Metabolický syndrom, kardiovaskulární riziko a možnosti jeho ovlivnění

SOUHRN

Metabolický syndrom je souborem příznaků, jejichž souběh je vysoce rizikový pro rozvoj kardiovaskulárních onemocnění a především pro diabetes mellitus 2. typu. Zvyšující se prevalence těchto chorobných jednotek a jejich vzájemná etiopatogenetická souvislost a společenská závažnost jsou důvodem snahy o jejich včasné poznání a intervenci. (Kap Kardiol 2012; 4: 42–48)

KLÍČOVÁ SLOVA

? metabolický syndrom ? inzulinová rezistence ? hyperinzulinémie ? adipokiny ? dyslipidémie metabolického syndromu ? hyperglykémie

Prevalence metabolického syndromu

Prevalence metabolického syndromu (MS) v naší republice ve věkové skupině 55–64 let je podle dostupných dat u mužů 32 % a u žen 24 %. V italské studii ILSA (Italian Longitudinal Study on Aging) zkoumající populaci nad 65 let byla zjištěna prevalence 59,4 % u žen a 31,3 % u mužů.

Rizikovost MS je vyjádřena souběhem celé řady rizikových faktorů. Zařazovací kritéria byla dlouho diskutována a na základě „Harmonizační dohody“ z října 2009 byla konečně nyní sjednocena.¹ Česká kritéria jsou nastavena podle Doporučeného postupu pro praktické lékaře.²

Centrum doporučených postupů SVL ČLS JEP ve spolupráci se členy Českého institutu metabolického syndromu, o. p. s., vydalo nový doporučený postup pro diagnostiku a léčbu metabolického syndromu, byla provedena revize stávajícího doporučení, která se nikterak neliší od následně zveřejněné „Harmonizační dohody“ v Circulation v říjnu 2009. Jde o dohodu vzniklou kromě jiných především mezi IDF (International Diabetes Federation), AHA (American Heart Association) a IAS (International Atherosclerosis Society)³. V našich i „harmonizačních“ kritériích platí, že metabolický syndrom je diagnostikován u pacienta, který splňuje kterákoli tři kritéria z pěti základních. Těmito kritérii jsou obvod pasu, hodnoty glykémie, krevního tlaku (TK), HDL cholesterolu a triglyceridů (tab. 1).

Ohledně obvodu pasu bylo v rámci „Harmonizační dohody“ doporučeno, aby byla regionálně přijata kritéria podle místní situace, což znamená, že v České republice byl ponechán obvod pasu 102 cm pro muže a 88 cm pro ženy jako kritérium k zařazení do syndromu. Tyto hodnoty zůstaly i proto, že zatímco při zařazování pacientů s obvodem pasu dle IDF (muži 94 cm, ženy 80 cm) jde o osoby s pouze zvýšeným rizikem, u hodnot 102 cm a 88 cm se jedná o osoby s již vysokým rizikem kardiovaskulárního onemocnění (KVO) a diabetes mellitus 2. typu (DM2).

U ostatních zařazujících parametrů byly některé kriteriální hodnoty v posledních letech spíše zpřísňovány, kupříkladu glykémie ze 6,0 na 5,6 mmol/l a TK na 130/85 mm Hg. Hodnoty lipoproteinů byly ponechány dle starších doporučení.

Příčiny vzniku metabolického syndromu

Rostoucí výskyt metabolického syndromu v Evropě i ve světě je dán především industriálním způsobem života nasedajícím na pravděpodobnou genetickou dispozici, která postihuje populaci evolučně selektovanou na schopnost vytvářet energetické rezervy pro období hladu. Tyto energetické rezervy jsou ve formě tukových depozit ukládány jak v podkoží, tak i v oblasti splanchnické, kde se stávají rizikovým faktorem zapříčiňujícím rozvoj inzulinové rezistence. Vyšší tok volných mastných kyselin (VMK) vyvolává inzulinovou rezistenci přímým ovlivněním metabolické kaskády utilizace glukózy v buňce, glukóza stagnuje před buněčnou stěnou a dochází k rozvoji hyperglykémie. Tento stav vyvolává vyšší sekreci inzulinu potřebného k udržení žádoucích glykemických hodnot.

Je zde tedy přítomna inzulinorezistence a hyperinzulinismus, faktory dalšího rozvoje metabolického syndromu, které vedou k charakteristické dyslipidémii, k hypertenzi, k rozvoji prokoagulačního a prozánětlivého stavu, k rozvoji endoteliální dysfunkce a posléze i aterosklerózy. Po vyčerpání sekreční kapacity pankreatu dochází k rozvoji DM2. Inzulinová rezistence (IR) jako primární patofyziologický podklad syndromu je i příčinou vyšší aktivity sympatického nervového systému.³ Někteří odborníci se domnívají, že počátkem problému je naopak vyšší tonus sympatiku, který vede ke vzniku inzulinové rezistence; je však jisté, že tyto dva patogenní vlivy jdou ruku v ruce.

