Co by měl praktický lékař vědět o trimetazidinu?

SOUHRN

Trimetazidin (TMZ) je prvním klinicky používaným představitelem relativně nové skupiny antianginózních léčiv – tzv. metabolických modulátorů. S elektivně blokuje jeden z klíčových enzymů ß-oxidace mastných kyselin – 3-ketoacyl CoA thiolázu (3-CAT). Přesunem získávání energie z ß-oxidace mastných kyselin k aerobní glykolýze vede k účinnějšímu využívání zbytkového kyslíku v ischemickém myokardu a udržení tvorby makroergních fosfátů. Výhodou TMZ je, že na rozdíl od klasických antianginózních léčiv vůbec neovlivňuje hemodynamické parametry. Trimetazidin má výrazné antianginózní a antiischemické účinky, které jsou srovnatelné s klasickými antianginózními léčivy (beta-blokátory, blokátory kalciových kanálů a dlouhodobě působícími nitráty). V kombinaci s klasickými, hemodynamicky působícími antianginózními léky je jeho účinek aditivní. Klinicky se TMZ používá především v kardiologii k dlouhodobé profylaktické léčbě anginy pectoris, ať již v monoterapii, nebo v kombinaci s klasickými hemodynamicky působícími antianginózními léky. V letošním roce přehodnotila Evropská léková agentura poměr účinnosti a bezpečnosti TMZ a doporučila, aby se používal až jako antianginózní lék druhé volby, buď v kombinaci, nebo při intoleranci klasických antianginózních léčiv. Toto doporučení EMA nemění stávající klinickou praxi v ČR, protože je v souladu s již platným indikačním omezením SÚKL i doporučeným postupem České kardiologické společnosti. V méně významných nekardiologických indikacích, např. v otorinolaryngologii při adjuvantní léčbě tinnitu a vertiga nebo v oftalmologii při léčbě poruch zraku vaskulární etiologie, by se TMZ neměl používat vůbec. V těchto nekardiologických indikacích ale TMZ nebyl a není v ČR registrován. (Kap Kardiol 2012; 4: 82–88)

KLÍČOVÁ SLOVA

? angina pectoris ? antianginózní léčba ? inhibitory 3-CAT ? trimetazidin

Úvod

Trimetazidin (TMZ) se řadí mezi látky, které se někdy také nazývají metabolické modulátory. Trimetazidin má cytoprotektivní účinek na buňky různých tkání a orgánů vůči důsledkům hypoxie a ischémie. Zabraňuje poklesu intracelulární koncentrace ATP, a tak zajišťuje správnou funkci iontových pump, transmembránového sodíko-draslíkového proudu a pomáhá zachovávat buněčnou homeostázu. Tyto účinky jsou zřetelné zejména v myokardu. Trimetazidin nemá žádné přímé hemodynamické ani vazoaktivní účinky.

Podstatou cytoprotektivního účinku TMZ je selektivní inhibice 3-ketoacyl CoA thiolázy (3-CAT) – klíčového enzymu ß-oxidace mastných kyselin. Výsledkem toho je na jedné straně parciální inhibice oxidace mastných kyselin a na druhé straně stimulace oxidace glukózy (obr. 1).

Při ischémii myokardu je omezen přísun kyslíku a v kardiomyocytech klesá oxidační fosforylace se snížením tvorby vysoce energetických fosfátů (ATP a kreatinfosfátu) a současným hromaděním protonů a vznikem intracelulární acidózy. Je inhibována aerobní glykolýza a hlavním energetickým substrátem se stávají mastné kyseliny. Beta-oxidace mastných kyselin je však pro ischemický myokard energeticky nevýhodná, protože spotřebovává na výrobu jedné molekuly ATP více kyslíku než aerobní oxidace glukózy. Trimetazidin ß-oxidaci mastných kyselin částečně inhibuje a stimuluje oxidaci glukózy. To má za následek účinnější využití kyslíku při tvorbě makroergních fosfátů, ale také snížení intracelulární acidózy, ochranu buňky před přetížením vápníkovými ionty a poškozením volnými kyslíkovými radikály. Zvýšení celkové utilizace glukózy v myokardu TMZ bylo experimentálně potvrzeno studiemi myokardiálního metabolismu používajícími ¹⁸FDG pozitronovou emisní tomografii (PET). Bylo rovněž prokázáno, že TMZ má protektivní účinek na buněčnou membránu zvýšenou utilizací mastných kyselin pro tvorbu fosfolipidů, což má za následek jejich sníženou dostupnost pro tvorbu energie. Trimetazidin tak zvyšuje odolnost buněk k poškození vyvolanému ischémií a reperfuzí.¹

