Kardiologové se sešli v Barceloně
Evropská kardiologická společnost (ESC) a Barcelona se mají rády
V posledních 22 letech se letošní výroční kongres ESC konal v Barceloně již popáté. Poprvé to bylo ještě ve starém veletržním a kongresovém centru u Placa Espanya pod vrchem Montjuic v roce 1992. Asi měsíc poté, co se v Barceloně uskutečnila letní olympiáda a prakticky paralelně s paralympiádou. Naposledy letos, na přelomu srpna a září, již po několikáté v novém veletržním a kongresovém centru na jižním okraji Barcelony (obr. 1).
Letošní výroční kongres ESC se stal hned z několika hledisek rekordní. Zúčastnil se ho dosud rekordní počet 30 321 účastníků, bylo na něj přihlášeno více než 11 000 abstrakt, z nichž 4 597 jich bylo přijato k prezentaci, ať již ústní nebo ve formě posterů. V mnoha paralelních sekcích zaznělo více než 400 předem připravených programových sekcí nejrůznějších formátů, např. formou debat, symposií, klinických seminářů nebo sekcí typu „know to“ nebo „meet the experts“. V celkem pěti sekcích typu „Hot Lines“ zazněly výsledky 27 klinických studií snad ze všech oblastí současné kardiologie. Mnohonásobně se také zvýšil počet moderovaných posterů, k jejichž prezentaci byla využita moderní audiovizuální a výpočetní technika. Podle mínění mnohých účastníků se výroční sjezd ESC stal v posledních letech „jedničkou“ mezi mezinárodními kardiologickými kongresy. Celosvětový charakter kongresu se kromě jiného projevuje také neustále stoupajícím počtem abstrakt zaslaných z mimoevropských zemí a je zdůrazněn mnoha „joint sessions“ s mezinárodními kardiologickými asociacemi a kardiologickými společnostmi. Letos bylo takovýchto společných programových sekcí na kongresu ESC celkem 32, dalších šest bylo společných s prestižními mezinárodními kardiologickými časopisy a jedna s OECD (European Commission and Organisation for Economic Co-operation and Development). Hlavní motto letošního kongresu bylo „Inovace a srdce“.
Po dobrých zkušenostech z minulých let byl i letos uplatněn „systém vesniček“ s jednotlivými podobory kardiologie soustředěnými celkem do devíti „vesniček“ (villages), označených různými barvami. Tento systém významně zjednodušuje účastníkům orientaci v rozlehlém kongresovém centru a šetří jim čas tím, že účastník, který se zajímá o určitý podobor nebo téma, nemusí neustále přebíhat z jednoho konce kongresového centra na druhý a zpět. Rok od roku je také zřetelnější význam moderních informačních a komunikačních technologií. Těžké papírové programy kongresu jsou nahrazovány uživatelsky čím dál přátelštějšími elektronickými aplikacemi pro chytré mobilní telefony, notebooky a palmtopy. Tyto aplikace umožňují kromě rychlého hledání v programu podle různých kritérií také vytvoření si svého osobního programu pro kongres a dokonce i účast v diskusích a hlasování online v nejrůznějších interaktivních sekcích. I já jsem si letos takovouto aplikaci do svého mobilu z internetu stáhnul již dva týdny před kongresem a byl jsem jejími výhodami v průběhu kongresu doslova nadšen.
Úspěchy české kardiologie
Při zprávě o loňském výročním kongresu ESC v Amsterdamu do tohoto časopisu jsem si pochvaloval, že česká kardiologie a čeští kardiologové byli na kongresu vidět a slyšet. Nejinak tomu bylo i letos a to je velmi potěšitelné. Celá řada českých kardiologů přednesla na kongresu přednášky na vyzvání, prezentovala výsledky svého výzkumu, zúčastnila se diskusí a předsedala programovým blokům. Největšího úspěchu dosáhl bezesporu stávající předseda České kardiologické společnosti (ČKS) prof. Petr Widimský, který byl na návrh výboru ČKS vyznamenán Zlatou medailí ESC (obr. 2).