Centrální obezita je spojena s metabolickou aktivitou splanchnického tuku, dochází pak k vyššímu toku VMK, k uvolnění mediátorů typu interleukinu 1 a 6 a TNF?, které spolu s inzulinovou rezistencí ovlivní kvalitu endoteliálních funkcí, dochází k omezení vazodilatace, k nárůstu třecího tlaku (shear stress) a k ovlivnění fibrinolýzy s tendencí k trombotickým komplikacím.⁴

Regulace vaskulárního tonu je kromě oběhových vlivů ovlivňována řadou adipokinů produkovaných tukovou tkání. Nadbytek tukové tkáně ve viscerální oblasti spojený s její dysfunkcí působí dysregulaci syntézy vazoaktivních a prozánětlivých cytokinů spolu s infiltrací tukové tkáně makrofágy – sekrece proteinu MCP-1 jako chemoatraktantu pro monocyty. Prozánětlivý stav v tukové tkáni může indukovat deregulaci vaskulárního tonu, vznik lokální inzulinové rezistence, vyšší adhezivitu monocytů, cévní remodelaci, tvorbu pěnových buněk ve stěně tepen a endoteliální dysfunkci. To přináší poruchy v uvolňování oxidu dusnatého (NO), poruchu endotelem podmíněné vazodilatace a schopnosti endotelu odpovídat na cirkulující endogenní působky. Všechny tyto poruchy jsou významně vyjádřeny u DM2. Adipokinů je dnes známa celá řada, u mnohých jsou známy jejich účinky především na regulaci cévního tonu. Podle tohoto pohledu můžeme adipokiny rozlišit na:

? adipokiny s kombinovaným vazorelaxačním i vazokonstrikčním účinkem: leptin, TNF?, interleukin 6;

? adipokiny s vazorelaxačním účinkem: adiponektin, omentin, visfatin a adipocyte-derived relaxing factor (ADRF);

? adipokiny s vazokonstrikčním účinkem: angiotensinogen s angiotensinem II a resistin.

Adipokiny s kombinovaným vazodilatačním a vazokonstrikčním účinkem

Leptin působí vazokonstrikci cestou aktivace sympatiku, ovlivňuje na endotelu závislou i nezávislou vazodilataci. Je secernován bílými a hnědými tukovými buňkami. Svým vazorelaxačním a vazokonstrikčním účinkem umožňuje homeostázu krevního tlaku. Vazokonstrikce je zprostředkována sympatikem, vazodilatace různými mechanismy, především uvolňováním NO. Hodnoty leptinu jsou zvýšeny u obézních, u nichž pak dochází k deregulaci TK. Vazodilatace závislá na endotelu je zde méně účinná a vyšší koncentrace leptinu vede k endoteliální dysfunkci. Zvyšuje se koncentrace vazokonstrikčně působícího endotelinu, roste leptinem indukovaná deplece NO a zvyšuje se množství volných radikálů. To vše vede k rostoucí cévní rezistenci, růstu krevního tlaku, je stimulována tvorba prozánětlivých cytokinů makrofágy a je spuštěn zánětlivý proces ve stěně cévní. Nedostatek dostupného NO, který je schopen inhibovat proliferaci, migraci hladkých buněk stěny cévní a aktivaci destiček, urychluje poškození endotelu a cévní stěny.

TNF? (tumor necrosis factor ?) je účinný vazokonstriktor a vazodilatátor, mechanismus jeho účinku ale není zcela znám. Zdrojem TNF? je perivaskulární tuková tkáň, dopad na endotel je bezprostřední. Vazodilatace je podmíněna uvolněním NO a prostaglandinů, vazokonstrikce uvolněním angiotensinogenu a endotelinu-1.

Interleukin 6 má prozánětlivý účinek a je spjat s hypertenzí. Dokáže uvolnit rezistenční cévy příčně pruhovaných svalů. Je vysoce spjat s kardiovaskulární mortalitou a výskytem infarktu myokardu. Dlouhodobá elevace zřejmě poškozuje endoteliální funkce. IL-6 rovněž podporuje růst vaskulárního svalstva a indukuje tvorbu hepatického C-reaktivního proteinu (CRP).

Adipokiny s vazorelaxačním účinkem

Mezi vazorelaxační adipokiny patří adiponektin, omentin, visfatin a adipocyte-derived relaxing factor (ADRF).

