací však přesahuje téma tohoto článku.

Z praktického hlediska je nutno mít na paměti, že deriváty sulfonylurey jsou neúčinné při glykémii > 15 mmol/l. Zde je pak nutná léčba inzulinem.

Léčba deriváty sulfonylurey je kontraindikována u pacientů s DM 1. typu a při výrazném deficitu inzulinu (typickým příkladem je sekundární diabetes při onemocnění pankreatu), dále v těhotenství, při těžkých infekcích a úrazech, při poškození ledvin a jater, při nedostatečném příjmu potravy a při alergii na účinnou látku nebo sulfonamidy.

Z praktického hlediska je nejdůležitějším nežádoucím účinkem hypoglykémie (nejčastěji u starších přípravků typu glibenclamidu nebo glipizidu) a vzestup hmotnosti. Hypoglykémie může být zejména u pacientů léčených glibenclamidem velmi těžká. Zejména pro starší pacienty je tento nežádoucí účinek potenciálně velmi nebezpečný, protože může kromě poškození mozku vést i k indukci mozkové hypoperfuze či akutního infarktu myokardu. K méně četným nežádoucím účinkům, které se zpravidla projeví do jednoho až dvou měsíců od zahájení léčby, patří kožní projevy (purpura, pruritus, erythema nodosum), gastrointestinální intolerance (nausea, zvracení), poruchy krvetvorby (agranulocytóza, trombocytopenie, dřeňová aplazie), cholestáza, retence tekutin a další. V praxi vidíme jiné nežádoucí účinky, než je hypoglykémie a vzestup hmotnosti, opravdu jen velmi vzácně.

Zesílení hypoglykemizujícího účinku a tím zvýšení rizika hypoglykémie derivátů sulfonylurey může přinést kombinace s fenylbutazonem, sulfonamidy, kyselinou para-aminosalicylovou, chinolony, chloramfenikolem, flukonazolem, inhibitory ACE, fibráty, sympatolytiky a s vyššími dávkami nesteroidních antirevmatik.

Rozdíly mezi jednotlivými deriváty sulfonylurey, praktické aspekty

Obecně platí, že léčbu bychom měli zahajovat převážně některým z moderních přípravků – gliclazidem nebo glimepiridem – v nižší dávce (2 mg glimepiridu, 30 mg gliclazidu s řízeným uvolňováním) jedenkrát denně, obvykle ráno. Pacienti by měli léky užívat před jídlem.

Dávku glimepiridu je možné postupně zvýšit až na střední dávku 3 mg, další zvyšování dávky však hypoglykemizující účinek nezesílí a zvyšuje frekvenci nežádoucích účinků. Dávku 3 mg denně bychom obvykle neměli překračovat. Glimepirid se na rozdíl od většiny ostatních derivátů sulfonylurey vylučuje ledvinami jen z 60 %, zatímco 40 % je vylučováno žlučovými cestami. Podání glimepiridu v redukovaných dávkách je tak se zvýšenou opatrností možné i u pacientů s lehčím stupněm renální insuficience.

Gliclazid s řízeným uvolňováním (forma MR – modifi ed release) se jeví jako výhodný především pro nízkou frekvenci hypoglykémií (v přímém srovnání méně hypo glykémií než glimepirid). Podobně jako u glimepiridu platí, že jej podáváme pokud možno ve střední dávce 60 mg denně. V nejnovějších doporučeních ČDS se uvádí i možnost podání dávky 120 mg denně. Sami však dávku 60 mg denně obvykle nepřekračujeme. Pacientům s lehčími formami renální insufi cience může být se zvýšenou opatrností podáván rovněž gliclazid.

Při nedostatečném účinku gliclazidu či glimepiridu můžeme teoreticky volit přechod na silnější deriváty sulfonylurey – glipizid nebo glibenclamid. Vzhledem k dobré dostupnosti inkretinové léčby či dlouhodobě působících inzulinových analog však sami v současné době preferujeme spíše tyto přístupy, případně trojkombinaci s pioglitazonem, a dlouhodobě působícím derivátům sulfonylurey se vyhýbáme. Důvodem je především vyšší riziko hypoglykémie a možný negativní účinek na zvýšený zánik ß-buněk pankreatu při dlouhodobém podávání. Výskyt hypoglykémie přináší i vzestup hmotnosti, který je nejvíce patrný u starších derivátů sulfonylurey, ale v menší míře k němu dochází také při podávání gliclazidu či glimepiridu.

