Moderní „emerging“ lipidové rizikové faktory aterosklerózy

SOUHRN

Je obecně známým a akceptovaným faktem, že v pozadí pandemie kardiovaskulárních onemocnění (KVO) stojí ateroskleróza. Při její predikci, profylaxii úspěšné léčbě musíme především identifikovat její nejrůznější rizikové faktory (RF). Do současnosti byly identifikovány řádově stovky RF, nicméně váha různých RF se liší. Hlavními RF jsou stále zvýšené koncentrace celkového a LDL cholesterolu a aterogenní dyslipidémie (AD) charakterizovaná zvýšenou koncentrací triglyceridů (TG) a nízkou koncentrací HDL cholesterolu. Kromě těchto zásadních rizik se v článku budeme věnovat lipoproteinu(a), fosfolipáze asociované s lipoproteiny (Lp-PLA2), jejíž zvýšené koncentrace jsou spojeny s destabilizací aterosklerotického plátu. Část tohoto sdělení bude věnována postprandiální lipidémii. (Kap Kardiol 2012; 4: 53–56)

KLÍČOVÁ SLOVA

? ateroskleróza ? stabilní a nestabilní plát ? Lp(a) ? Lp-PLA2 ? rizikové faktory ? hyperlipoproteinémie ? aterogenní dyslipidémie ? statiny ? niacin ? fibráty

Úvod

Svůj poslední článek v Kapitolách z kardiologie věnovaný riziku aterosklerózy jsem uváděl trochu ironickým názvem „…aneb za všechno mohou koblihy“ (Kap Kardiol 1/2011). A protože v oblasti vztahů diety, RF a manifestace aterosklerózy dochází stále k novým „objevům“, rád se o některé z nich podělím. Především bych chtěl uvést výsledky renomované studie, která sledovala vztah pití kávy a cévní mozkové příhody (CMP). Bylo prokázáno, že mírné pití kávy, do tří šálků denně, je spojeno s nižším výskytem CMP. Dokonce ani nadměrné pití kávy (? 9–12 šálků denně) není spojeno se statisticky významným vzestupem CMP. Dalším zajímavým zjištěním je, že konzumace brambor pozitivně ovlivňuje nejen lipidový profil, ale zlepšuje i kompenzaci diabetu, a navíc (nebo především) působí antioxidačně. I když je jistě zásadní, jaká jiná potravina je bramborami substituována, z hlediska aterogeneze mají brambory pozitivní vliv.

Další novinkou, o níž si nedovolím se nezmínit, ačkoli nepatří přímo mezi rizikové faktory aterosklerózy, je riziko terapie statiny, léta po právu správně indikovaná. Letos, 28. února, vydal americký regulační úřad FDA varování ohledně podávání statinů. Zmiňuje především jistý mírný diabetogenní potenciál statinů a mírné, vzácně pozorované poruchy paměti (reverzibilní). Na druhé straně FDA uvádí, že přínos této léčby je neoddiskutovatelný a že toto upozornění nemá v žádném případě vést k ukončení léčby! V podobném směru vyznívá i čerstvý editorial z prestižního New England Journal of Medicine. FDA také nedoporučuje monitorování jaterních testů při léčbě statiny. Extrémně vzácnou těžkou hepatopatii tato kontrola nedokáže tak jako tak predikovat a je lépe vyzvat pacienty, aby při žloutence či změně barvy moči ihned informovali svého lékaře.

Neodpustím si malý komentář k diabetogennímu potenciálu statinů. Statiny skutečně zvyšují rozvoj diabetu 2. typu u nemocných starších než 60 let. Tento efekt, přítomný téměř u všech statinů, je závislý na tom, jak účinně statiny snižují LDL cholesterol, čím je snížení LDL cholesterolu výraznější, tím pravděpodobnější je rozvoj diabetu 2. typu. V průměru statiny zvyšují riziko rozvoje diabetu o 9 %. Poměr rizika a přínosu je 1 : 9, tzn. že prospěch z léčby statiny je devětkrát vyšší (!) než její riziko.