Adiponektin, protizánětlivě a antioxidačně působící adipokin, je uvolňován hnědými a bílými adipocyty. Chrání před vznikem KVO, inhibuje tvorbu TNF? a blokuje další zánětlivé cesty v adipocytech a makrofázích. Koreluje s úrovní vazodilatační schopnosti endotelu. Vyšší produkce NO inhibuje agregaci trombocytů, adhezivitu leukocytů na endotelu, proliferaci hladkého svalstva tepen. Protektivně chrání endoteliální funkci. U obézních, diabetiků a hypertoniků hodnoty adiponektinu klesají a dochází k rozvoji endoteliální dysfunkce. Jeho koncentrace jsou pozitivně ovlivnitelné thiazolidindiony, blokátory receptorů AT₁ pro angiotensin II (např. telmisartanem) a blokátory cannabinoidních receptorů (např. rimonabantem a taranabantem) a rilmenidinem.⁵ Koncentrace adiponektinu pozitivně ovlivňují některé statiny (atorvastatin zvyšuje koncentrace adiponektinu u pacientů s ICHS, velmi lipofilní simvastatin koncentrace adiponektinu snižuje a hydrofilní rosuvastatin dokáže upravit koncentrace visfatinu u osob s rizikem pro CVD). Oproti tomu fibráty v experimentu na myších modelech zvyšují koncentrace adiponektinu i visfatinu. Kromě toho fibráty snižují tvorbu PAI-1 a TNF?.

Omentin je čerstvě identifikovaný cytokin tvořený především viscerální tukovou tkání. Přímo indukuje endotelem podmíněnou vazodilataci vyvolanou uvolněním NO.

Visfatin je rovněž nově identifikovaná látka tvořená ve viscerální a perivaskulární tukové tkáni. Má inzulin-mimetický účinek. Ovlivňuje růst vaskulární muskulatury a endoteliální angiogenezi cestou VEGF (vaskulárního růstového faktoru). Dokáže tak přímo ovlivnit cévní kontraktilitu. Dokáže ovlivnit schopnost uvolnit NO. Koncentrace visfatinu je svázána s BMI a procentuálním obsahem tělesného tuku, nikoli však s obvodem pasu (dle posuzování CT!). Vyšší koncentrace jsou v případě ruptury aterosklerotických plátů přítomny u pacientů s ischemickou chorobou srdeční. Visfatin zvyšuje totiž adhezitivu monocytů k endotelu snížením intercelulárních adhezních molekul-1 a cévních vaskulárních adhezních molekul (VCAM) cestou nadprodukce kyslíkových radikálů.

Adipocyte-derived relaxing factor je secernován perivaskulární tukovou tkání a aktivně dokáže antagonizovat vazokonstrikci. Obezita je spojena s poklesem vazorelaxačního účinku perivaskulární tukové tkáně vedoucí k hypertenzi.

Adipokiny s vazokonstrikčním účinkem

Angiotensinogen a angiotensin II (AgII): Angiotensinogen je prekurzorem mohutně vazokonstrikčně působícího angiotensinu II a je bohatě obsažen v hnědých i bílých adipocytech. To naznačuje přítomnost lokálního systému renin-angiotensin v tukové tkáni. Nerovnováha mezi tvorbou angiotensinu II a mírou schopnosti uvolnit vazodilatačně působící NO má za následek endoteliální dysfunkci vedoucí k nízké vazodilatační schopnosti cévy. AgII ovlivňuje i progresi a stabilitu aterosklerotického plátu i zvýšenou tvorbou PAI-1 vedoucí k trombóze. Řada studií se přiklání k tomu, že vyšší hodnoty angiotensinogenu a AgII jsou příčinou rozvoje hypertenze u obézních osob. Dochází pak rovněž k vzestupu sekrece prozánětlivých cytokinů, poklesu tvorby adiponektinu a vzestupu tvorby leptinu v tukových buňkách.

Resistin je tvořen hnědou tukovou tkání, cirkuluje pak v plazmě. Marginálně je uvolňován i cirkulujícími monocyty a makrofágy. Nemá vlastní přímý účinek na kontrakci cév, ale jeho vyšší koncentrace je spojena s endoteliální dysfunkcí a ischemickou chorobou srdeční. Uvolnění resistinu je stimulováno prostřednictvím TNF? a IL-6, jejichž koncentrace jsou stejně jako resistinu zvýšeny u obézních. Resistin narušuje endoteliální vazodilataci vyšší tvorbou volných kyslíkových radikálů, což vede k poklesu uvolňování NO prostřednictvím útlumu endoteliální syntézy NO.

Ateriální tonus je kontrolován mírou uvolňování volných kyslíkových radikálů, leptinu, adiponektinu, TNF?, IL-5 a AgII, omentinu, resistinu, visfatinu, apelinu a ADRF. U chorob spojených s obezitou, což je typicky DM2, se vyskytují problémy spjaté s poruchou uvolňování vazoaktivních adipokinů vzhledem k dysfunkci tukové tkáně. Koncentrace adiponektinu a omentinu jsou sníženy, zatímco koncentrace leptinu, resistinu, apelinu a prozánětlivých cytokinů jsou zvýšeny. Nabízí se možnost léčebně navýšit koncentrace adiponektinu a omentinu, což je částečně možné u adiponektinu (thiazolidindiony, blokátory AT₁ receptorů pro angiotensin II, inhibitory canna binoidních receptorů).