Trimetazidin díky svému specifickému metabolickému mechanismu účinku vykazuje zřetelný antianginózní a antiischemický účinek. Optimalizace metabolismu myokardu změnou preferencí energetických substrátů z mastných kyselin na glukózu, k níž po TMZ dochází, se stala novým a účinným přístupem v léčbě stabilní anginy pectoris.

Účinky trimetazidinu

Kardiovaskulární systém

Ischémie myokardu a následná reperfuze vedou k poškození myokardiálních buněk, jehož stupeň je přímo úměrný tíži a trvání ischémie. Snížením přísunu kyslíku do buněk dochází k poklesu oxidačního metabolismu, což má za následek sníženou produkci makroergních fosfátů (ATP a kreatinfosfátu) a hromadění protonů. Po reperfuzi dochází v ischemické oblasti k intracelulární akumulaci vápníkových iontů, úniku draslíku z buněk, infiltraci myokardu neutrofily a trombocyty, následnému uvolnění cytokinů, proteolytických enzymů a tvorbě volných kyslíkových radikálů. Antiischemické a protektivní účinky TMZ byly demonstrovány na různých experimentálních modelech in vitro i in vivo.

Zdá se, že TMZ zvyšuje obrat fosfolipidů v buněčné membráně a při hypoxii buněčnou membránu stabilizuje. Trimetazidin při studiích na zvířatech neovlivňuje v širokém rozmezí dávek žádné elektrofyziologické ani hemodynamické parametry. To potvrdily i četné klinické studie u lidí.

Jedním z klíčových mechanismů, jímž TMZ vede ke kardioprotekci, je pravděpodobně omezení akumulace vodíkových kationtů H⁺, odpovědných za rozvoj intracelulární acidózy při ischémii. Zároveň TMZ při acidóze snižuje intracelulární akumulaci iontů Na⁺ a Ca²⁺, aniž ovlivňuje funkci iontových kanálů v buněčné membráně. Mitigace acidózy a intracelulárních iontových změn je tím větší, čím těžší je ischémie. Trimetazidinem navozená ochrana před buněčnou acidózou a iontovými změnami při ischémii/reperfuzi je na zvířecích modelech izolovaného perfundovaného srdce doprovázena významně rychlejším zotavením komorové funkce.

Na různých zvířecích modelech ischémie a reperfuze izolovaného perfundovaného srdce zlepšují již nízké koncentrace TMZ obnovení intracelulárních zásob ATP při reperfuzi. Je to doprovázeno rychlejší a lepší obnovou funkce levé komory.

Sluchový systém

Ischémie navozená cévními poruchami, jako je hypertenze, hypotenze a otok, je hlavní příčinou kochleovestibulární dysfunkce periferního původu. Bylo prokázáno, že TMZ snižuje intenzitu, trvání a frekvenci vertiga a zřetelně zlepšuje kochleovestibulární dysfunkci spojenou s Ménierovou chorobou. O vlastním mechanismu účinku TMZ je však známo málo. Léčba TMZ (2,5 mg/kg per os) může částečně chránit sluchový orgán před ischémií a jejími důsledky, především deplecí ATP. Protektivní účinek TMZ proti ischémií navozené kochleovestibulární dysfunkci je pravděpodobně výsledkem kombinace mitigování tvorby volných kyslíkových radikálů a stabilizujícího účinku na buněčnou membránu nebo modulování transmembránových iontových proudů.

