Telmisartan – lékový profil

SOUHRN

Telmisartan je specifický, perorálně účinný blokátor AT1-receptorů pro angiotensin II, který má vysokou afinitu k receptorům a výjimečné farmakokinetické vlastnosti; účinně ovlivňuje hodnoty krevního tlaku po dobu 24 hodin, je schopen navodit regresi hypertrofie levé komory, zpomalit progresi diabetické a nediabetické nefropatie a příznivě ovlivnit parametry glukózového a lipidového metabolismu. Na základě výsledků studie ONTARGET je podávání telmisartanu indikováno u pacientů s manifestním aterotrombotickým kardiovaskulárním onemocněním nebo s diabetes mellitus 2. typu a prokázaným orgánovým poškozením; telmisartan u těchto nemocných snižuje kardiovaskulární morbiditu. Jeho další předností je velmi nízký výskyt nežádoucích účinků (nižší než u placeba). V léčbě hypertenze se užívá telmisartan v monoterapii (nejčastěji v dávce 80 mg jedenkrát denně) nebo v kombinaci; vhodná je kombinace s hydrochlorothiazidem (nejčastěji 12,5 mg) nebo s amlodipinem (2,5–10 mg). Incidence edémů při kombinaci s amlodipinem 10 mg je nižší než v případě amlodipinu podávaného samostatně. (Kap Kardiol 2012; 4: 49–52)

KLÍČOVÁ SLOVA

? blokátory AT1-receptorů pro angiotensin II ? telmistartan ? hypertenze ? kombinovaná léčba

Kardiovaskulární onemocnění (KVO) jsou hlavní příčinou úmrtí v České republice. Podle posledních statistických údajů, které jsou k dispozici za rok 2010, jsou KVO příčinou úmrtí u 45,1 % mužů a 50,7 % žen.

Nejčastější KVO je hypertenze, která podle našich posledních údajů postihuje 40 % populace středního věku.¹ Hypertenze významně zvyšuje riziko cévních mozkových a koronárních příhod, srdečního a renálního selhání a fibrilace síní. Léčba hypertenze významným způsobem snižuje riziko všech těchto komplikací. Příznivý vliv antihypertenzní léčby na koronární a cerebrovaskulární morbiditu a mortalitu byl prokázán jak u pokročilých forem hypertenze, tak u mírné hypertenze, a od počátku devadesátých let 20. století i u hypertenze ve vyšším věku a izolované systolické hypertenze starších osob. V současné době existují důkazy o prospěchu farmakoterapie hypertenze i u pacientů starších 80 let.

Blokátory AT₁-receptorů pro angiotensin II (sartany) jsou podle současných evropských i našich doporučení jednou z pěti hlavních skupin antihypertenziv, které jsou vhodné pro léčbu hypertenze. Jejich další indikací je léčba srdečního selhání. Na rozdíl od inhibitorů ACE nevyvolávají suchý dráždivý kašel a jsou obecně velmi dobře tolerovány.

Přehled farmakologických vlastností telmisartanu

Telmisartan je specifický, perorálně účinný blokátor AT₁-receptorů, který se strukturálně odlišuje od ostatních sartanů, má vysokou afinitu k receptorům a výjimečné farmakokinetické vlastnosti. Ve srovnání s ostatními blokátory AT₁-receptorů je telmisartan vysoce lipofilní, ze všech sartanů má nejdelší plazmatický poločas (obr. 1) a největší distribuční objem. Na rozdíl od ostatních blokátorů AT₁-receptorů vykazuje selektivní ovlivňování PPAR-? za fyziologických koncentrací. Dávku není třeba upravovat podle věku nebo pohlaví. Telmisartan je vylučován játry, a proto u osob s renálním onemocněním není třeba dávku snižovat. Telmisartan nevykazuje klinicky významné interakce s ostatními běžně užívanými léčivy.

Účinnost telmisartanu v klinických studiích u hypertenze

Účinnost telmisartanu byla ověřována v řadě srovnávacích studií pomocí 24hodinového monitorování krevního tlaku. Telmisartan se ukázal jako výrazně účinnější než ostatní sartany v posledních šesti hodinách dávkovacího intervalu (obr.2) i v průběhu celého 24hodinového období.² Na základě těchto vlastností lze doporučit dávkování telmisartanu jedenkrát denně. Krevní tlak je navíc telmisartanem dobře kontrolován i při vynechání jedné denní dávky.