U obézních osob s MS byly zjištěny i nižší hodnoty BNP (B-type natriuretic peptide), který má natriuretické, diuretické a vazodilatační účinky.

Kardiovaskulární riziko

Je známo, že existence a smysluplnost metabolického syndromu je opakovaně kritizována s tím, že přítomnost metabolického syndromu nevyjadřuje příliš kardiovaskulární riziko, ačkoli je velmi dobrým prediktorem rizika vzniku diabetu.

O tom že pečlivá volba zařazovacích kritérií je smysluplná, svědčí i následné porovnání dvou studií, které hodnotily rizikovost metabolického syndromu a jeho složek. Jde o studie PROSPER (Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk) a BRHS (British Regional Heart Study).⁶

Ve studii PROSPER vyšlo KV riziko u MS vyšší pouze o 7 % oproti zdravé populaci a riziko diabetu bylo zvýšeno 4,41krát. V této studii byl však jako kritérium pro zařazení vzat BMI > 30 (nikoli tedy obvod pasu), což zcela odporuje současným znalostem. BMI vyjadřuje rizikovost pacienta podstatně méně než obvod pasu. Ve studii BRHS bylo KV riziko vyšší o 27 % a riziko diabetu bylo zvýšeno 7,47krát. Je to proto, že jako zařazovací kritérium byl přijat vyšší obvod pasu (tj. 102 cm u mužů), který je již vyjádřením vysokého rizika. Limitem je zde i to, že první studie byla provedena u nediabetiků obou pohlaví starších 70 let a druhá pouze u mužů starších 60 let. Správně strukturované zařazení pacientů ukázalo čtyřikrát vyšší riziko pro KVO ve studii druhé. Přesto riziko KVO 1,27 se zdá být nízké.

K hodnocení KV rizika použil Franco data z Framingham Off spring Study. Metabolický syndrom zde byl specifikován za pomoci kritérií ATP III. Osoby, které měly centrální obezitu, hypertenzi a hyperglykémii, měli 2,36krát vyšší kardiovaskulární riziko a trojnásobné riziko smrti. Počet osob s MS se během deseti let studie v populaci zdvojnásobil!

Rizikovost abdominální obezity byla rovněž prokázána australskou studií AusDiab. Abdominální obezita zde byla spojena se vznikem diabetu, dyslipidémie, hypertenze a metabolického syndromu. Riziko infarktu myokardu bylo u obézních mužů zvýšeno 2,75krát (95% interval spolehlivosti [IS] 1,08–7,03), u žen byly výsledky méně výrazné (RR 1,43; 95% IS 0,37–5,50).

Absolutní a relativní riziko KV příhod ve vazbě na přítomnost metabolického syndromu bylo hodnoceno rovněž ve studii ARIC (Atherosclerosis Risk In Communities). Zde po adjustaci na věk, rasu, kouření a koncentraci LDL cholesterolu bylo relativní riziko KVO při přítomnosti MS 2,05krát vyšší u žen a 1,46krát vyšší u mužů, riziko mozkové příhody bylo pak zvýšeno u žen 1,96krát a u mužů 1,42krát.⁷

Rizikovost pacienta ovlivňuje celkový počet jednotlivých faktorů metabolického syndromu, které jsou u něj přítomny. Podle Kleina roste riziko nediabetického pacienta směrem ke KVO tak, jak je popsáno v tab. 2.

Rizikové faktory infarktu myokardu ve vazbě na obecná populační rizika byly sledovány ve studii INTERHEART (tab. 3). Studie byla prováděna zhruba u 30 000 osob po dobu pěti let! Potvrzuje naše představy, že nejrizikovější jsou celopopulačně dyslipidémie metabolického syndromu (nárůst ApoB spjatý s vyšším výskytem malých denzních LDL částic), kouření, diabetes mellitus, hypertenze, abdominální obezita a významně také vlivy psychosociální, zatímco protektivně působí režimová opatření daná konzumací zeleniny, zvýšení fyzické aktivity a mírná konzumace alkoholu.

Hyperinzulinémie spojená s metabolickým syndromem vede rovněž k hyperkoagulačnímu stavu s vyšší tendencí k trombózám. Jsou zvýšeny faktory PAI-1 (plasminogen activator inhibitor 1), faktory VII a von Willebrandův (vWF) i koncentrace fibrinogenu. Ve Framingham Off - spring Study bylo prokázáno, že u osob s normální glukózovou tolerancí, ale s růstem inzulinémie, se zvyšovaly i hodnoty těchto faktorů. V případě již existující glukózové intolerance rostl zvláště PAI-1 a také tPA (tissue plasminogen activator).

