Čtvrtstoletí statinů aneb co se stalo za 25 let od uvedení lovastatinu na trh a do klinické praxe?

SOUHRN

Na pozadí historie problematiky aterosklerózy a hyperlipoproteinémií (HLP) ve vztahu k rozvoji kardiovaskulárních onemocnění (KVO ) je představena problematika jednoho z největších objevů farmakoterapie druhé poloviny dvacátého století a uvedení nové skupiny léčiv, statinů, do klinické praxe. O bjev statinů v podstatě logicky navazuje na práce A ničkova z roku 1913, které na zvířecím modelu jednoznačně prokázaly platnost „cholesterolové hypotézy“. Další vývoj je pak spojen s postupným poznáním příčiny vzniku „samou přírodou nabídnutého modelu vztahu cholesterol – ateroskleróza“, familiární hypercholesterolémie (FH). Akira Endo pak mohl v roce 1976 představit první inhibitor nitrobuněčné syntézy cholesterolu, compactin (mevastatin), a zahájit tak zcela novou etapu léčby nejen FH, ale převážné většiny HLP. Přesto trvalo ještě déle než deset let, než se první lék této skupiny, lovastatin, dostal do klinické praxe. Pak bylo třeba čekat ještě několik let na výsledky prvních výsledků intervenčních studií se statiny. Tyto výsledky byly ale natolik přesvědčivé až ohromující, že zcela změnily pohled na terapii poruch tukového metabolismu a změnily i celou preventivní kardiologii konce dvacátého a začátku jedenadvacátého století. Do současnosti pak do klinické praxe vstoupily další statiny, jejichž podávání bylo podpořeno výsledky mnoha intervenčních studií, prokazujících nejen pozitivní ovlivnění KV morbidity a mortality, ale v mnoha studiích i pokles mortality celkové. (Kap Kardiol 2012; 4: 144–147)

KLÍČOVÁ SLOVA

? statiny ? lovastatin ? atorvastatin ? rosuvastatin ? intervenční studie ? AFCAPS/TexCAPS ? JUPITER

Úvod

Ateroskleróza není, jak by se mohlo zdát, onemocněním posledních dvou století. Aterosklerotické změny byly dokumentovány na egyptských mumiích z 15. století před Kristem a CT vyšetření „ledového muže“ Ötziho (kompletně zachovalé tělo v ledovci v jižním Tyrolsku) prokázalo postižení karotid dokonce s kalcifikacemi. Název ateroskleróza je spojením řeckého „athera“, což je označení ovesné kaše (tento termín použil Celsus před dvěma tisíci let jako atherom – tukový tumor), a latinského „skleros“, tvrdý. Snad posledním pohledem do historie nechť je konstatování, že jedním z prvních, kdo se začal aterosklerotickými změnami zabývat a podrobněji je sledovat, byl Leonardo da Vinci.

Pohled na aterosklerózu, na kterou se po dlouhá léta pohlíželo jako na mechanický děj charakterizovaný prostým hromaděním tuků (posléze s inkrustací kalciem), se v posledních letech významně změnil. V současné době je ateroskleróza vnímána jako imunitně zánětlivý (reparativní?) proces, který je odpovědí na poškození intimy. I když se zdá, že tento pohled je už podle dat citací zcela nový, nemůžeme upřít prioritu v podobných přístupech k problematice aterogeneze dokonce už prvním, kteří se touto problematikou zabývali. Rokitanský již v roce 1855 doplnil původní představu aterogeneze – depozit fibrinu se sekundární akumulací lipidů ve stěně cévní, účastí „subklinických trombů“ v mechanismu progrese onemocnění. Virchow potom, v roce 1856, považoval za hlavní mechanismus aterogeneze akumulaci lipidů. I on však předpokládal, že prvním impulsem k rozvoji aterosklerózy je poranění endotelu s následnou zánětlivou odpovědí.

Současnou představu rozvoje aterosklerózy musíme ale v každém případě spojovat s problematikou hyperlipoproteinémií a dyslipidémií (HLP a DLP). Již v roce 1913 prokázal Aničkov v Petrohradě platnost cholesterolové hypotézy tím, že dokázal vyvolat aterosklerózu u králíků cholesterolovým žírem.

Další významný pokrok pak znamenalo studium familiární hypercholesterolémie (FH), která je skutečně přírodou nabídnutým modelem vztahu cholesterol – aterogeneze – ateroskleróza. V letech 1937–1939 prokázal Müller vztah mezi časným rozvojem anginy pectoris a přítomností FH (nazývané tehdy familiární hypercholesterolemická xantomatóza) (obr. 1). Dlouhá léta studia etiopatogeneze FH vedla nejen k udělení Nobelovy ceny Michaelu Brownovi a Josephu Goldsteinovi (obr. 2), ale především k objasnění role LDL-receptorů v homeostáze cholesterolu. Všechny tyto, ale i mnohé další výzkumy na poli poruch tukového metabolismu umožnily, aby Akira Endo (obr. 3) a spol. představili v roce 1976 první inhibitor nitrobuněčné syntézy cholesterolu, compactin (mevastatin), a zahájili tím zcela novou etapu léčby nejen FH, ale převážné většiny HLP. Přesto trvalo ještě déle než deset let, než se první lék této skupiny, lovastatin, dostal do klinické praxe. Pak bylo třeba čekat ještě několik let na výsledky prvních výsledků intervenčních studií se statiny.