Zrakový systém

Trimetazidin má také některé příznivé účinky při zrakové dysfunkci. Retina, bohatá na nenasycené mastné kyseliny, je velmi citlivá na poškození volnými kyslíkovými radikály. Trimetazidin, který působí protektivně proti účinkům volných kyslíkových radikálů, by tak mohl chránit před poškozením retiny. Zatím se to však nepodařilo prokázat. Trimetazidin také urychluje normalizaci nitroočního tlaku na zvířecích modelech glaukomu. Předpokládá se, že by mohl usnadňovat odtok nitrooční tekutiny. Protože však TMZ nemá žádné hemodynamické účinky, jsou k objasnění mechanismu tohoto účinku nutné další studie.

Stručné farmakokinetické údaje

Trimetazidin se vyrábí a distribuuje ve dvou farmakokinetických formách – buď jako 20mg tablety s okamžitým uvolňováním (IR – immediate release), nebo jako 35mg tablety s prodlouženým uvolňováním (MR – modified release). V klinické praxi se dnes používají takřka výhradně přípravky retardované.

Lék se po perorální aplikaci rychle vstřebává z trávicího traktu a maximální plazmatické koncentrace (c_max) dosahuje za 1–2 hodiny. Současný příjem potravy vstřebávání léku neovlivňuje. Biologická dostupnost perorálně podaného TMZ je vysoká (89–97 %). Vazba na plazmatické bílkoviny je relativně nízká (16 %). Riziko interference s jinými podávanými léky, které mají vysokou vazbu na plazmatické bílkoviny, je proto omezené. Trimetazidin je v organismu jen minimálně metabolizován. Většina podané látky (87 %) je vylučována močí v nezměněné podobě, zbytek se vylučuje stolicí. Biologický poločas eliminace (6 h) vyžaduje podávat TMZ IR třikrát denně. Biologický poločas TMZ MR je delší a bioekvivalentní dávkování je dvakrát denně.

Při renálním selhání (GF 35–90 ml/min) dochází ke snížení renální clearance TMZ zhruba na polovinu, s odpovídajícím vzestupem c_max a prodloužením biologického eliminačního poločasu ze šesti na 13 hodin. Proto je třeba při renálním selhání redukovat podávanou dávku TMZ přibližně na polovinu. Vzhledem k tomu, že TMZ se vylučuje převážně ledvinami, ovlivňuje jaterní selhání hodnoty c_max stejně jako vylučování léku jen minimálně, a není proto třeba redukovat podávanou dávku. Věk ovlivňuje farmakokinetické vlastnosti TMZ jen minimálně, a proto není potřeba u starších nemocných dávku léku redukovat.

U TMZ nejsou známy žádné lékové interakce ani interakce s jídlem. Trimetazidin se může kombinovat s heparinem, nízkomolekulárními hepariny, perorálními antikoagulancii, hypolipidemiky, kyselinou acetylsalicylovou, beta-blokátory, blokátory kalciových kanálů, digitalisem i jinými léky.¹

Klinické zkušenosti

Trimetazidin byl poprvé zaregistrován ve Francii v roce 1978 a uveden na trh v roce 1980. Byla s ním provedena řada klinických studií, jichž se zúčastnilo přibližně 20 000 nemocných (u 10 000 z nich byl TMZ podáván intravenózně). Trimetazidin MR tbl. 35 mg byl registrován až v roce 2000. Hlavní léčebné indikace TMZ jsou v kardiologii. Jako adjuvantní symptomatická léčba se používá také v otorinolaryngologii a oftalmologii. V České republice je TMZ registrován pouze v kardiologické indikaci.

Léčba stabilní anginy pectoris a prevence ischémie myokardu

Jednou z cenných vlastností TMZ je to, že neovlivňuje hemodynamické parametry. To bylo opakovaně potvrzeno dvojitě zaslepenými randomizovanými akutními hemodynamickými studiemi po intravenózním podání TMZ u nemocných s ischemickou chorobou srdeční, kteří byli katetrizováni. Trimetazidin neovlivnil srdeční frekvenci, krevní tlak, tlak v zaklínění plicnice, plnicí tlak levé komory, srdeční index, systémovou cévní rezistenci ani plicní cévní rezistenci. Také v mnoha klinických studiích s chronickou perorální léčbou TMZ nebylo pozorováno ovlivnění žádného z hemodynamických ukazatelů.