Porušená glukózová homeostáza u MS předchází vzniku diabetu a trvá mnoho let. V období tohoto prediabetického stavu se postupně zvyšuje riziko kardiovaskulárních onemocnění a s rostoucí glykémií i poruch mikrovaskulárních, tedy diabetické nefropatie, retinopatie a neuropatie. Míra těchto komplikací záleží na době trvání hyperglykémie, na její tíži a na dalších rizikových faktorech. Zvýšená glykémie působí oxidační stres s přímým dopadem na endotel a jiné tkáně. Vztah mezi glykémií a kardiovaskulární mortalitou je progresivní. Podle studie Danaeiho jsou glykémie nad 4,7 mmol/l odpovědné za 21 %, kouření za 12 %, hypercholesterolémie za 45 % a hypertenze za 47 % kardiovaskulárních úmrtí.

Riziko kardiovaskulárních onemocnění roste rovněž úměrně se zvyšující se glykémií vyjádřenou pomocí glykovaného hemoglobinu (HbA1_c). Relativní riziko kardiovaskulárních nemocí je při HbA1_c < 5 % rovno 1, při HbA1_c v rozmezí 5–5,4 % rovno 2,74, v rozmezí 5,5–6,9 % rovno 2,77 a při HbA1_c > 7 % pak 5,04! (hodnoty HbA1_c dle IFCC se uvádějí v mmol/mol; nutno vynásobit deseti).

Mikrovaskulární změny jsou pak přítomny již asi u 8 % pacientů s porušenou glukózovou tolerancí a asi u 12 % osob s diabetem trvajícím tři roky. Poruchy glukózové tolerance jsou časté u pacientů s ischemickou chorobou srdeční a mortalita osob po infarktu myokardu je v přítomnosti porušené glukózové tolerance vyšší. Dle Anderssona je rozdíl v mortalitě osob s glykémií nalačno < 7,8 mmol/l a > 7,8 mmol/l až 50%.

Mortalita na ischemickou chorobu srdeční se dle norské studie HUNT zvyšuje o 20 % s každým nárůstem HbA_1c o 1 %. V této studii byly porovnávány osoby s prandiální glykémií > 8 mmol/l a glykémií nalačno < 7 mmol/l, které po provedení glukózového tolerančního testu měly, nebo neměly diabetes mellitus (cca 50 %). Ve skupině diabetiků oproti skupině pacientů s porušenou glukózovou tolerancí byla kardiovaskulární mortalita 1,8krát vyšší (95% IS 1,0–3,4). Riziko bylo pak ještě výraznější v nejvyšším kvartilu HbA_1c, kde bylo 2,6krát vyšší pro mortalitu kardiovaskulární a 4,2krát vyšší pro mortalitu na ischemickou chorobu srdeční.

Osoby s porušenou glykémií nalačno (impaired fasting glucose – IFG) již mají abnormální funkci ß-buněk a jejich riziko přechodu do DM2 je v následujících šesti letech zvýšeno o 33 % (tab. 4). Mají-li osoby s IFG zároveň i porušenou glukózovou toleranci (impaired glucose tolerance – IGT), mají v následujících 5–6 letech riziko vzniku DM2 o 64,5 % vyšší.

Jedince s IGT a IFG je nutno sledovat každoročně, u IGT je vhodné provést oGTT každé dva roky. Pacientům s IFG a IGT je doporučena změna životního stylu a farmakoterapie (tab. 5). Součástí léčby bude samozřejmě i odpovídající léčba hypertenze a eventuální léčba dyslipidémie.

Efektivitu změny životního stylu prokázala řadu studií, např. Finnish Diabetes Prevention Study. V této studii byla u osob s IGT provedena intervence spočívající v redukci hmotnosti o 5 %, snížení příjmu tuků o 30 %, navýšení příjmu vlákniny na alespoň 15 g na 1 000 kcal a cvičení minimálně po dobu 30 minut denně. Incidence nového diabetu klesla u mužů o 63 % a u žen o 54 %. Změnou životního stylu došlo k poklesu výskytu nového diabetu v průměru o 58 %.⁸ Podobných výsledků dosáhl The Diabetes Prevention Program (DPP), do něhož bylo zařazeno 32 334 osob s IGT i s IFG (glykémie nalačno 5,3–6,9 mmol/l). U těchto osob byla provedena buď intenzivní nefarmakologická intervence, anebo pacienti dostali metformin či troglitazon. Po režimových opatřeních došlo ke snížení rizika přechodu IGT do DM2 o 58 %, po metforminu o 31 % a po troglitazonu o 23 % v porovnání proti placebu.⁹

Výše uvedený pozitivní vliv metforminu a troglitazonu je příkladem možného zlepšení situace pacientů farmakologickou cestou. Podobný účinek u osob s IGT prokázala kombinace metforminu s rosiglitazonem v kanadské studii CANOE (CAnadian Normoglycemia Outcomes Evaluation). Bylo zkoumáno 207 pacientů s IGT po dobu 3,9 roku a byli léčeni kombinací metforminu (2× 500 mg) s rosiglitazonem (2 mg denně). V léčené skupině kleslo riziko nového diabetu relativně o 66 % (95% IS 41–80) a absolutně o 26 % (95% IS 14–37). Většina (80 %) pacientů v léčené skupině se vrátila k normální glukózové toleranci oproti 53 % v placebové skupině.