Ale teď už k vlastním rizikovým faktorů aterosklerózy. Rizikové faktory lze dělit z několika hledisek, nejobvyklejší je dělení na RF neovlivnitelné a ovlivnitelné (tab. 1).

Základní lipidové rizikové faktory

LDL cholesterol

Celkový a především pak LDL cholesterol představují nejvýznamnější rizikové faktory i primární cíle léčby v prevenci KVO. Existují důkazy z epidemiologických i intervenčních studií, které prokazují souvislost mezi koncentrací LDL cholesterolu a rozvojem KVO. Samozřejmě že nejvíce důkazů pochází ze studií se statiny. Někteří autoři uvádějí, že pozitivní účinky statinů jsou z velké části závislé na jejich „nelipidovém“ působení. O tom si dovolím pochybovat a metaanalýzy statinových studií prokazují, že agresivní (agresivnější) snížení LDL cholesterolu je provázeno významnějším ovlivněním KV příhod.

O zcela zásadním významu snižování LDL cholesterolu nás také přesvědčí výsledky dosažené nefarmakologickou agresivní léčbou. LDL-aferéza vede prokazatelně k regresi aterosklerózy u nemocných s familiární hypercholesterolémií (FH). Nedávno publikovaná analýza studie POSCH (vytětí části tenkého střeva jako léčba HLP) prokázala nejen pozitivní účinky na lipidy, ale především snížení kardiovaskulární a dokonce i celkové mortality! Souvislost byla čistě „lipidová“! Podobně můžeme na jedné německé studii demonstrovat, jak u nemocných s familiární hypercholesterolémií je pokles LDL cholesterolu provázen poklesem výskytu KV příhod.

Obr. 1 demonstruje dramatický pokles LDL cholesterolu po terapii aferézou u nemocných s FH, obr. 2 potom snížení výskytu KV příhod u nemocných s FH po zahájení pravidelné léčby LDL-aferézou.

Další nové (staronové) „lipidové“ rizikové faktory

U některých nemocných se často vyskytuje kombinace HLP, inzulinové rezistence, diabetu 2. typu, hypertenze a centrální obezity nazývaná (pluri)metabolickým syndromem. Typickou odchylkou lipidového metabolismu je tzv. aterogenní lipoproteinový typ (ALP – atherogenic lipoprotein phenotype), zahrnující vysokou koncentraci triglyceridů, nízkou koncentraci HDL cholesterolu a velké procento „malých denzních“ LDL partikulí. Někdy hovoříme o lipidové triádě, jindy pouze o aterogenní dyslipidémii, v poslední době se stal populárním pojem „reziduální riziko“. Ve všech případech je základ stejný jako u výše zmíněného ALP.

V současné době je věnována velká pozornost tzv. emerging moderním rizikovým faktorům. Z nich je největší zájem věnován lipoproteinu(a) – Lp(a), hsCRP a v poslední době také Lp-PLA₂, novému markeru stability plátu.

K posouzení významu i reziduálního rizika u nemocných s centrální obezitou či metabolickým syndromem můžeme využít relativně jednoduché a ekonomicky nenáročné metody vyšetření (resp. vypočtení) tzv. aterogenního indexu plazmy (AIP). Tento parametr, který je uveden jako logaritmus poměru TG/HDL cholesterolu charakterizuje jak kvalitativní zastoupení jednotlivých tříd lipoproteinů, tak frakční esterifikační rychlost cholesterolu (FER). Podle výsledků celé řady studií je velmi dobrým markerem k odhadu KV rizika zejména u nemocných, jejichž hlavní lipoproteinovou odchylkou není dramatická elevace LDL cholesterolu. A to jsou často právě pacienti s obezitou či metabolickým syndromem. A právě u nich bychom měli AIP vyšetřovat častěji (lze využít jednoduchého diagramu (obr. 3) podobného tabulkám SCORE, nebo můžeme využít kalkulátoru dostupného na www. athero.cz).