Trimetazidin má akutní antiischemické účinky prokazatelné při zátěžovém EKG testu již po jednotlivé perorální dávce. Chronické antianginózní a antiischemické účinky TMZ byly testovány ergometrickými studiemi dvojitě zaslepeně v monoterapii proti placebu i proti referenčním lékům – nifedipinu a propranololu. Výsledky dosud provedených kontrolovaných klinických studií prokázaly, že TMZ má srovnatelnou účinnost s klasickými, hemodynamicky působícími antianginózními léky. Obě placebem kontrolované studie potvrdily u nemocných se stabilní anginou pectoris příznivý účinek TMZ na toleranci zátěže beze změn hemodynamických ukazatelů po 15 a 30 dnech léčby. Při porovnání TMZ v dávce 3× 20 mg s nifedipinem 40 mg denně ve třech dávkách (20 – 10 – 10) ve dvojitě zaslepené studii s uspořádáním „cross over“ u 39 mužů s námahovou anginou pectoris vykazovaly obě látky významný a srovnatelný antianginózní a antiischemický účinek hodnocený ergometricky. Dvojprodukt (součin srdeční frekvence a systolického krevního tlaku) při stejné zátěži významně klesl po nifedipinu a zůstal nezměněn po TMZ. To naznačuje odlišné mechanismy antiischemického účinku obou látek. Trimetazidin byl lépe tolerován než nifedipin.

Porovnání TMZ v dávce 20 mg třikrát denně s propranololem 40 mg třikrát denně bylo provedeno ve tři měsíce trvající dvojitě zaslepené paralelní multicentrické studii TEMS (Trimetazidine European Multicenter Study) u 149 nemocných se stabilní námahovou anginou pectoris.² Obě látky snížily srovnatelně počet anginózních záchvatů/týden a při ergometrii prodloužily celkovou dobu tolerované zátěže i čas do dosažení depresí úseků ST o 1 mm. Celkovou ischemickou zátěž, hodnocenou ambulantním monitorováním EKG, snížil ve studii TEMS TMZ dokonce statisticky významně více než propranolol. Také cirkadiánní ischemický profil byl znatelně více redukován při TMZ, zvláště v časných ranních hodinách. Při podávání TMZ byl ale poloviční výskyt nežádoucích účinků, které vedly k přerušení léčby, než při propranololu. Dvojprodukt opět nebyl TMZ ovlivněn, ale snížil se významně jak v klidu, tak i na vrcholu zátěže po propranololu (p < 0,001).

Důležité jsou výsledky klinických studií, které prokázaly, že antianginózní účinek TMZ je aditivní k účinku klasických, hemodynamicky působících léčiv. Ve třech menších studiích byl TMZ testován v kombinaci s blokátorem kalciových kanálů a ve dvou studiích s beta-blokátorem. V randomizované, dvojitě zaslepené a placebem kontrolované studii u 64 mužů se stabilní anginou pectoris, která byla nedostatečně kontrolována monoterapií diltiazemem (3× 60 mg denně), vedlo přidání TMZ proti placebu ke snížení frekvence anginózních záchvatů o 41 % a k prodloužení času do objevení se depresí úseků ST o 1 mm na EKG při ergometrii o 38 %. Podobné výsledky přinesla i studie u 67 nemocných s pozitivním zátěžovým testem, v níž kombinace TMZ s diltiazemem významně zlepšila toleranci zátěže a prodloužila čas do objevení se EKG známek ischémie myokardu proti samotnému diltiazemu (obr. 2).³

V jiné malé ergometrické studii byl TMZ přidán k nifedipinu (v celkové denní dávce 40 mg). Přidání TMZ zvýšilo proti samotnému nifedipinu celkovou tolerovanou zátěž o 31 %, významně zvýšilo zátěž do objevení se depresí úseků ST o 1 mm, snížilo počet anginózních záchvatů i spotřebu nitroglycerinu. Největší z provedených dvojitě zaslepených a placebem kontrolovaných ergometrických studií byla polská studie TRIMPOL-2, která testovala účinnost TMZ u 426 nemocných s perzistující námahovou anginou pectoris a pozitivním zátěžovým testem i přes monoterapii metoprololem v dávce 100 mg denně (2× 50 mg).⁴ Při srovnání se samotným metoprololem zlepšilo přidání TMZ významně toleranci zátěže při ergometrii a elektrokardiografické projevy ischémie myokardu (čas do dosažení depresí úseků ST 1 mm, čas do objevení se anginy pectoris, maximální deprese úseků ST) i její klinickou symptomatologii (počet anginózních záchvatů za týden, spotřebu nitroglycerinu i tíži anginy).