Časový průběh MS a role praktického lékaře

Pacienti se se sklonem k MS již rodí a záleží na jejich životním stylu, zda a v jaké míře se syndrom rozvine. Takže již u adolescentů kolem 15 let nacházíme hyperinzulinémii, ve třetí dekádě věku přichází obezita a dyslipidémie, ve čtvrté hypertenze, v páté diabetes mellitus a v 60 letech ischemická choroba srdeční. Praktičtí lékaři pro dospělé, jichž se problematika týká především, by měli každého pacienta vyšetřit nejméně jednou za dva roky při komplexní preventivní prohlídce. Pacient by měl být zvážen a změřen, měl by mu být změřen krevní tlak a provedeno základní fyzikální vyšetření, vyšetření moči papírkem, vyšetření spektra lipidů v 18, 30, 40, 50 a 60 letech, a to i tehdy, je-li pacient jinak bezpříznakový. Ve věku nad 40 let by měl pacient podstoupit v intervalu čtyř let vyšetření EKG a v intervalu dvou let vyšetření glykémie. V zásadě by základní složky metabolického syndromu mohly být zachyceny i u asymptomatického pacienta relativně brzy a veskrze levně. Jistě nás zaujme pacient s nadváhou a obezitou centrálního typu, s hypertenzí či pacient s pozitivní rodinnou anamnézou ischemické choroby srdeční, dyslipidémie či diabetu.

Postup při diagnóze a léčbě metabolického syndromu

Diagnostika MS u pacienta je relativně snadná, nalezneme- li alespoň tři kritéria z výše uvedených, další možnost nabízejí i některé vyspělejší počítačové programy, které se běžně používají.

Základní snahou léčby bude ovlivnění přítomných rizikových faktorů, především centrální obezity, hypertenze, dyslipidémie a hyperglykémie a v neposlední řadě odstranění škodlivých návyků, především kouření a nadměrného požívání alkoholu. Při abnormálních hodnotách glykémie nalačno bychom měli vyloučit eventuální přítomnost diabetu rovněž pomocí glukózového tolerančního testu (oGTT); hodnoty glykémie nalačno > 7 mmol/l však již pro diagnózu diabetu stačí. Osoby s porušenou glykémií nalačno již mají abnormální funkci ß-buněk a jejich riziko přechodu do diabetu je vyšší.

Režimová opatření

Úprava režimu pacienta by měla mít přednost, protože fyziologickým způsobem upravuje abnormální metabolické chování organismu.

Kompletní změna životního stylu má zahrnovat:

? redukci příjmu tuků (< 30 % denního příjmu energie) a celkového energetického příjmu a cukrů,

? pravidelnou a dlouhodobou fyzickou aktivitu,

? dlouhodobou redukci hmotnosti o 5–7 % oproti hmotnosti před zahájením léčby,

? úpravu krevního tlaku, zamezení kouření,

? individuální korekci koncentrace triglyceridů, HDL a LDL cholesterolu,

? důslednou kontrolu glykémie,

? restrikci příjmu nasycených tuků (< 7 % příjmu energie), zvýšení příjmu polynenasycených tuků; všech tuků pak maximálně 25–35 % celkového energetického příjmu,

?množství vlákniny ? 14 g na každých 1 000 kcal,

?množství NaCl maximálně 3–6 g/den.

Prostředky k dosažení těchto cílů lze specifikovat ve zkratce takto:

Fyzická aktivita: Minimálně 150 min aerobní fyzické aktivity mírné intenzity týdně nebo 90 min výraznější aerobní zátěže týdně, rozděleně do tří dnů v týdnu, přičemž dva po sobě následující dny by neměly zůstat bez jakékoli aktivity. K dosažení podstatné redukce hmotnosti je zapotřebí alespoň střední fyzické aktivity alespoň 7 hodin v týdnu.

Hypertenze: Z hypertoniků – jak léčených, tak i neléčených – jsou rizikoví především ti, u nichž byla prokázána přítomnost inzulinorezistence. U inzulinorezistentních hypertoniků je riziko KVO dvakrát až třikrát vyšší než u ostatních. U již medikamentózně léčených hypertoniků hyperinzulinémie klesá přibližně na 20 % a posléze na 9 %, pokud jsou normoglykemičtí. Mechanismus vzniku hypertenze při inzulinové rezistenci není zcela jasný. Roli zde hraje vliv inzulinu na reabsorpci natria, aktivace sympatického nervstva, ale též nárůst angiotensinogenu, resistinu a leptinu v tukové tkáni, dále jde o abnormity v uvolňování NO, o redukci PI3K/Akt signálu ve stěně cévní a rovněž o negativní ovlivnění produkce endoteliálních progenitorových buněk v kostní dřeni. Vyšší tonus sympatiku přináší vyšší tepovou frekvenci, vyšší srdeční výdej, vazokonstrikci v periferii, hyperglykémie je spojena s hypervolémií a hyperfiltrací v glomerulech. To vše vede zřejmě k nárůstu krevního tlaku.