Triglyceridy jako stále častěji zdůrazňovaný rizikový faktor

Koncentrace TG jsou obvykle vyšetřovány nalačno, jak uvádějí i současná doporučení. Normální koncentrace TG je podle většiny guidelines nižší než 1,7mmol/l. Vyšší koncentrace jsou považovány za rizikové, i když TG samy o sobě nejsou přímo aterogenní. Jejich aterogenita je obvykle spojována se současně sníženým HDL cholesterolem a současným zvýšením LDL cholesterolu (především ale se změnou kvality LDL částic, tj. zvýšením koncentrace tzv. malých denzních LDL částic). Malé denzní částice (LDL-III) snadněji pronikají arteriální stěnou, mají sníženou afinitu k LDL-receptorům, špatně se na ně váží, a nejsou proto snadno odbourávány; navíc velmi snadno podléhají oxidaci (oxidované, modifikované LDL jsou vysoce aterogenní). Tyto částice také velmi snadno pronikají endotelem, ve stěně cévní jsou pak vychytávány makrofágy, které se mění v pěnové buňky a dávají základ aterosklerotickým lézím. Vyšetření malých denzních LDL částic není pro běžnou praxi nezbytné, orientačně postačí vyšetření TG; na obr. 4 je velmi dobře vidět, jak výrazně stoupá zastoupení malých denzních částic při hodnotách TG > 1,5 mmol/l.

Nemocní s diabetem 2. typu, u nichž byly zjištěny malé denzní LDL částice, mohou být ve vysokém riziku KVO navzdory „normální“ celkové hodnotě LDL cholesterolu. Obecně je akceptován fakt, že diabetická DLP, respektive riziko DM je z hlediska KVO extremně vysoké (2–4krát). Hypertriglyceridémie hraje v tomto směru velmi významnou roli.

Jestliže hovoříme o rizikovosti diabetu, hypertriglyceridémie a malých denzních LDL částic, měli bychom si uvědomit, že tato rizikovost platí sice obecně, ale ještě více je vyjádřena u žen.

Navzdory tomu, co je uvedeno výše, některé studie prezentují hypertriglyceridémii jako samostatný, na dalších parametrech nezávislý, rizikový faktor KVO. I tyto studie potvrzují pohlavní rozdíly – hypertriglyceridémie zvyšuje KV riziko u mužů o 13 %, u žen dokonce o 37 %.

Uvedli jsme, že TG vyšetřujeme nalačno. V současné době se však stále častěji diskutuje o významu postprandiální lipidémie. Je to logické, člověk většinu svého života stráví v postprandiálním stavu, a nikoli nalačno. Je přitom prokázáno, že protrahovaná postprandiální lipidémie je velmi dobrým korelátem zvýšeného KV rizika (dokonce bez ohledu na to, zda nemocný má, či nemá manifestní hyperlipoproteinémii nebo dyslipidémii při vyšetření nalačno) (obr. 5).

Někteří autoři dokonce uvádějí, že ateroskleróza je „postprandiální problém“. I když s tímto tvrzením nemusíme plně souhlasit, je jisté, že postprandiální hyperlipidémie pravděpodobně přispívá k vyššímu riziku KVO. Za největší problém v současnosti považujeme to, že se nepodařilo standardizovat vyšetřování postprandiální lipidémie, a ani zátěžové testy nelze zcela jednoduše a jednoznačně interpretovat.

Lipoprotein(a)

Stále častěji se stanovuje i koncentrace lipoproteinu- (a). Zvýšený zájem o Lp(a) přinesl důkaz, že zvýšené koncentrace tohoto lipoproteinu v plazmě představují samostatný, na ostatních parametrech lipidového a lipoproteinového metabolismu zcela nezávislý rizikový faktor pro rozvoj ICHS (obr. 6).

Pravděpodobným vysvětlením nepříznivého vlivu Lp(a) je jeho účinek na koagulaci. Molekula Lp(a) je částečně homologní s plasminogenem, kompetuje s ním o receptor s následným snížením fibrinolytické aktivity. Na druhé straně však lze Lp(a) také prokázat v aterosklerotických lézích. Aterogenita (i koncentrace) Lp(a) pravděpodobně souvisí s polymorfismem v genu pro tento lipoprotein. I když názory na Lp(a) se vyvíjejí, velmi přesvědčivé výsledky u více než 6 000 osob publikované v New England Journal of Medicine v prosinci 2009 obrátily k tomuto lipoproteinu znovu pozornost.