V České a Slovenské republice byly s TMZ provedeny dvě multicentrické klinické studie fáze IV. Obě byly bohužel otevřené, což poněkud snižuje jejich validitu. Studie TRIKET (TRImetazidin v Kombinaci s Existující Terapií) hodnotila antianginózní a antiischemickou účinnost a snášenlivost TMZ v kombinaci se současnou monoterapií některým z klasických hemodynamicky působících antianginózních léčiv.⁵ Studie se zúčastnilo 320 nemocných se stabilní námahovou anginou pectoris, jejichž klinická symptomatologie nebyla dostatečně kontrolována konvenční monoterapií a kteří měli současně pozitivní zátěžové EKG. I tato studie potvrdila výrazné aditivní antianginózní a antiischemické účinky TMZ přidaného ke stávající monoterapii konvenčními antianginózními léky. Přidání TMZ prodloužilo průměrnou dobu zátěže při ergometrii o 1 minutu (tj. o 12 %), celková vykonaná práce se zvýšila v průměru o 21 %, průměrný čas do objevení se stenokardie při zátěžovém testu se po 12 týdnech léčby prodloužil takřka o 4 minuty (tj. o 54 %) a průměrná doba do objevení se depresí úseků ST 1 mm o 2,5 minuty (tj. o 37 %) (obr. 3 a 4). Studie také potvrdila naprostou hemodynamickou neutralitu TMZ. Trimetazidin byl nemocnými velmi dobře snášen. Nežádoucí účinky se objevily jen u 6,8 % nemocných a byly vesměs mírné a nezávažné. Jen u čtyř nemocných (1,25 %) vedly k přerušení léčby.

Druhá česká a slovenská multicentrická studie (studie TIGER) měla prakticky totožné uspořádání jako studie TRIKET, ale zařazeno do ní bylo 120 seniorů ve věku 65–86 let (průměr 70 ± 4 roky).⁶ Její výsledky ukázaly, že i u starších nemocných se stabilní námahovou anginou pectoris, která není dobře kontrolována ani kombinací klasických hemodynamicky působících antianginózních léčiv, zlepšuje přidání TMZ významně jak klinickou symptomatologii, tak toleranci zátěže, to vše při velmi dobré snášenlivosti.

Metaanalýza 12 randomizovaných, dvojitě zaslepených a kontrolovaných klinických studií léčby TMZ, ať již v monoterapii nebo v kombinaci s klasickými antianginózními léky, ukázala, že TMZ u nemocných se stabilní anginou pectoris významně snižuje počet anginózních záchvatů, při ergometrii prodlužuje čas do objevení se depresí úseků ST na EKG o ? 1 mm a zvyšuje celkovou tolerovanou zátěž (tab. 1).⁷ Nedávno publikovaná jiná metaanalýza, tentokráte 11 randomizovaných kontrolovaných klinických studií léčby nemocných se stabilní anginou pectoris TMZ, ukázala, že TMZ u těchto nemocných zlepšuje parametry funkce levé srdeční komory hodnocené echokardiograficky nebo radionuklidovou angiografií – ejekční frakce se významně zvýšila v průměru o 7 % a systolický objem levé komory se významně snížil v průměru o 11,6 ml.⁸

Kardioprotekce

Kardiprotektivní účinky TMZ byly v klinických studiích zkoušeny v různých klinických situacích – při chronické ischemické chorobě srdeční, těžké ischemické kardiomyopatii, hibernovaném myokardu, PTCA, chirurgické revaskularizaci myokardu a akutním infarktu myokardu. Výsledky většiny těchto studií byly nadějné a prokázaly mírné zlepšení funkce levé komory, jejich hlavním limitem však je malý počet nemocných v nich.