Zlatá medaile ESC je nejvyšším evropským kardiologickým vyznamenáním a v letošním roce ji výbor ESC udělil třem významným osobnostem – vedle prof. Petra Widimského také britskému kardiovaskulárnímu epidemiologovi a biostatistikovi Siru Rorymu Collinsovi z Oxfordu a významnému francouzskému kardiochirurgovi Alainu Carpentierovi z Paříže. Sir Rory Collins je znám především jako jeden z hlavních autorů zásadní klinické statinové studie Heart Protection Study a také jako jeden ze spoluautorů důležité metanalýzy statinových studií „Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration“. Profesor Alain Carpentier se proslavil především celou řadou operačních technik na mitrální chlopni (mitrálních plastik), které umožňují zachovat nativní mitrální chlopně. Byl přesvědčen, že nativní mitrální chlopeň je v mnoha směrech lepší než chlopenní náhrada. Byl také spolutvůrcem umělé srdeční chlopně Carpentier-Edwards a nedávno také prvního bioprotetického umělého srdce.
A jak bylo zdůvodněno udělení Zlaté medaile ESC prof. Petru Widimskému? Vypůjčím si oficiální text z kongresových novin „ESC Congress News“: „Profesor Petr Widimský udělal studiemi PRAGUE a iniciativou ESC „Stents for Life“ pro zavedení primární PCI pravděpodobně více než kdokoli jiný.“ Profesor Widimský ve své děkovací řeči uvedl, že udělení Zlaté medaile ESC je vrcholem jeho profesní kariéry. Není to ale jenom ocenění osobní, ale také mnoha spolupracovníků, kteří se zúčastnili studií Prague 1 a 2. Připomněl také, že výsledky studie Prague 1, která prokázala superioritu transportu k okamžité PCI v terciárním centru nad trombolýzou v místní nemocnici, prezentoval v roce 1999 na kongresu ESC právě v Barceloně. Řekl také, že s velkým rozvojem invazivní kardiologie v České republice v té době jsme měli velkou výhodu v dostatku mladých nadšených invazivních kardiologů, kteří byli ochotni vstávat v noci, aby provedli u nemocného s akutním infarktem myokardu primární angioplastiku. Výsledky studie Prague 1 byly potvrzeny výsledky studie Prague 2 s 850 nemocnými v 51 participujících nemocnicích. Tyto výsledky přesvědčily ministerstvo zdravotnictví, zdravotní pojišťovny a hlavně poskytovatele zdravotní péče o jednoznačném prospěchu primární PCI u nemocných se STEMI a přispěly k zavedení programu primární PCI v celé zemi. Následoval dramatický pokles nemocniční mortality nemocných se STEMI, což vedlo ČKS v roce 2002 k publikování prvního doporučeného postupu na světě, který upřednostnil primární PCI jako nejúčinnější metodu léčby STEMI. Nerovnoměrnost v přístupu k primární PCI v jednotlivých evropských zemích pak přiměla v roce 2008 prof. Widimského spolu s belgickým kardiologem Williamem Wijnsem k založení iniciativy „Stents for Life“. V rámci této iniciativy pomáhala řada českých kardiologů rozšířit primární PCI v jiných zemích, konkrétně např. v Bulharsku. V letech 2007–2011 se tak podařilo v šesti cílových zemích (Bulharsko, Francie, Řecko, Srbsko, Španělsko a Turecko) zdvojnásobit počet provedených primárních PCI.
Úspěšná klinická studie u srdečního selhání a nadějná nová třída hypolipidemik
Experimentální fixní kombinace blokátoru receptorů pro angiotensin II – valsartanu a inhibitoru neutrální endopeptidázy neprilysinu – sacubitrilu (ARNI), zatím označovaná jen firemním kódem LCZ696, byla testována v klinické studii PARADIGM-HF (Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure) u nemocných se srdečním selháním na podkladě systolické dysfunkce levé komory. Studie byla ukončena předčasně, protože se v jejím průběhu ukázalo, že pokles kardiovaskulární mortality po experimentálním léku je ve srovnání s placebem větší než 15 %, což byl rozdíl považovaný protokolem studie za klinicky významný natolik, aby studie byla předčasně ukončena.
Ve studii PARADIGM-HF bylo v 985 centrech v celkem 47 zemích včetně ČR randomizováno 8 442 nemocných se srdečním selháním ve třídě II–IV a s ejekční frakcí nižší než 0,40. Nemocní dostávali ke standardní léčbě navíc buď experimentální lék LCZ696 v dávce 200 mg dvakrát denně, nebo enalapril 10 mg dvakrát denně. Průměrná doba sledování byla 27 měsíců. V době, kdy byla studie předčasně ukončena, snížil LCZ696 ve srovnání s enalaprilem kardiovaskulární (KV) mortalitu o 20 % (HR 0,80; p < 0,00004) a primární sledovaný klinický ukazatel (KV mortalita + hospitalizace pro srdeční selhání) také o 20 % (HR 0,80; p < 0,0000002) (obr. 4).