Ovlivnění orgánového poškození

Telmisartan v dávce 80 mg, podávaný po dobu 44 týdnů, byl schopen ovlivnit regresi hypertrofie levé komory srdeční více než carvedilol v dávce 25 mg. Pokles krevního tlaku byl v obou skupinách velmi podobný. Hypertrofie levé komory srdeční byla hodnocena trojrozměrnou echokardiografií a magnetickou rezonancí.³

U diabetiků 2. typu bylo pozorováno zvýšení aktivity NO renálního endotelu jak při léčbě telmisartanem, tak ramiprilem.⁴ Ve studii AMADEO, která zahrnula 860 hypertoniků s diabetem 2. typu a s nefropatií, snížil telmisartan (80 mg) proteinurii více než losartan (100 mg). Pokles krevního tlaku v obou skupinách byl srovnatelný.⁵

Metabolické účinky telmisartanu

V dvojitě slepé studii u 40 pacientů s metabolickým syndromem a nově diagnostikovanou hypertenzí zlepšil telmisartan podávaný v dávce 80 mg po dobu tří měsíců parametry glukózového metabolismu více než losartan podávaný v dávce 50 mg.⁶ U diabetiků 2. typu telmisartan snižuje také hodnoty glykovaného hemoglobinu⁷ a inzulinu⁸. Pokles inzulinové rezistence po podávání telmisartanu byl rovněž prokázán u jedinců bez diabetu.^9,10

V jednoroční studii zahrnující 116 diabetiků 2. typu s mírnou hypertenzí telmisartan v dávce 40 mg zlepšil lipidové parametry (celkový cholesterol, LDL cholesterol, triglyceridy) více než eprosartan v dávce 600 mg.¹¹

Ovlivnění kardiovaskulární morbidity u pacientů s manifestním kardiovaskulárním onemocněním nebo s diabetes mellitus 2. typu a prokázaným orgánovým postižením

Studie ONTARGET¹² prokázala, že telmisartan v dávce 80 mg/den byl stejně účinný jako ramipril (10 mg/den) v prevenci vaskulárních příhod u pacientů s ICHS, ICHDK nebo po cévní mozkové příhodě či s diabetem 2. typu a prokázaným orgánovým poškozením (obr. 3).

Medikace byla častěji vysazena pro kašel nebo angioedém u pacientů užívajících ramipril (ať již v monoterapii nebo v kombinaci s telmisartanem). Současné podávání telmisartanu a ramiprilu nebylo spojeno s lepší prognózou, ale naopak s větším výskytem nežádoucích účinků (hypotenze, synkopa, průjmy, zhoršení renálních funkcí), které vedly k přerušení podávání medikace ve studii.

Na základě výsledků studie ONTARGET byla rozšířena indikace podávání telmisartanu v kardiovaskulární prevenci s cílem snížit kardiovaskulární morbiditu u pacientů s manifestním aterotrombotickým kardiovaskulárním onemocněním (anamnéza ischemické choroby srdeční nebo cévní mozkové příhody nebo onemocnění periferních tepen) nebo s diabetes mellitus 2. typu a prokázaným orgánovým poškozením.

Snášenlivost

Sartany obecně a telmisartan zvláště patří mezi antihypertenziva s výbornou snášenlivostí. Výskyt nežádoucích účinků je v některých případech nižší než u placeba. V důsledku toho je dlouhodobá adherence k léčbě sartany nejvyšší ze všech pěti základních skupin antihypertenziv.

Bezpečnost

V červnu 2010 byla v časopise Lancet Oncology publikována metaanalýza randomizovaných klinických studií,¹³ která naznačila vyšší riziko nově diagnostikovaného karcinomu u pacientů léčených blokátory AT₁-receptorů. Většina pacientů zahrnutých do této metaanalýzy užívala telmisartan (85,7 %); nebyly nalezeny rozdíly v úmrtnosti na karcinom mezi pacienty léčenými blokátory AT₁-receptorů a kontrolními skupinami (obr. 4). Žádná ze studií v této metaanalýze nestanovila karcinom jako primární sledovaný parametr; většinou šlo o post hoc analýzy. Délka trvání studií byla nejčastěji 3–5 let, expozice známým karcinogenům nutná k vyvolání maligního bujení je obvykle podstatně delší; proto není pravděpodobné, že nalezený vztah je kauzální.

Měsíc po uveřejnění Sipahiho metaanalýzy se objevilo stanovisko FDA (Food and Drug Administration), podle něhož blokátory AT₁-receptorů nezvyšují riziko vzniku karcinomů. Americká společnost pro hypertenzi vyzvala pacienty, aby blokátory AT₁-receptorů nepřestávali užívat, neboť tyto látky mají prokazatelně kardioprotektivní účinek u osob s hypertenzí a kardiovaskulárním onemocněním.