S TMZ byla také provedena velká mortalitní studie u nemocných s akutním IM – EMIP-FR study.⁹ Intravenózně podávaný TMZ (iniciální bolus 40 mg následovaný kontinuální infuzí 60 mg/24 h po dobu 48 hodin) byl porovnáván s placebem u 19 725 nemocných, kteří byli hospitalizováni pro akutní IM do 24 hodin od začátku příznaků. Nemocní byli rozděleni na dvě poskupiny – ty, kteří byli léčeni trombolýzou, a ty, kteří trombolýzu nedostali. Primárním ukazatelem účinnosti byla 35denní mortalita. V podskupině nemocných, kteří byli léčeni trombolýzou, neměl TMZ žádný efekt. V podskupině nemocných, kteří nebyli trombolyzováni, snížil TMZ ve srovnání s placebem mortalitu z 15,1 % na 13,3 % (p = 0,027).

Místo trimetazidinu v léčbě stabilní anginy pectoris

V současné době se v léčbě ischémie myokardu, ať již němé nebo pod klinickým obrazem anginy pectoris, používají tři skupiny konvenčních antianginózních léčiv – dlouhodobě účinkující nitráty (především isosorbid dinitrát a isosorbid mononitrát) a jim příbuzný molsidomin, beta-blokátory a blokátory kalciových kanálů. Všechny snižují myokardiální spotřebu kyslíku ovlivněním hemodynamických parametrů. Beta-blokátory snižují srdeční frekvenci, krevní tlak a inotropní stav myokardu. Dlouhodobě působící nitráty, molsidomin, blokátory kalciových kanálů, ale také aktivátory draslíkových kanálů (nicorandil), které nejsou u nás registrovány, působí jako venózní nebo arteriální vazodilatancia. Verapamil a diltiazem navíc ještě snižují srdeční frekvenci a inotropní stav myokardu podobným způsobem jako beta-blokátory. Snížení myokardiální spotřeby kyslíku těmito hemodynamickými účinky má mnohem větší klinický význam než zvýšení dodávky kyslíku dilatací koronárních tepen, např. nitráty. Přestože u nemocných s anginou pectoris nebyly provedeny žádné mortalitní studie antianginózní léčby, z výsledků sekundárně preventivních studií s beta-blokátory u nemocných po prodělaném infarktu myokardu lze předpokládat, že beta-blokátory jako jediná skupina antianginózních léčiv příznivě ovlivní kromě symptomů také mortalitu. Proto by měly být beta-blokátory u nemocných s anginou pectoris antianginózními léky první volby, samozřejmě nejsou-li přítomny kontraindikace. V případě kontraindikací se jako alternativa nabízí buď bradykardizující blokátory kalciových kanálů (verapamil nebo diltiazem), nebo nověji při sinusovém rytmu také blokátor kanálů I_f buněk sinusového uzlu ivabradin.

Je-li dostatečnou denní dávkou beta-blokátoru dosaženo maximálního hemodynamického účinku, a anginózní potíže nemocného nejsou přesto dostatečně kontrolovány, pak přidání dalšího léku s podobným mechanismem účinku zvětšuje antianginózní efekt již jen zanedbatelně. Netoleruje-li nemocný plnou denní dávku beta-blokátoru (např. pro extrémní bradykardii nebo hypotenzi), pak může být kombinace různých antianginózních léčiv (např. beta-blokátor s amlodipinem) účinnější, protože monoterapií se nedosáhne maximálního ovlivnění hemodynamických parametrů.