Glinidy

Glinidy patří rovněž do skupiny inzulinových sekretagog. Podobně jako deriváty sulfonylurey zvyšují sekreci inzulinu. Glinidy mají rychlý nástup účinku a jejich působení je oproti derivátům sulfonylurey výrazně kratší. Vzhledem k relativně vysoké ceně a nutnosti podávání třikrát denně jde o látky, které se dnes využívají jen zcela výjimečně. V České republice je na trhu k dispozici přípravek repaglinid, který můžeme podávat v dávce 0,5–2 mg třikrát denně. Kontraindikace a lékové interakce glinidů jsou podobné jako u derivátů sulfonylurey.

Glitazony

Mechanismus účinku

Glitazony jsou antidiabetika fungující na bázi aktivace receptorů PPAR-? (receptory aktivované peroxisomovými proliferátory). Jedním z hlavních mechanismů účinku glitazonů je stimulace diferenciace adipocytů, tedy vznik nových tukových buněk zejména v podkožní tukové tkáni, do nichž se přesouvají ektopicky uložené lipidy z jaterní a svalové tkáně s následným zlepšením inzulinové senzitivity. Mezi významné účinky glitazonů patří protektivní a anti-apoptotický vliv na ß-buňky pankreatu a jejich protizánětlivý vliv.

V České republice je v současné době k dispozici z této skupiny pouze pioglitazon, který je indikován v kombinaci s deriváty sulfonylurey u pacientů, u nichž nelze použít metformin pro jeho nesnášenlivost, nebo v kombinaci s metforminem tam, kde monoterapie tímto přípravkem nedosáhla požadované kompenzace diabetu, přičemž neuspokojivá kompenzace přetrvává. Z praktického hlediska je nutné si uvědomit, že nástup účinků glitazonů trvá podstatně déle než u jiných perorálních antidiabetik. První klinicky hodnotitelné účinky lze očekávat po šesti týdnech léčby a k plnému účinku je nutné přinejmenším šestiměsíční, spíše však ještě delší podávání.

Podle našich zkušeností lze nejlepší účinek pioglitazonu očekávat u pacientů s výrazně vyjádřenou inzulinorezistencí (tedy především s výrazněji zvýšenou glykémií nalačno) a také u pacientů s výraznou jaterní inzulinorezistencí (ty můžeme orientačně identifikovat podle hyperglykémie nalačno a podstatně zvýšených bazálních hodnot C-peptidu; významné viscerální obezity – vyšší pravděpodobnost jaterní steatózy a také elevace jaterních testů opět poukazujících na výraznější jaterní steatózu, a tím i jaterní inzulinorezistenci). U takovýchto pacientů by glitazony v řadě případů mohly ve dvojkombinaci dostat přednost před deriváty sulfonylurey. Jako úvodní dávka se používá 15–45 mg pioglitazonu. Pioglitazon je v současné době k dispozici i jako kombinovaný přípravek s metforminem (Competact – 15 mg pioglitazonu a 850 mg metformin v jedné tabletě).

Mezi kontraindikace glitazonů patří především přecitlivělost na účinnou látku, srdeční selhání jakéhokoli stupně (i v anamnéze), edémové stavy, těhotenství, porucha funkce jater a diabetická ketoacidóza a elevace jaterních testů na více než 2,5násobek normálních hodnot.

Mezi nežádoucí účinky glitazonů patří především vzestup hmotnosti (daný mimo jiné nárůstem podkožní tukové tkáně), retence tekutin spojená u predisponovaných pacientů se zvýšeným rizikem srdečního selhání, a v některých studiích popsané zvýšení rizika kostních fraktur, zejména u postmenopauzálních žen. Mezi vzácnější nežádoucí účinky patří anémie (vyvolaná nejspíše mírnou retencí tekutin), velmi vzácně zvýšení hodnot jaterních enzymů (pravidlem je spíše jejich pokles u pacientů s jaterní steatózou). V poslední době se také diskutuje o možnosti zvýšení výskytu karcinomu močového měchýře při podávání pioglitazonu, dostupná data jsou však nedostatečná a podle stanoviska evropských i amerických regulačních orgánů zatím není důvod indikace k aplikaci pioglitazonu upravovat.