Sipahi a spol. staví své závěry o zvýšeném riziku vzniku karcinomů při léčbě blokátory AT₁-receptorů na výsledcích již zmíněné metaanalýzy randomizovaných klinických studií (8,2 % vs. 7,6 %; 95% CI 1,08 [1,0–1,06; p < 0,041]) (obr. 5). Do této metaanalýzy nebyly zahrnuty výsledky studie VALUE porovnávající léčbu blokátorem AT₁-receptorů (valsartanem) a blokátorem kalciových kanálů u hypertoniků s vysokým kardiovaskulárním rizikem. Po zahrnutí studie VALUE do metaanalýzy rozdíly v úmrtnosti zcela vymizely (7,7 % v obou skupinách).

Zatím definitivní tečku za touto polemikou přinesla další, podstatně rozsáhlejší metaanalýza¹⁵ zahrnující 324 168 pacientů ve velkých randomizovaných studiích vyvracející navýšení rizika karcinomu nebo úmrtí na karcinom při užívání blokátorů AT₁-receptorů, inhibitorů ACE, beta-blokátorů, diuretik a blokátorů kalciových kanálů. Vyšší riziko karcinomů však nelze vyloučit při kombinaci inhibitorů ACE a blokátorů AT_¹-receptorů.

Kombinace antihypertenziv

Medikamentózní léčbu hypertenze můžeme zahájit mono terapií nebo kombinační léčbou dvěma antihypertenzivy v nižších dávkách. Kombinační léčbě se dává přednost při vyšších iniciálních hodnotách krevního tlaku (sTK ? 160 mm Hg nebo dTK ? 100 mm Hg), případně u pacientů s vysokým kardiovaskulárním rizikem, u nichž je žádoucí rychlé dosažení cílových hodnot krevního tlaku. V současné době je obecně akceptováno, že většina pacientů potřebuje k dosažení uspokojivé kontroly krevního tlaku kombinaci minimálně dvou antihypertenziv.

Kombinace telmisartanu a hydrochlorothiazidu

Obvyklá dávka telmisartanu (80 mg) v kombinaci s nízkou dávkou hydrochlorothiazidu (nejčastěji 12,5 mg) obvykle nevyvolává hypokalémii.¹⁷ Incidence nežádoucích účinků u 6 915 pacientů, kteří dostávali telmisartan samotný nebo v kombinaci s hydrochlorothiazidem (6,25–25 mg), nebyla vyšší než u pacientů užívajících placebo.¹⁸

Kombinace telmisartanu a amlodipinu

Kombinace telmisartanu a amlodipinu vede k většímu poklesu krevního tlaku než monoterapie. Ve studii s faktoriálním uspořádáním 4 × 4 dostávali pacienti s hypertenzí stadia 1 nebo 2 placebo, telmisartan (20–80 mg), amlodipin (2,5–10 mg), nebo kombinaci obou těchto látek. Největšího poklesu krevního tlaku (–26,5/–21 mm Hg) bylo dosaženo podáváním telmisartanu 80 mg + amlodipinu 10 mg v kombinaci. Léčba byla dobře tolerována a vysoká incidence edémů při podání amlodipinu v dávce 10 mg (17,2 %) byla snížena o více než třetinu, jestliže byl telmisartan podáván v kombinaci.¹⁹

Závěr

Telmisartan je specifický, perorálně účinný blokátor AT₁-receptorů pro angiotensin II, který ovlivňuje hodnoty krevního tlaku po dobu 24 hodin, navozuje regresi hypertrofie levé komory, zpomaluje progresi diabetické a nediabetické nefropatie a příznivě ovlivňuje glukózový a lipidový metabolismus. Na základě výsledků studie ONTARGET je telmisartan indikován u pacientů s manifestním aterotrombotickým kardiovaskulárním onemocněním nebo s diabetes mellitus 2. typu a prokázaným orgánovým poškozením; telmisartan u těchto nemocných snižuje kardiovaskulární morbiditu. Jeho další předností je velmi nízký výskyt nežádoucích účinků. V léčbě hypertenze se užívá telmisartan v monoterapii (nejčastěji v dávce 80 mg/den) nebo v kombinaci (např. s hydrochlorothiazidem nebo s amlodipinem; v ČR dostupné i ve formě fixních kombinací). Incidence edémů při kombinaci s amlodipinem je nižší než v případě amlodipinu podávaného samostatně.