S příchodem metabolických modulátorů se otevřela další cesta, jak příznivě ovlivnit ischémii myokardu látkami, které zasahují do metabolismu kardiomyocytů, aniž by měly hemodynamické účinky. U nás je jedinou látkou z této skupiny, která je registrována a již řadu let úspěšně k léčbě anginy pectoris používána, trimetazidin. Je ho samozřejmě možné používat v monoterapii i jako lék první volby. Jeho antianginózní a antiischemické účinky jsou dostatečně prokázány. Vzhledem k jeho vyšší ceně ve srovnání s konvenčními hemodynamicky působícími léky by to ale nebylo ekonomicky výhodné. Jeho místo je především v kombinační léčbě nemocných s anginou pectoris, jejichž klinické symptomy nejsou dostatečně kontrolovány monoterapií konvenčními antianginózními léky. Přidání metabolicky účinkujícího TMZ k existující léčbě je racionálnější než přidání další hemodynamicky působící látky. Účinnost takovýchto kombinací byla prokázána celou řadou kontrolovaných klinických studií, jejichž výsledky jsou shrnuty výše. Další skupinou nemocných s anginou pectoris, pro které je TMZ svojí hemodynamickou neutralitou neocenitelným přínosem, jsou ti, kteří mají kontraindikace konvenčních hemodynamicky působících antianginózních léků (např. hypotenzi) nebo tyto léky netolerují nebo netolerují jejich dostatečnou denní dávku (opět nejčastěji pro hypotenzi, ale také např. pro bradykardii). A konečně, léčebný prospěch lze očekávat od kombinace TMZ s konvenčními antianginózními léky u nemocných s těžkou anginou pectoris při anatomickém nálezu na věnčitých tepnách, který nelze korigovat koronární angioplastikou ani chirurgicky.

Indikace

Jedinou registrovanou indikací TMZ v ČR je dlouhodobá profylaktická léčba anginy pectoris. Může být předepisován všemi lékaři bez ohledu na specializaci, tedy i praktickými lékaři. Aby mohl být hrazen z veřejného zdravotního pojištění, musí být respektováno indikační omezení, jehož znění je podle SÚKL následující: „Trimetazidin je indikován u nemocných s anginou pectoris, u nichž nevedla monoterapie nebo kombinace beta-blokátorů s blokátory kalciového kanálu či s nitráty k uspokojivé kontrole výskytu stenokardií, nebo u nemocných, u kterých nelze beta-blokátory nebo vazodilatancia použít“.¹⁰ Toto indikační omezení je v souladu s doporučením České kardiologické společnosti pro diagnostiku a léčbu stabilní anginy pectoris (obr. 5).¹¹

Trimetazidin není určen k akutní léčbě anginózních záchvatů. Stejně tak není indikován k léčbě akutních koronárních syndromů – nestabilní anginy pectoris a akutního infarktu myokardu. Neměl by být podáván v předhospitalizační fázi ani v prvních 24 hodinách akutního koronárního syndromu.

Nedávné omezení indikací trimetazidinu Evropskou lékovou agenturou

Evropská léková agentura (EMA) v letošním roce přezkoumávala účinnost a bezpečnost léčivých přípravků obsahujících TMZ. Důvodem k tomu byly na jedné straně vážné pochybnosti o účinnosti TMZ zejména v nekardiologických indikacích (otorinolaryngologických a oftalmologických) a na straně druhé ojedinělá hlášení výskytu nežádoucích účinků, jako jsou parkinsonské příznaky, syndrom neklidných nohou, tremor a nestabilní chůze. Přestože nežádoucí účinky obvykle zcela vymizely do čtyř měsíců po ukončení léčby, byly uvedeny nové kontraindikace a doporučení, jak snížit riziko. Dne 22. června 2012 vydala EMA oficiální stanovisko, ve kterém doporučila omezení indikací pro léčivé přípravky obsahující TMZ. U nemocných se stabilní anginou pectoris by měl být TMZ používán až jako léčba druhé volby. V nekardiologických indikacích nejsou přínosy léčby TMZ dostatečně prokázány a nepřevyšují možná rizika léčby.¹² Toto doporučení EMA nemění stávající klinickou praxi v ČR, protože je v souladu s již platným indikačním omezením SÚKL i doporučeným postupem České kardiologické společnosti – viz výše. V nekardiologických indikacích, v nichž převažují rizika nad přínosy, není TMZ v ČR registrován. Jedná se o podávání TMZ nemocným s tinnitem, vertigem a poškozením vizu. Pokud lékaři používají TMZ v těchto indikacích „off label“, měli by na základě nového přehodnocení poměru přínosů a rizik přehodnotit další léčbu svých pacientů.