Mnoho je známo o vlivu antihypertenziv na součásti metabolického syndromu a je žádoucí, aby se těchto znalostí využívalo i v běžné praxi. Víme, že metabolickou situaci zhoršují thiazidová diuretika a některé beta-blokátory (např. atenolol), které zvyšují i riziko vzniku nového diabetu. Toto riziko naopak snižují především inhibitory ACE a blokátory receptorů AT1 pro angiotensin II (sartany), některé přípravky patřící mezi blokátory kalciových kanálů a agonisté imidazolových receptorů (moxonidin a rilmenidin).

Hypertenze by měla být léčena s cílem dosažení hodnot TK 130–139/80–85 mm Hg. Další snižování krevního tlaku již není podle současných názorů – a ve shodě s doporučeními Evropské společnosti pro hypertenzi přínosné – a nejsou důkazy o prospěšnosti výraznějšího snižování TK pod 130/80 mm Hg. Za nedostatečně kompenzovanou hypertenzi jsou považovány hodnoty TK > 140/90 mm Hg.

Dyslipidémie metabolického syndromu a diabetes mellitus 2. typu

Typickou součástí dyslipidémie pacientů s metabolickým syndromem není hypercholesterolémie, všímáme si především vyšších koncentrací triglyceridů a nižších koncentrací HDL cholesterolu. Touto dyslipidémií trpí zhruba 23 % normoglykemické populace, 38 % populace která má porušenou glukózovou homeostázu (IFG, IGT) a 55 % diabetiků 2. typu.

Dyslipidémie metabolického syndromu a diabetu 2. typu se od sebe neliší. Tato dyslipidémie je charakterizována:

? zvýšením triglyceridů,

? snížením HDL cholesterolu,

? větším množstvím malých denzních LDL částic,

? koncentrace LDL cholesterolu nebývá příliš zvýšena, ale je > 2,5 mmol/l.

Pacienty bychom měli léčit se snahou dosáhnout doporučených plazmatických koncentrací lipoproteinů s primárním cílem snížit hodnotu LDL cholesterolu pod 2,5 mmol/l. Koncentrace a složení LDL cholesterolu, respektive velikost jeho částic, se mění s narůstající inzulinovou rezistencí a s přechodem k DM2. Množství malých denzních LDL částic je u inzulinorezistentních vyšší oproti normě o 82 % a u diabetiků o 220 %! Tyto malé denzní partikule LDL jsou vysoce aterogenní, snadno vstupují do stěny cévní a urychlují rozvoj aterosklerotických změn.

Riziko pacienta s koncentrací HDL cholesterolu 0,65 mmol/l je oproti pacientovi s koncentrací HDL chole sterolu 1,58 mmol/l čtyřnásobné.¹⁰ Zvýšení HDL cholesterolu u léčených osob o 0,12 mmol/l sníží KV riziko o 21 % (RR 0,79) dle hodnocení dat z Framinghamské studie z let 1975–2003. Zvýšení HDL cholesterolu o 1 % tedy sníží riziko KVO zhruba o 2 %.

Při hodnocení prognózy pacientů s metabolickým syndromem (tj. dyslipidémie s nízkým HDL) se doporučuje použít tabulku SCORE č. 2, na níž je uveden poměr celkového a HDL cholesterolu. Tato tabulka lépe vystihuje individuální riziko pacientů s metabolickým syndromem. Pokud již pacient má DM2, není zapotřebí skórování KV rizika a léčíme tak, abychom dosáhli cílových hodnot krevních lipidů (tab. 6).

Podle doporučených postupů jsou první volbou pro léčbu diabetické dyslipidémie statiny. Statiny primárně snižují LDL cholesterol blokací HMG-CoA reduktázy katalyzující konverzi HMG-CoA na mevalonát. Tím dochází k aktivizaci LDL receptorů především v játrech a tím ke zvýšenému vychytávání LDL cholesterolu. Pokles LDL pak podle velikosti molekuly činí 20–60 %. Po statinech však nedochází k významnému poklesu malých denzních LDL částic.

Fibráty jako další léková skupina vhodná k použití působí jako agonisté nitrojaderných receptorů PPAR? (peroxisome proliferator-activated receptor). Touto cestou zvyšují oxidaci mastných kyselin v játrech a svalech (snížení sekrece lipoproteinů bohatých na triglyceridy játry) a zvyšují aktivitu lipoproteinové lipázy ve tkáních. Koncentraci LDL příliš nesnižují, ale dochází k poklesu vysoce rizikových malých denzních LDL částic, snižují koncentraci triglyceridů a zvyšují koncentraci HDL cholesterolu.