Statiny

Od doby objevu prvního statinu se objevily na trhu a v klinické praxi následující molekuly (obr. 4): lovastatin, pravastatin, simvastatin, fluvastatin, atorvastatin, (cerivastatin – stažen z trhu s ohledem na vyšší výskyt závažnějších nežádoucích účinků), rosuvastatin a pitavastatin.

Mechanismus účinku statinů lze stručně charakterizovat následovně: statin kompetitivně inhibuje klíčový enzym biosyntézy cholesterolu, 3-HMG-CoA reduktázu (obr. 5).

Tento enzym katalyzuje přeměnu 3-HMG-CoA na mevalonát, tedy jeden z prvních kroků biosyntézy cholesterolu. Snížením nitrobuněčné syntézy cholesterolu se buňka dostává do situace deficitu cholesterolu. Ten pak vede ke zvýšené expresi LDL-receptorů na buněčné membráně všech buněk, především ale hepatocytů. Zvýšená syntéza a zvýšení aktivity LDL receptorů vedou k urychlenému vychytávání LDL partikulí z plazmy.

Zatímco hypocholesterolemický účinek statinů je poměrně dobře objasněn, není dosud jednoznačně vysvětlen mechanismus, jakým statiny snižují triglyceridy. Postuluje se především snížení syntézy VLDL v játrech. Dalším možným mechanismem je zvýšení clearance a odbourávání VLDL cestou LDL-receptorů. Jejich počet na povrchu hepatocytů se, jak je uvedeno výše, zvyšuje. Chylomikronové remnanty, stejně jako VLDL, obsahují totiž apolipoprotein E, který je schopen navázat lipoproteinovou částici na LDL-receptor.

Lovastatin a další statiny – účinnost

Do současnosti byly publikovány stovky a možná dokonce tisíce prací zabývajících se vlivem statinů na parametry tukového metabolismu. Jejich výsledky se samozřejmě liší podle výběru pacientů (typu poruchy tukového metabolismu), podle délky podávání i podle dávky jednotlivých přípravků. Přesto lze jejich výsledky zhruba shrnout a uvést, že léčba statiny vede k poklesu celkového cholesterolu o 20–30 %, k poklesu LDL cholesterolu o 25–40 %, k poklesu triglyceridů o 5–20 % za současného mírného vzestupu HDL cholesterolu zhruba o 5 %. Těmto změnám odpovídají i změny ve spektru apolipoproteinů, významný pokles koncentrace apolipoproteinu B a mírný vzestup apolipoproteinu A-I.

Je pravdou, že zejména nejmodernější statiny (především rosuvastatin) v nejvyšší doporučované dávce sníží LDL cholesterol i o více než 50 %.

Z praktického hlediska je důležité to, že znásobením základní dávky statinu nezdvojnásobíme účinek hypolipidemický. Platí zde tzv. pravidlo 6 % – každé znásobení dávky statinu přináší prohloubení jeho hypolipidemického účinku (zvláště u LDL cholesterolu) o 6–(7) %.

Pokud jde o změnu zastoupení aterogenních „malých denzních LDL částic“ a velkých neaterogenních LDL, lze uvést, že statiny snižují výskyt „small dense LDL“ v závislosti na jejich hypotriglyceridizujícím potenciálu.

Přehled hypolipidemického účinku statinů podává obr. 6, souhrn studie MERCURY.

Lovastatin a další statiny ve světle intervenčních studií

Léčba statiny je indikována s cílem pozitivního ovlivnění lipidového spektra. Konečným a rozhodujícím záměrem je však ovlivnění KVO, a tedy celkové morbidity a mortality. V tomto směru lze uvést, že jen velmi těžko (zda vůbec) budeme schopni nalézt skupinu léčiv, která by přinášela nemocným tak přesvědčivý a průkazný užitek, jako jsou právě statiny. Jako první to byla studie „4S“, která prokázala nejen snížení KV mortality o 42 %, ale i mortality celkové, a to o 30 %. A pak už jen sledujeme defilé klinických studií, prokazujících pozitivní ovlivnění KV příhod nebo KV rizika jednotlivými statiny. Jestliže se tento článek chce dotknout výročí právě lovastatinu, je správné připomenout velkou, primárně preventivní studii AFCAPS/ TexCAPS, která prokázala snížení KV příhod po terapii lovastatinem v dávce 40 mg. Akutní koronární příhody byly redukovány o 37 % (obr. 7).

Série pozitivních studií s nemocnými v sekundární prevenci ICHS a rizikových pacientů v prevenci primární byly vystřídány dalšími, které se snažily odpovědět na otázku, zda je agresivnější léčba vysokou dávkou obvykle modernějšího statinu účinnější nejen z hlediska hypolipidemického, ale – a to především – z hlediska redukce KVO. Tyto studie, které měly potvrdit hypotézu „čím níže, tím lépe“, dopadly rovněž jednoznačně pozitivně. Další investigátoři se pak zaměřili na specifické skupiny nemocných. Tak byli studováni hypertonici, nemocní s diabetem 2. typu, starší pacienti – opět s pozitivním nálezem ve prospěch léčby statiny.