Příznivě ovlivněny byly i sekundární sledované ukazatele včetně celkové mortality (17 % vs. 19,8 %; HR 0,84; p < 0,001). Zlepšily se symptomy i kvalita života, hodnocená pomocí Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire.
LCZ696 blokuje renin-angiotensin-aldosteronový systém a současně zvyšuje plazmatickou koncentraci endogenních vasodilatačně působících natriuretických peptidů. Vzhledem k tomu, že KV mortalita klesla při léčbě inhibitory ACE podle výsledků dřívějších klinických studií jen o 16–18 %, mohla by nová látka nahradit v léčbě nemocných s chronickým srdečním selháním právě inhibitory ACE nebo při jejich intoleranci sartany. Pokud se tak stane, bude to poprvé, kdy u srdečního selhání nebude výsledkem nové úspěšné klinické studie přidání dalšího léku k těm již používaným, ale náhrada používaného léku jiným, účinnějším.
V minulém čísle Kapitol z kardiologie (2/2014) jsem ve zprávě z výročního kongresu American College of Cardiology 2014 ve Washingtonu psal o velmi nadějné skupině nových hypolipidemik – inhibitorech PCSK9. Ve Washingtonu byly předneseny výsledky studií fáze II s přípravkem evolocumab firmy Amgen, nyní v Barceloně výsledky hned čtyř studií z programu ODYSSEY s přípravkem alirocumab, který vyvíjí firma Regeneron ve spolupráci s firmou Sanofi. Byly to výsledky studií ODYSSEY FH I a FH II, ve kterých byl hodnocen účinek alirocumabu u heterozygotních nemocných s familiární hypercholesterolémií (FH), u nichž nebyla plazmatická koncentrace LDL cholesterolu dostatečně kontrolována stávající hypolipidemickou (většinou statinovou) léčbou. Heterozygotní forma FH je jedním z nejčastějších geneticky podmíněných onemocnění s výskytem v populaci 1 : 230. V reálném světě asi 80 % heterozygotů s FH nedosáhne při hypolipidemické léčbě cílové hodnoty LDL cholesterolu ? 2,5 mmol/l. V obou výše zmíněných studiích vedl alirocumab k poklesu LDL cholesterolu o dalších takřka 50 % a 70 % nemocných ve studii FH I, resp. 80 % ve studii FH II dosáhlo cílové hodnoty LDL cholesterolu. To se v minulosti nestalo při žádné hypolipidemické léčbě.
Třetí studie s akronymem ODYSSEY COMBO II testovala účinek alirocumabu v dávce 75 mg oproti ezetimibu v denní dávce 10 mg u nemocných s vysokým KV rizikem, kteří při léčbě maximální tolerovanou dávkou statinu nedosáhli cílové hodnoty LDL cholesterolu. Podle prof. Christophera Cannona, který výsledky studie na kongresu prezentoval, nedosáhne 60 % nemocných po prodělaném akutním koronárním syndromu i přes léčbu statiny cílové hodnoty LDL cholesterolu 1,8 mmol/l. Přidání alirocumabu snížilo za 24 týdnů koncentraci LDL cholesterolu o 50,6 % ve srovnání s poklesem o 20,7 % po přidání ezetimibu (p < 0,0001). Po přidání alirocumabu dosáhlo cílové hodnoty LDL cholesterolu 77 % nemocných ve srovnání se 45 % po přidání ezetimibu.
Poslední z této série byla studie ODYSSEY LONG TERM, ve které bylo randomizováno 1 553 nemocných s heterozygotní formou FH nebo s vysokým KV rizikem, kteří užívali maximální tolerované dávky statinů, k léčbě alirocumabem 150 mg s.c. každé dva týdny a 788 takovýchto nemocných k užívání placeba. Alirocumab ve srovnání s placebem snížil za 24 týdnů koncentraci LDL cholesterolu o 61 % (p < 0,0001). Cílové hodnoty LDL cholesterolu nižší než 1,8 mmol/l dosáhlo při alirocumabu 79 % nemocných. Post hoc analýza navíc ukázala, že u nemocných randomizovaných k podávání alirocumabu došlo k poklesu výskytu KV příhod (koronární úmrtí, nefatální IM, fatální i nefatální ischemická CMP a nestabilní AP vedoucí k hospitalizaci) o 54 % (HR 0,46; p < 0,01).