Účinnost statinů a fibrátů je tedy stran diabetické dyslipidémie komplementární a tato kombinace by se měla používat s cílem dosáhnout cílových hodnot lipoproteinů. Koncentraci triglyceridů snižují rovněž přípravky s ?-3 a ?-6 mastnými kyselinami, a to až o 30 %. Nedochází však ke změně HDL cholesterolu a mírně se může zvýšit hodnota LDL cholesterolu.

V současnosti se dostalo na náš trh několik hypolipidemických přípravků obsahujících kyselinu nikotinovou s řízeným uvolňováním (niacin ER) v kombinaci s laropiprantem. Laropiprant je selektivní antagonista prosta glandinu D₂, který snižuje výskyt a intenzitu flushe. Kyselina nikotinová snižuje tvorbu triglyceridů v játrech blokací jaterní diacylglycerol acyltransferázy-2 (DGAT2), následně pak klesá tvorba VLDL a malých denzních LDL částic, které jsou vysoce aterogenní a jsou významně spjaty s rizikovým profilem dyslipidémie metabolického syndromu. Problémem pro širší užití niacinu ER bude, bohužel, jeho cena a s tím spojená preskripční omezení. Schopnost niacinu ER ovlivnit především reziduální kardiovaskulární riziko – pro nějž jsou typické nízké koncentrace HDL cholesterolu, vyšší koncentrace triglyceridů a disproporcionalita LDL částic s převahou malých denzních LDL – jej však do budoucna předurčuje pro širší užití v této oblasti.

Závěr

Metabolický syndrom je tedy nutno ve vztahu ke kardiovaskulárnímu riziku chápat jako komplexní problém, který musíme ovlivňovat komplexním přístupem i v léčbě, a to vhodnou kombinací opatření režimových a medikamentózních, která směřují k úpravě životního stylu, k vyšší fyzické aktivitě ze strany pacientů, a ve snaze ke snížení krevního tlaku, ovlivnění poruchy ve složení krevních lipidů a úprava abnormální výše glykémie ze strany lékařů. Z nastíněného přehledu je patrno, že pacienti s MS musejí být vzhledem ke svému počtu léčeni především v ordinacích praktických lékařů.

 

LITERATURA

1. Alberti KG, Eckel RH, Grundy SM, et al. Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association for the Study of Obesity. Circulation 2009;120;1640–1645.

2. Karen I, Souček M, Bláha V, Pelikánová T, Rosolová H, Soška V, Sucharda P. Metabolický syndrom – diagnostika a léčba. Doporučený diagnostický a léčebný postup pro všeobecné praktické lékaře. Centrum doporučených postupů pro praktické lékaře SVL ČLS JEP, 2010.

3. Reaven GM, Lithell L, Landsberg L. Hypertesion and associated metabolic abnormalities – the role od insulin resistence and the sympathoadrenal system. NEJM 1996;334:374–381.

4. Steinberg HO, Baron AD, Steinberg H, et al. Vascular function, insulin resistance and fatty acids. Diabetologia 2002;45:623–634.

5. Nowak L, Adamczak M, et al. Blockade of sympathetic nervous system activity by rilmenidine increases plasma adiponectin concentration in patients with essential hypertension. Am J Hypertens 2005;18:1470–1475

6. Sattar N, McConnachie A, Shaper AG, et al. Can metabolic syndrome usefully predict cardiovascular disease and diabetes? Outcome data from two prospective studies. Lancet, 2008; doi: 10.1016/S0140-6736 (08) 60602–9

7. Folsom AR, Szklo M, Stevens J, et al. A prospective study of coronary heart disease in relation to fasting insulin, glucose, and diabetes: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study. Diabetes Care 1997;20: 935–942.

8. Lindström J, Louheranta A, Mannelin M, et al. The Finnish Diabetes Prevention Study (DPS): Lifestyle intervention and 3-year results on diet and physical activity. Diabetes Care 2003;26:3230–3236.

9. Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction to the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002;346:393–403.

10. Williams ED, Rawal L, Oldenburg BF, et al. Risk of cardiovascular and all-cause mortality: Impact of impaired health-related functioning and diabetes mellitus: The Australian Diabetes Obesity and Lifestyle Study (AUSDIAB). Diabetes Care 2012, 10.2337/dc11-1288 http://care.diabetesjournals. org/cgi/content/abstract/dc11-1288v1

 

ADRESA PRO KORESPONDENCI

MUDr. Zdeněk Hamouz, Ordinace praktického lékaře pro dospělé, Dostojevského 3091, 430 01 Chomutov, e-mail: zhamouz@seznam.cz

zpět