Možnosti léčby Lp(a) jsou velmi omezené (tab. 2). Jediným, v současnosti dostupným lékem ovlivňujícím koncentraci Lp(a) je niacin. Pozitivní účinky v ovlivnění Lp(a) byly popsány u některých nově vyvíjených léčiv, jako jsou „trapiby“, mipomersen nebo inhibitory PCSK9.

Lp-PLA2

V současné době je věnována pozornost fosfolipáze A₂ asociované s lipoproteiny, která hraje roli ve stabilizaci plátu. Fosfolipáza A₂ asociovaná s lipoproteiny vzniká v monocyto-makrofágovém systému. V cirkulaci je z 80 % navázána na LDL. Uplatňuje se při hydrolýze oxidovaných LDL, vzniklé chemoatraktanty pak podporují vznik pěnových buněk, které se pak uplatňují při vzniku, ale také při nestabilitě aterosklerotického plátu. Lp-PLA₂ lze ovlivnit dietou. Sami jsme prokázali snížení Lp-PLA₂ asi o 10 % u dětí při dietní intervenci v lázních Poděbrady, v některých dřívějších studiích byl dokumentován pokles dokonce až o 30 %. Pokud jde o farmakoterapii, lze konstatovat, že prakticky všechna hypolipidemika mají pozitivní účinky (obr. 7) na koncentraci tohoto enzymu. Darapladib je prvním lékem nové skupiny látek, jejichž přímým cílem je ovlivnění koncentrace právě Lp-PLA₂, a tím i stability plátu.

Závěr

I když by se mohlo zdát, že problematika rizikových faktorů aterosklerózy byla probírána v minulosti i současnosti z nejrůznějších hledisek a nebude možné najít žádné novinky, ukazuje se, že přehodnocení některých starších, ale i racionální zhodnocení přínosu novějších RF může ve svém důsledku vést ke zpřesnění odhadu KV rizika a posléze i prognózy našich nemocných.

Práce byla podpořena grantem IGA MZ ČR číslo: NT – 12217-5.

 

LITERATURA

1. Fruchart JC, Sacks F, Ceska R, et al., for the Residual Risk Reduction Initiative (R3i). The Residual Risk Reduction Initiative: a call to action to reduce residual vascular risk in patients with dyslipidemia. Am J Cardiol 2008;102(suppl):1K–34K.

2. Chapman MJ, Ginsberg HN, Amarenco P, et al. Triglyceride-rich lipoproteins and high density lipoprotein cholesterol in patients at high risk of cardiovascular dinase: evidence and guidance for management. Eur Heart J 2011;112, publ. online 29. 4. 2011, ehr/112.

3. ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidemias. Eur Heart J 2011;32:1769–1818.

4. Goldfine AB, Kaul S, Hiatt WR. Fibrates in the treatment of dyslipidemias – time for a reassessment. N Engl J Med 2011;365:481481–484.

5. Goldfine AB. Statins: is it really time to reassess benefits and risks? Engl J Med 2012;366:1752–1754.

6. Heinecke J. HDL and cardiovascular disease risk – time for a new approach? N Engl J Med 2011;364:170–171.

7. Khera AV, Cuchel M, de la Llera-Moya M, et al. Cholesterol efflux capacity, high density lipoprotein fiction and atherosclerosis. N Engl J Med 2011;364:127–135.

8. Buchwald H, Varco RL, Boen JR, et al. Effective lipid modification by partial ileal bypass reduced long-term coronary heart disease mortality and morbidity: five-year posttrial follow-up report from the POSCH. Program on the Surgical Control of the Hyperlipidemias. Arch Intern Med 1998;158:1253–1261.

9. Cintra RR, Sposito AC. POSCH trial 25-year follow-up: latest news from an old kid on the results block. Clin Lipidol 2010;5:651–653.

 

ADRESA PRO KORESPONDENCI

Prof. MUDr. Richard Češka, CSc., 3. interní klinika 1. LF UK a VFN, U nemocnice 1, 128 08 Praha 2, e-mail: rcesk@lf1.cuni.cz

zpět