Familiární hypercholesterolémie

SOUHRN

Familiární hypercholesterolémie (FH) je v současné době považována především (ale ne výlučně) za receptorovou nemoc. Je to autosomálně dominantně přenášené monogenní onemocnění, jehož základem je buď defekt LDL-receptoru, nebo defekt apolipoproteinu B-100 (FDB), případně odchylka v enzymu nazývaném proprotein konvertáza subtilisin-kexin-9 (PCSK-9). Vyhledávání nemocných s familiární hypercholesterolémií je zcela zásadní a zahájení účinné terapie ve specializovaném centru může dramaticky zlepšit prognózu nemocných. V České republice existuje funkční síť center pro diagnostiku a léčbu FH, která je pokračováním mezinárodního projektu MedPed. Při vyhledávání rodin nemocných s FH má nezastupitelnou úlohu praktický lékař pro dospělé i praktický lékař pro děti a dorost. Familiární hypercholesterolémie není tak vzácným onemocnění, jak se dříve předpokládalo. Homozygoti se v populaci vyskytují v četnosti 1 : 1 000 000, ale výskyt heterozygotů je odhadován na 1 : 250 až 1 : 500. Základem léčby je terapie statiny nebo kombinační léčba vysokou dávkou statinu s ezetimibem, někdy i s pryskyřicí. Nejtěžší postižení lze ovlivnit LDL-aferézou, dostupnou v ČR t. č. ve dvou centrech. V současné době se objevují nové terapeutické možnosti, z nichž uvádíme lomitapid, mipomersen a především pak inhibitory PCSK-9, evolocumab a alirocumab. (Kap Kardiol 2014; 6: 90–96)

KLÍČOVÁ SLOVA

| familiární hypercholesterolémie | evolocumab | alirocumab | mipomersen | lomitapid | statiny | ezetimib

Patofyziologie a biochemie familiární hypercholesterolémie

Familiární hypercholesterolémie je na jedné straně příkladem, který nám poskytla sama příroda ke studiu vztahů lipidového metabolismu, především LDL cholesterolu k ateroskleróze a předčasné manifestaci kardiovaskulárních onemocnění (KVO). Je ale bohužel také, a to především, nejvýznamnějším klinickým syndromem, který vede k rozvoji ischemické choroby srdeční (ICHS), prostřednictvím vrozeně zvýšené koncentrace LDL cholesterolu.

Popisování role LDL cholesterolu v aterogenezi je jistě nad rámec této publikace, a omezíme se proto jen na konstatování, že poté, co je endotel narušen a stává se propustnějším (např. jako důsledek hypertenze, kouření a dalších faktorů), procházejí jím LDL částice, zejména LDL částice modifikované/oxidované. Tyto LDL partikule jsou vychytávány makrofágy, vznikají pěnové buňky, které pak umožňují vznik aterosklerotických lézí.

Familiární hypercholesterolémie je charakterizována až extrémně zvýšenými koncentracemi LDL cholesterolu. Byla a do značné míry stále je považována za „receptorovou nemoc“. LDL-receptor (LDL-R) je bílkovina, která je umístěna na povrchu buňky a v zásadě „vystupuje“ z buněčné membrány. Má čtyři domény, z nichž hlavní z hlediska funkce je doména vazebná. Zde dochází k vazbě LDL částice, v níž hraje na straně partikule zásadní roli vazebné místo apolipoproteinu B-100 (apoB-100) (obr. 1).

Je důležité uvést, že k degradaci LDL-R přispívá enzym proprotein konvertáza subtilisin/kexin-9 (PCSK-9). Pokud se PCSK-9 naváže na LDL-R, ten zaniká a nevrací se na povrch buňky (obr. 2).

Z výše uvedeného vyplývá, že příčiny FH mohou být v zásadě tři. Klasickou FH je samozřejmě geneticky determinovaný defekt LDL-R. Důsledek pro množství LDL v plazmě ukazuje obr. 3.