Výskyt nežádoucích účinků byl ve všech čtyřech studiích při alirocumabu srovnatelný jako při placebu. Připomínám, že alirocumab je lidská monoklonální protilátka, která patří do zcela nové třídy hypolipidemik, která se nazývá inhibitory PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/ kexin type 9). Pokračující impozantní výsledky studií s těmito léčivy dávají velkou naději, že statiny by mohly dostat v dohledné době rovnocenného partnera.
Ale také mnohá zklamání
Asi největším zklamáním na kongresu pro mne byly výsledky klinické studie SIGNIFY. Nejenom proto, že se této mimořádně velké klinické studie (19 102 nemocných v 1 139 centrech v 51 zemích po celém světě) zúčastnila také řada českých center a já měl tu čest být národním koordinátorem a členem „steering committee“. Hlavně proto, že výsledky této studie zcela postavily na hlavu naši představu o tom, že zvýšená klidová srdeční frekvence je u nemocných s kardiovaskulárním onemocněním rizikovým faktorem, a proto její farmakologické zpomalení zlepší prognózu nemocného. Pro nemocné se stabilní ICHS bez srdečního selhání nebo systolické dysfunkce levé komory to zjevně neplatí. Zvýšená srdeční frekvence je u nich sice markerem vyššího rizika, ale její zpomalení ivabradinem (v průměru o 10/min ve srovnání s placebem) nevedlo ke snížení výskytu primárního sledovaného ukazatele (součet kardiovaskulární mortality a hospitalizací pro nefatální IM). Ivabradin byl titrován až do denní dávky 2× 10 mg tak, aby bylo dosaženo cílové srdeční frekvence 55–60/min. Při průměrném sledování po dobu takřka 28 měsíců se vyskytl primární sledovaný ukazatel v 6,8 % vs. v 6,4 % při placebu (HR 1,08; p = 0,20). Naprosto nejasný a obtížně vysvětlitelný je pak statisticky významný nárůst výskytu primárního sledovaného ukazatele ve velké podskupině více než 12 000 nemocných se stabilní anginou pectoris (AP) stupně ? 2 podle CCS (HR 1,18; p = 0,018). Tento nečekaný a velmi překvapivý nález je v příkrém rozporu s výsledky předchozích klinických studií s ivabradinem u nemocných se stabilní AP, klinickými zkušenostmi i patofyziologickou představou vzniku ischémie myokardu. Doufejme, že následné analýzy tento překvapivý nález objasní.
Další zklamání přinesly výsledky klinické studie SOLID-TIMI 52 s darapladibem. Přímá inhibice s lipoproteinem asociované fosfolipázy A2 (Lp-PLA2) darapladibem nesnížila ve srovnání s placebem výskyt koronárních příhod u nemocných po prodělaném AKS. Do studie bylo zařazeno 13 026 nemocných do 30 dnů po prodělání AKS. Primární sledovaný ukazatel (KV úmrtí + nefatální IM + urgentní koronární revaskularizace) se po třech letech sledování objevil u 16,3 % nemocných při užívání darapladibu a u 15,6 % nemocných, kteří užívali placebo (HR 1,0; p = 0,93). Je to během jednoho roku již druhá velká studie s darapladibem, která neprokázala prospěch z léčby tímto experimentálním lékem. Před rokem byly publikovány výsledky velké klinické studie STABILITY, ve které u 15 828 nemocných se stabilní ICHS darapladib nesnížil výskyt kardiovaskulárních příhod (HR 0,96; n.s.).
U nemocných s chronickým srdečním selháním byl hned ve dvou klinických studiích testován účinek vagové stimulace elektrickým proudem (studie NECTAR-HF a větší ANTHEM-HF). Ani v jedné z nich se neprokázalo, že by stimulace n. vagi přinášela nemocným jakýkoli prospěch. Zato výskyt komplikaci, např. zánětlivých, nebyl zcela zanedbatelný.