Z praktického hlediska je nejčastějším nežádoucím účinkem právě vzestup hmotnosti a retence tekutin. Je proto nezbytné přísně dodržovat srdeční selhání jako kontraindikaci nasazení glitazonů.

Inhibitory ?-glukosidázy

Inhibitory ?-glukosidázy zpomalují štěpení sacharidů ve střevě kompetitivní inhibicí enzymu ?-glukosidázy, a tím snižují resorpci sacharidů z tenkého střeva. Jejich působení je převážně lokální, vstřebává se pouze 1–2 % podané dávky. Hlavním důsledkem podávání inhibitorů ?-glukosidázy je snížení postprandiálního vzestupu glykémie.

Tyto látky se mohou používat jako doplňková léčba u pacientů s výraznějšími postprandiálními hyperglykémiemi v kombinaci s prakticky všemi ostatními perorálními antidiabetiky i inzulinem.

Celkově se tato skupina léčiv v našich podmínkách poměrně málo využívá z důvodu relativně častých nežádoucích účinků. Zejména při požití většího množství sacharidů může u pacientů dojít ke značným gastrointestinálním obtížím, především k flatulenci, nadýmání, bolestem břicha a průjmu. V České republice je dostupná akarbóza, která se podává v počáteční dávce 50 mg třikrát denně, postupně lze dávku zvýšit na 100 mg, případně až na maximální dávku 200 mg třikrát denně.

Inhibitory dipeptidyl-peptidázy 4 (gliptiny)

Mechanismus účinku

Jedním z mechanismů, jimiž je při požití potravy stimulována sekrece inzulinu, je produkce střevních hormonů zvaných inkretiny. Tyto hormony (glukagonu podobný peptid-1 [GLP-1] a glukózo-dependentní inzulinotropní polypeptid [GIP]) snižují glykémii stimulací inzulinové sekrece a potlačením sekrece hyperglykemizujícího glukagonu. Endogenní GLP-1 je po vyplavení do cirkulace rychle inaktivován enzymem dipeptidyl-peptidázou 4 (DPP-4). Inhibitory DPP-4 vedou potlačením aktivity tohoto enzymu k prodloužení poločasu endogenního GLP-1, a tím i k zesílení jeho účinků. Spolu s podáváním mimetik GLP-1 jde o nový léčebný postup založený na účinku inkretinů neboli tzv. inkretinovou léčbu diabetu.

Metabolické účinky inhibitorů DPP-4 zahrnují snížení postprandiální a v menší míře i lačné glykémie, pokles glykovaného hemoglobinu o 0,4–0,8 %, snížení hodnot glukagonu, zlepšení citlivosti ?- i ß-buněk pankreatu ke glukóze. Vzhledem k přítomnosti GLP-1 receptorů v cévní stěně i myokardu a k výsledkům některých menších studií se předpokládají také možné přímé vaskuloa kardio protektivní účinky inkretinové léčby.

V České republice jsou v současné době dostupné čtyři přípravky ze skupiny inhibitorů dipeptidyl-peptidázy 4 (sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin a linagliptin). Tyto látky jsou indikovány ke zlepšení kontroly glykémie v kombinaci s metforminem nebo v kombinaci s deriváty sulfonylurey v případech, kdy úprava stravy a cvičení při současném užívání metforminu samotného nezajistí dostatečnou kontrolu glykémie. Další možností je kombinace s pioglitazonem. V případě sitagliptinu je možné rovněž jeho přidání jako třetího léku do kombinace metformin-derivát sulfonylurey, případně metformin-pioglitazon. Sitagliptin lze také kombinovat s bazálním inzulinem. Podávání vildagliptinu, saxagliptinu a linagliptinu v uvedených trojkombinacích a s inzulinem se zatím v SPC neuvádí, vzhledem k jejich pozdějšímu uvedení na trh. Lze však předpokládat, že i u těchto přípravků dojde v dohledné době k jejich schválení.