Dovolím si na tomto místě popsat trochu podrobněji jednu studii, částečně se vztahem k lovastatinu. Již výše je zmíněna studie AFCAPS/TexCAPS jako pozitivně vycházející, primárně preventivní studie. V zrcadle času pak lze tuto studii alespoň částečně porovnat s posledním velkým primárně preventivním statinovým projektem, studií JUPITER. Do této studie byli zařazeni relativně málo rizikoví jedinci v primární prevenci KVO. Jen střední dávka rosuvastatinu (20 mg) vedla nejen k pozitivním změnám lipidů a lipoproteinů, ale především došlo ke snížení primárního cílového ukazatele o 44 %. K zabránění jedné příhody je třeba léčit 25 nemocných (tzv. NNT, number needed to treat). Ve studii JUPITER, ale stejně tak i ve studii AFCAPS/TexCAPS byl jedním ze sledovaných parametrů hsCRP. A obě tyto studie prokázaly, že tento marker aterosklerózy může být také dobrým ukazatelem budoucí účinnosti statinu. U pacientů se zvýšenou koncentrací hsCRP byly výsledky lepší – nejlepší u skupiny s kombinací zvýšeného LDL cholesterolu a hsCRP.

Nic na světě není jednoznačné a v medicíně samozřejmě také (nebo obzvlášť) ne. Samozřejmě i statiny mají nežádoucí účinky a měli bychom je i při výročí jejich čtvrtstoletí v praxi zmínit. Jistě mohou způsobovat myopatii, ale velmi zřídka závažnější, rhabdomyolýza je pak raritou. Podobně je tomu i s elevací jaterních testů. V poslední době se diskutuje o tom, zda nevyvolávají nově vznik diabetu 2. typu. I k tomu však dochází zřídka a přínos léčby statiny je mnohonásobně větší než potenciální riziko. Stejně tak nejednoznačné (s ne zcela prokázanou souvislostí s léčbou) jsou ojedinělé, ale v každém případě reverzibilní poruchy paměti a stavy zmatenosti.

Závěr

Asi nejpádnějším potvrzením pozitivního účinku statinů na kardiovaskulární (ale i celkové) zdraví je obrovská statisícová metaanalýza statinových megastudií. Ta prokazuje snížení KV příhod o 21 % na každé snížení LDL cholesterolu o 1 mmol/l. Tyto výsledky platí i v metaanalýze provedené u desetitisíců diabetiků. Statiny patří jednoznačně do armamentária preventivní kardiologie a v širších souvislostech jsou to léky z nejcennějších pro celou medicínu. I proto stojí za to, připomenut si výročí uvedení prvního z nich do klinické praxe – i když, po pravdě řečeno, je dnes podíl pacientů léčených lovastatinem minimální. V každém případě zahájil lovastatin jednu z nejpozitivnějších etap současné medicíny.

Práce byla podpořena grantem IGA MZ ČR č. GIGH 1120-005-203

 

LITERATURA

1. Endo A, Kuroda M, Tanzawa K. Competitive inhibition of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase by ML-236A and ML-236 B fungal metabolites, having hypocholesterolemic activity. FEBS Lett 1976;72:323–326.

2. Illingworth DR, et al. Comparative hypolipidemic effects of lovastatin and simvastatin in patients with heterozygous familial hypercholesterolemia, Atherosclerosis 1992;96:53–64.

3. Nawrocki JW, Weiss SR, Davidson MH, et al. Reduction of LDL cholesterol by 25% to 60% in patients with primary hypercholesterolemia by atorvastatin, a new HMG-CoA reductase inhibitor. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995;15:678–682.

4. Olsson AG, McTaggart F, Raza A. Rosuvastatin: a highly effective new HMG-CoA reductase inhibitor. Cardiovasc Drug Rev 2002;20:303–328.

5. Pedersen TR, et al. Effect of simvastatin on ischemic signs and symptom in the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Am J Cardiol 998;81:333–335.

6. Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagen P, et al. Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis. A randomized controlled trial. JAMA 2004;291: 1071–1080.

7. Pedersen TR, et al. Follow-up study of patients randomized in the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) of cholesterol lowering. Am J Cardiol 2000;86:257–262.

8. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FAH, et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med 2008;359:2195–2207.

9. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, et al. Reduction in C-reactive protein and LDL cholesterol and cardiovascular event rates after initiation of rosuvastatin: A prospective study of the JUPITER trial. Lancet 2009; DOI: 10.1016/S0140-6736(09)/60447-5.

 

ADRESA PRO KORESPONDENCI

Prof. MUDr. Richard Češka, CSc., Centrum preventivní kardiologie, III. interní klinika 1. LF UK a VFN, U Nemocnice 2, 128 00 Praha 2, e-mail: Richard.Ceska@lf1.cuni.cz

zpět