Kvůli absenci nebo nefunkčnosti LDL-R dochází k hromadění LDL cholesterolu v plazmě. Koncem 80. let minulého století byli ale popsáni nemocní s klinicky typickou FH a normálním počtem i funkcí LDL-R. Zkoumání těchto pacientů vedlo k odhalení defektu v apolipoproteinu B-100, který je nazýván familiárně defektní apo B-100, nebo jen FDB. Důsledky z hlediska množství LDL v plazmě jsou u FDB podobné jako u FH (obr. 4). Nejnovější výzkumy pak prokázaly, že k obrazu FH může vést i mutace v genu pro PCSK-9.

Výskyt familiární hypercholesterolémie

Familiární hypercholesterolémie jako autosomálně dominantně přenášené onemocnění se samozřejmě vyskytuje ve dvou formách – homozygotní a heterozygotní. Jak se v učebnicích od nepaměti píše, homozygoti FH jsou raritní a jejich četnost v obecné populaci je zhruba 1 : 1 000 000, výskyt heterozygotů byl po dlouhá léta uváděn 1 : 500, toto číslo je však v současné době korigováno a častěji se uvádí četnost 1 : 200 nebo 1 : 300 až po výše uvedenou hodnotu 1 : 500. Samozřejmě, že jednou otázkou je četnost FH v populaci a druhou pak počet identifikovaných jedinců v konkrétní zemi. Předpokládá se, že celkem je na světě asi 15 milionů nemocných s FH. (Při vyšší četnosti 1 : 200 uváděné v současné době častěji by to bylo dokonce 37 milionů nemocných.) Detekováno je však méně než 10 % a pokud jde o léčbu, hovoří se spíše o jednotlivých procentech, maximálně 5 % pacientů, kteří jsou adekvátně léčeni.

Podíváme-li se na „Consensus Statement EAS“ (jehož grafickou podobu jsme si dovolili upravit přidáním dat z České republiky) (obr. 5),

vidíme obrovské rozdíly mezi jednotlivými zeměmi, které nejsou vysvětlitelné ani ekonomickou situací ani kvalitou zdravotního systému. Je zjevné, že země se státní podporou projektu vyhledávání FH (např. Nizozemsko) je v neuvěřitelné výhodě (výsledek přes 70 % zachycených nemocných s FH). Státní podpora se sice zdravotnickému systému více než vrátí, ale až v budoucnosti, a bohužel, právě proto na tento argument mnohé zdravotnické autority, a nejen u nás, neslyší. Kombinaci bohatého systému a entuziasmu lékařů demonstruje výborným výsledkem Norsko s více než 40 % zachycenými pacienty s FH. České republice, která se opírá především (nebo spíš výhradně) o entuziasmus, patří vynikající třetí místo na světě s registrací téměř třetiny nemocných s FH. Další země pak následují s velkým odstupem.

Farmakoekonomické analýzy hovoří jasně ve prospěch programů vyhledávání probandů FH, a především pak ve prospěch pátrání po FH v rizikových rodinách.

Diagnostika familiární hypercholesterolémie

Diagnostiku FH klasicky rozdělujeme na diagnostiku klinickou, fenotypovou a molekulárně genetickou – diagnostiku mutací.

Klinická diagnostika FH

I klinickou diagnostiku bychom si mohli dále rozdělit na diagnostiku:

| biochemickou,

| anamnestickou,

| fyzikální nálezy.