Postavení v léčbě diabetu, praktické aspekty

Inhibitory DPP-4 jsou léčiva, jejichž indikace jsou do značné míry srovnatelné s deriváty sulfonylurey. Výhodami proti derivátům sulfonylurey je minimální výskyt hypoglykémií a neutrální či mírně negativní vliv na tělesnou hmotnost, která při podávání derivátů sulfonylurey obvykle stoupá. Za další výhody lze kromě potenciální kardioprotektivity považovat i mírné snížení krevního tlaku, pozitivní vliv na lipidogram a možnost používání inhibitorů DPP-4 i u pacientů s kardiovaskulárními komplikacemi, případně s renální insuficiencí.

V současné době jsou v České republice k dispozici čtyři zástupci skupiny inhibitorů DPP-4. Prvním je přípravek sitagliptin(Januvia), který se podává jednou denně v dávce 100 mg. Vildagliptin (Galvus) se podává v dávce 50 mg dvakrát denně,saxagliptin (Onglyza) v dávce 5 mg jednou denně a linagliptin (Trajenta) v dávce 5 mg jednou denně. Všechny přípravky lze podávat kdykoli během dne, bez závislosti na jídle.

Mezi kontraindikace inhibitorů DPP-4 patří přecitlivělost na účinnou látku a diabetes mellitus 1. typu. Nežádoucí účinky inhibitorů DPP-4 jsou relativně vzácné a jejich výskyt je prakticky srovnatelný s placebem. Tato léčiva prakticky nezpůsobují hypoglykémii, vzácně se vyskytují gastrointestinální obtíže, suchost v ústech, bolesti hlavy, otoky dolních končetin a lehce zvýšený výskyt uroinfekcí, nasofaryngitid a periferního edému. Velmi vzácně byly u pacientů léčených gliptiny popsány případy pankreatitidy. Kauzální souvislost s podáváním nelze považovat za prokázanou a obecně byl výskyt pankreatitidy vzhledem k vysokému počtu léčených pacientů velmi nízký.

Z dosavadních výsledků studií se zdá, že dostupné inhibitory DPP-4 mají prakticky srovnatelnou antidiabetickou účinnost i výskyt nežádoucích účinků. Liší se pochopitelně strukturou, místem a mírou metabolizace i řadou dalších aspektů. Na základě současných znalostí však nelze říci, zda je některý z těchto přípravků pro pacienty výhodnější než jiný. V současné době probíhají se všemi inhibitory DPP-4 dlouhodobé studie zaměřené na možnost snížení kardiovaskulárních komplikací. Teprve výsledky těchto dlouhodobých studií a obecně dlouhodobější klinické zkušenosti ukáží, nakolik jsou drobné odlišnosti mezi jednotlivými inhibitory DPP-4 klinicky relevantní.

Kombinovaná léčba diabetu a cíle léčby

Při léčbě diabetika 2. typu se cíle kompenzace diabetu mohou lišit podle délky trvání diabetu, věku pacienta, přítomnosti komplikací a řady dalších aspektů. U mladších pacientů s kratším trváním diabetu bez chronických komplikací se snažíme o intenzivní léčbu již od počátku onemocnění s cílem co nejtěsnější kompenzace (cílový glykovaný hemoglobin 4,5 %, resp. 45 mmol/mol). U pacientů s delší anamnézou diabetu, dlouhodobě neuspokojivou kompenzací a přítomností komplikací se spokojujeme mnohdy s méně těsnou kompenzací a akcentujeme především bezpečnost léčby s minimálním výskytem nežádoucích účinků, především hypoglykémie. Zvláštní opatrnost stran nežádoucích účinků léčby je nutná u pacientů s renální insuficiencí, kteří mají podstatně vyšší riziko hypoglykémií než pacienti bez této komplikace. Podobně u pacientů s ICHS nebo s anamnézou cévní mozkové příhody může samotná hypoglykémie indukovat recidivu srdeční ischémie či cévní mozkové příhody.

Cíle léčby diabetu jsou shrnuty v tabulce 1 a současný algoritmus léčby diabetu podle doporučení České diabetologické společnosti na obrázku 1.