Další kontroverze kolem beta-blokátorů
Po nedávné rozsáhlé diskusi o tom, zda beta-blokátory nejsou méně účinná antihypertenziva než novější třídy antihypertenzních léčiv, jako jsou inhibitory ACE nebo blokátory kalciových kanálů, a zda se mají v rutinní léčbě hypertenze stále používat jako léky první volby, se objevují kolem beta-blokátorů další kontroverze.
První z těchto kontroverzí se týká sekundární prevence u nemocných po prodělaném infarktu myokardu, kteří mají normální ejekční frakci. Naprostá většina randomizovaných kontrolovaných klinických studií s beta-blokátory u nemocných po prodělaném IM byla provedena v 80. letech minulého století, tedy ještě před érou reperfuzní léčby a moderní sekundárně preventivní farmakoterapie (statiny, inhibitory RAAS). O nutnosti doživotního podávání beta-blokátorů nemocným po prodělaném IM, kteří nemají ani srdeční selhání ani systolickou dysfunkci levé komory, se v poslední době pochybuje. Na kongresu v Barceloně byla prezentována data z francouzského celonárodního registru FAST-MI, ve kterém jsou dlouhodobě sledováni nemocní po prodělaném AIM. Prezentovaná data pocházela od nemocných, kteří neměli srdeční selhání a měli EF LK při propuštění ? 0,40. Ti nemocní, kteří rok od prodělaného IM stále užívali beta-blokátor, přežívali v 95,3 %, zatímco ti, kteří již beta-blokátor neužívali, přežívali jen v 87,8 % (HR 0,76; 95% IS 0,53–1,10). I když rozdíl nedosáhl statistické významnosti, zdá se, že během prvního roku po IM mohou být beta-blokátory prospěšné. Po pětiletém sledování se však situace obrací. Pokračující užívání beta-blokátorů je spojeno s trendem k vyšší mortalitě, i když rozdíl opět nedosáhl statistické významnosti (HR 1,18; 95% IS 0,67–2,08). Je zajímavé, že nedávno publikovaná americká doporučení pro STEMI a sekundární prevenci ponechávají pro podávání beta-blokátorů u nemocných po prodělaném IM a bez srdečního selhání nebo hypertenze (po dobu minimálně tří let) stále nejvyšší třídu doporučení I, nedávná evropská doporučení pro stejnou situaci doporučení pro podávání beta-blokátorů oslabila na stupeň IIa. Kontroverze dlouhodobého podávání beta-blokátorů v sekundární prevenci u nemocných po IM a bez jiné indikace pro podávání beta-blokátorů by mohla být vyřešena pouze novou randomizovanou studií.
Další spornou otázkou, o níž se na kongresu diskutovalo a která se dokonce promítla do nových doporučených postupů Evropské kardiologické společnosti (ESC), je perioperační podávání beta-blokátorů při nekardiologických operacích. Starší doporučení ESC z roku 2009 jednoznačně podporovala perioperační podávání beta-blokátorů nemocným s vysokým KV rizikem, kteří podstupují vysoce rizikové nekardiovaskulární chirurgické výkony. Toto doporučení bylo založeno na poměrně přesvědčivých výsledcích série klinických studií DECREASE. V roce 2011 se však ukázalo, že autor a hlavní výzkumník studií DECREASE dr. Don Polderman z Holandska data zfalšoval a tyto studie byly následně vyřazeny z metaanalýz. Na základě toho byla nedávno zveřejněná americká i evropská doporučení změněna. Nová guidelines ESC, která byla na kongresu prezentována, snižují třídu doporučení k perioperačnímu podávání beta-blokátorů u nemocných s vysokým KV rizikem ze třídy I (jednoznačně doporučeno) na třídu IIb (užitečnost/účinnost není jednoznačně doložena). Doporučení třídy I zůstává pouze pro perioperační pokračování léčby nemocných, kteří již beta-blokátor užívají dlouhodobě. Perioperační použití vysokých dávek beta-blokátorů bez titrace dávky nebo perioperační podávání beta-blokátorů u operací s nízkým rizikem se nedoporučuje vůbec.
ADRESA PRO KORESPONDENCI
Prof. MUDr. Jaromír Hradec, CSc., FESC III., interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha; U Nemocnice 1, 128 08 Praha 2, e-mail: jhradec@vfn.cz
zpět