 

LITERATURA

1. Cífková R, Bruthans J, Adámková V, et al. Prevalence základních kardiovaskulárních rizikových faktorů v české populaci v letech 2006–2009. Studie Czech post-MONICA. Cor Vasa 2011;53:220–229.

2. White WB, Lacourciere Y, Davidai G. Effects of the angiotensin II receptor blockers telmisartan versus valsartan on the circadian variation of blood pressure: impact on the early morning period. Am J Hypertens 2004;4:374–353.

3. Galzerano D, Tammaro P, del Viscovo L, et al. Three-dimensional echocardiographic and magnetic resonance assessment of the effect of telmisartan compared with carvedilol on left ventricular mass. Am J Hypertens 2005;12:1563–1569.

4. Schmieder RE, Delles C, Mimran A, et al. Impact of telmisartan versus ramipril on renal endothelial function in patients with hypertension and type 2 diabetes. Diabetes Care 2007;30:1351–1356.

5. Bakris G, Burgess E, Weir M, et al., on behalf of the AMADEO Study Investigators. Telmisartan is more effective than losartan in reducing proteinuria in patients with diabetic nephropathy. Kidney Int 2008;74:364–369.

6. Vitale C, Mercuro G, Castiglioni C, et al. Metabolic effect of telmisartan and losartan in hypertensive patients with metabolic syndrome. Cardiovasc Diabetol 2005;4:1–8.

7. Honjo S, Nichi Y, Wada Y, et al. Possible beneficial effect of telmisartan on glycemic control in diabetic subjects. Diabetes Care 2005;28:498.

8. Negro R, Hassan H. The effects of telmisartan and amlodipine on metabolic parameters and blood pressure in type 2 diabetic, hypertensive patients. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2006;7:243–246.

9. Miura Y, Yamamoto N, Tsunekawa S, et al. Replacement of valsartan and candesartan by telmisartan in hypertensive patients with type 2 diabetes: metabolic and antiatherogenic consequences. Diabetes Care 2005;28:757–758.

10. Nagel JM, Tietz AB, Goke B, et al. The effect of telmisartan on glucose and lipid metabolism in nondiabetic, insulin-dependent subjects. Metabolism 2006;55:1149–1154.

11. Derosa G, Ragonesi PD, Mugellini A, et al. Effects of telmisartan compared with eprosartan on blood pressure control, glucose metabolism and lipid profile in hypertensive, type 2 diabetic patients: a randomized, double- blind, placebo-controlled 12-month study. Hypertens Res 2004;27: 457–464.

12. Yusuf S, Teo KK, Pogue J, et al. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008;358:1547–1559.

13. Sipahi I, Debanne SM, Rowland DY, et al. Angiotensin-receptor blockade and risk of cancer: meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet Oncol 2010;11:627–636.

14. Julius S, Kjeldsen SE, Weber MA. Angiotensin-receptor blockade, cancer, and concerns. Lancet Oncol 2010;11:820–821; author reply 821–822.

15. Bangalore S, Kumar S, Kjeldsen SE, et al. Antihypertensive drugs and risk of cancer: network meta-analyses and trial sequential analyses of 324,168 participants from randomised trials. Lancet Oncol 2011;12:65–82.

16. Mancia G, Laurent S, Agabiti-Rosei E, et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertens 2009;27:2121–2158.

17. McGill JB, Reilly PA. Telmisartan plus hydrochlorothiazide versus telmisartan or hydrochlorothiazide monotherapy in patients with mild to moderate hypertension: a multicenter, randomized, double-blind, placebo- controlled, parallel-group trial. Clin Ther 2001;23:833–850.

18. Kjeldsen SE, Schmieder RE, Unger T, Mancia G. Telmisartan and hydrochlorothiazide combination therapy for the treatment of hypertension. Curr Med Res Opin 2010;26:879–887.

19. Littlejohn T, Majul, C, Olvera R, et al., on behalf of the study investigators. Original research: telmisartan plus amlodipine in patients with moderate or severe hypertension: results from a subgroup analysis of a randomized, placebo-controlled, parallel-group, 4 × 4 factorial study. Postgrad Med 2009;121:5–14.

 

ADRESA PRO KORESPONDENCI

Prof. MUDr. Renata Cífková, CSc., Centrum kardiovaskulární prevence 1. LF UK a TN, Vídeňská 800, 140 59 Praha 4, e-mail: renata.cifkova@ftn.cz

zpět