Nežádoucí účinky a kontraindikace

Trimetazidin je obecně velmi dobře snášen. Nežádoucí účinky jsou vzácné a nezávažné. V celkem 60 klinických studiích bylo perorálním TMZ v denní dávce 40–60 mg léčeno přibližně 10 000 nemocných. Nežádoucí účinky byly hlášeny u 3,87 % z nich. Nejčastěji se vyskytovaly gastrointestinální potíže – pocit žaludečního diskomfortu, nausea a zvracení. Co do četnosti následovaly bolesti hlavy a závratě. V placebem kontrolovaných studiích se výskyt nežádoucích účinků charakterem ani incidencí neodlišoval od placeba.

Léčivé přípravky s obsahem TMZ by neměly být předepisovány pacientům s Parkinsonovou nemocí, parkinsonskými příznaky, třesem, syndromem neklidných nohou nebo jinými příznaky poruch hybnosti, ani pacientům se závažným renálním selháním.¹² U pacientů s mírnou renální insuficiencí a u starších nemocných by měl být TMZ předepisován s opatrností a mělo by být zváženo snížení dávky.

Trimetazidin by měl být vysazen, pokud se objeví poruchy hybnosti. U těchto nemocných by již neměl být znovu podáván. Pokud parkinsonské příznaky přetrvávají déle než čtyři měsíce po vysazení TMZ, je třeba to konzultovat s neurologem.¹²

 

LITERATURA

1. Hradec J. Trimetazidinum. Lékový profil. Remedia 2003;13:68–75.

2. Detry JM, Sellier P, Pennaforte S, et al. Trimetazidine: a new concept in the treatment of angina. Comparison with propranolol in patients with stable angina. Trimetazidine European Multicenter Study (TEMS) Group. Br J Clin Pharmacol 1994;37:279–288.

3. Levy S, Group of South of France Investigators. Combination therapy of trimetazidine with diltiazem in patients with coronary artery disease. Am J Cardiol 1995;76:12B–16B.

4. Szwed H, Sadowski Z, Elikowski W, et al. Combination treatment in stable effort angina using trimetazidine and metoprolol. Results of a randomized, double-blind, multicentre study (TRIMPOL II). Eur Heart J 2001;22:2267–2274.

5. Hradec J, Filipová S. TRIKET I a II (TRImetazidin v Kombinaci s Existující Terapií). Výsledky české a slovenské multicentrické studie u 320 nemocných se stabilní námahovou anginou pectoris. Cor Vasa 2001;43:436–442.

6. Kölbel F, Bada V. Studie TIGER. Účinnost a snášenlivost trimetazidinu u geriatrických nemocných s námahovou anginou pectoris. Cor Vasa 2002;44:325–330.

7. Marzilli M, Klein WW. Efficacy and tolerability of trimetazidine in stable angina: a meta-analysis of randomized, double-blind controlled trials. Coron Artery Dis 2003;14:171–179.

8. Hu B, Li W, Chen T, Guo J. Evaluation of trimetazidine in angina pectoris by echocardiography and radionuclide angiography: a meta-analysis of randomized, controlled trials. Clin Cardiol 2011;34:395–400.

9. The EMIP-FR Group. Effect of 48h intravenous trimetazidine on shortand long-term outcomes of patients with acute myocardial infarction, with and without thrombolytic therapy. Eur Heart J 2000;21:1537–1546.

10. SPC léčivého přípravku Preductal. http://www.sukl.cz/modules/medication/ search.php.

11. Hradec J, Bultas J, Želízko M. Stabilní angina pectoris. Doporučený diagnostický a léčebný postup České kardiologické společnosti. Cor Vasa 2010;52:543–561.

12. SÚKL. Trimetazidin – omezení indikace u pacientů se stabilní anginou pectoris na léčbu druhé volby. Farmakovigilance 2012;5:2–3.

 

ADRESA PRO KORESPONDENCI

Prof. MUDr. Jaromír Hradec, CSc., III. interní klinika 1. LF UK a VFN, U nemocnice 1, 128 08 Praha 2, e-mail: jhradec@vfn.cz

zpět