 

K dosažení uspokojivé kompenzace diabetu je téměř vždy nutná kombinovaná léčba. Všechny dostupné algoritmy se shodují v tom, že metformin je jednoznačně lékem první volby u všech diabetiků 2. typu, kteří nemají kontraindikace jeho podávání. Ve druhém kroku při podávání metforminu v maximální tolerované dávce můžeme přidat derivát sulfonylurey, resp. glinid, pioglitazon, inhibitor DPP-4, případně bazální inzulin. Výhodou derivátů sulfonylurey je v tomto případě nízká cena, nevýhodou možnost vyvolání hypoglykémie a hmotnostní přírůstek. Tyto nevýhody nemají inhibitory DPP-4, u nichž se navíc předpokládá i možnost přímé kardioprotektivity díky působení zvýšených hodnot GLP-1 na myokard a cévní stěnu. Nevýhodou je ovšem vyšší cena. U pacientů s výraznější inzulinovou rezistencí může být dobrou alternativou pioglitazon při pečlivém zachování všech kontraindikací. V případě přetrvávání neuspokojivé kompenzace při kombinaci PAD by měla být léčba dále intenzifi kována přidáním inzulinu, mimetika GLP-1, případně třetího PAD do kombinace. V této fázi by léčbu měl již jednoznačně provádět diabetolog.

Závěr

Vzhledem ke zvyšující se incidenci i prevalenci diabetes mellitus 2. typu je jeho diagnostika a časná léčba stále více v rukou praktických lékařů. U pacienta s nově diagnostikovaným DM 2. typu by kromě úpravy diety, zanechání kouření a zvýšení fyzické aktivity měla být diagnostikována a pečlivě léčena i další možná přidružená onemocnění, zejména arteriální hypertenze a dyslipidémie, zároveň by měl být proveden screening přítomnosti diabetických komplikací. Časná léčba diabetika 2. typu bezprostředně po diagnóze se snahou o co nejtěsnější kompenzaci může z dlouhodobého hlediska přinést významné snížení mikro- i makrovaskulárních komplikací diabetu. Lékem první volby je u diabetiků 2. typu metformin, který postupně zvyšujeme na maximální tolerovanou dávku. V případě neuspokojivé kompenzace přidáváme do kombinace přípravky z dalších lékových skupin.

Podpořeno RVO-VFN 64165/2012.

 

LITERATURA

1. Bouček P. Diabetická nefropatie. Praha: Maxdorf, 2011, 116 s.

2. Češka R, et al. Interna. Praha: Triton, 2010, 876 s.

3. Doporučení pro diagnostiku a léčbu dyslipidemií v dospělosti. www.athero.cz

4. Doporučený diagnostický a léčebný postup pro všeobecné praktické lékaře. Diabetes mellitus. http://www.svl.cz

5. Doporučený postup péče o diabetes mellitus 2. typu – aktualizace 2012. Česká diabetologická společnost,www.diab.cz

6. Haluzík M, et al. Praktická léčba diabetu. Praha: Mladá fronta, 2009, 361 s.

7. Haluzík M, Svačina Š. Inkretinová léčba diabetu. Praha: Mladá fronta, 2010, 135 s.

8. Kasalický M, et al. Chirurgická léčba obezity. Praha: Ottova tiskárna s.r.o., 2011, 118 s.

9. Kvapil M, et al. Diabetologie. Praha: Triton, 2011, 288 s.

10. Pelikánová T, Bartoš, V. et al. Praktická diabetologie. 5. vyd. Praha: Maxdorf, 2011, 740 s.

11. Perušičová J, et al. Diabetes mellitus 2. typu. Praha: Geum, 2011, 582 s.

12. Rybka J. Diabetes mellitus – komplikace a přidružená onemocnění. Diagnostické a léčebné postupy. Praha: Grada, 2007, 320 s.

13. Svačina Š, et al. Metabolický syndrom. 3. rozšíř. a přeprac. vyd. Praha: Triton, 2006, 284 s.

14. Svačina Š, et al. Poruchy metabolismu a výživy. Praha: Galén, 2010, 505 s.

15. Škrha J, et al. Diabetologie. Praha: Galén, 2009, 417 s.

 

ADRESA PRO KORESPONDENCI

Prof. MUDr. Martin Haluzík, DrSc., 3. interní klinika 1. LF UK a VFN, U nemocnice 1, 128 08 Praha 2, e-mail: mhalu@lf1.cuni.cz

zpět