Biochemická diagnostika je založena na nálezu významné izolované hypercholesterolémie (hypertriglyceridémie není problémem FH!). V posledních letech se přece jen u některých nemocných s FH s hraničními nebo lehce zvýšenými koncentracemi triglyceridů (TG) také setkáváme, ale podezření na FH vychází z nálezu zvýšené koncentrace celkového a LDL cholesterolu. Je těžké stanovit hranici celkového nebo LDL cholesterolu, která by identifikovala nemocného s „jistou“ FH a ještě obtížnější je stanovit hranici (zejména pro simplifikaci diagnostického postupu v každodenní praxi a také pro zdravotní systémy s omezenými prostředky) pro to, koho považovat za pacienta s „možnou, suspektní FH“, který by měl být vyšetřen podrobněji specialistou v centru s dalšími metabolickými možnostmi. Níže uvádíme alespoň základní kritéria, nicméně jsou to kritéria relativně komplikovaná, a pokusím se tedy o maximální zjednodušení. Určitě si zaslouží komplexnější vyšetření každý nemocný s koncentrací celkového cholesterolu nad 7,5 (určitě 8,0) mmol/l nebo LDL cholesterolu nad 5,5 (určitě 6,0) mmol/l. Je to obrovské zjednodušení, které si jistě zaslouží kritiku (které se vůbec nebudu bránit, je oprávněná). Na druhé straně, pokud by se všichni nemocní s celkovým cholesterolem nad 8 mmol/l či LDL cholesterolem nad 6 mmol/l dostali do péče specializované „lipidové ambulance či kliniky“, myslím, že by bylo ve vyhledávání FH z poloviny vyhráno. Rodinní příslušníci, kteří třeba nedosahují těchto hodnot, by byli tak jako tak posléze pozváni k vyšetření, stejně jako děti a adolescenti.

Dost ale subjektivismu, podívejme se na oficiální diagnostiku FH. Existuje několik skórovacích systémů. Známý je systém z Velké Británie: kritéria registru Simona Brooma a kritéria MEDPED z USA. Nejpropracovanější kritéria má podle mého názoru „Dutch Lipid Clinic Net-work“ (tab. 1).

Kritéria registru Simona Brooma pro diagnostiku FH uvádějí, že jistá familiární hypercholesterolémie je definována:

a) koncentrací celkového cholesterolu > 6,7 mmol/l u dětí do 16 let a > 7,5 mmol/l u dospělých nebo koncentrací LDL cholesterolu > 4,9 u dospělých PLUS

b) šlachovými xantomy u pacienta nebo u jeho příbuzných 1. nebo 2. stupně.

Možná familiární hypercholesterolémie je definována:

a) koncentrací celkového cholesterolu > 6,7 mmol/l u dětí do 16 let a > 7,5 mmol/l u dospělých, nebo koncentrací LDL cholesterolu > 4,9 mmol/l u dospělých PLUS jedním z dalších kritérií:

b) rodinnou anamnézou IM před dosažením 50 let u příbuzného 2. stupně a před dosažením 60 let u příbuzného 1. stupně,

c) rodinnou anamnézou zvýšené koncentrace cholesterolu nad 7,5 mmol/l u příbuzného 1. nebo 2. stupně.

V diagnostice FH nás zajímá jak rodinná, tak osobní anamnéza. V rodinné anamnéze pátráme po výskytu předčasné manifestace ICHS, ale i dalších KVO, ale významnou roli má nález hypercholesterolémie a samozřejmě i specifických klinických příznaků FH, tedy šlachových xantomů, arcus lipoides, xanthelasma palpebrarum. V osobní anamnéze pátráme především po předčasné manifestaci ICHS a dalších KVO. Pro ilustraci si dovolujeme demonstrovat nálezy xantomů, arcus lipoides corneae, xanthelasma palpebrarum na obrázcích (obr. 6–9).

Další diagnostické procedury u pacientů s FH

U nemocných s podezřením a samozřejmě u nemocných s jistou diagnózou FH bychom měli pátrat po dalších možných manifestacích tohoto onemocnění a jeho komplikací. Jde zejména o manifestaci preklinické aterosklerózy, respektive o pátrání po ateroskleróze již vyvinuté, která se však ještě nemanifestovala jako konkrétní KVO. Klasickým vyšetřením v tomto směru je ultrazvukové vyšetření intimomediální tloušťky na arterii carotis. Lepší výpovědní hodnotu má vyšetření koronárního kalciového skóre pomocí CT eventuálně provedení CT angiografie. Jestliže výše zmíněné metody jsou ekonomicky náročné, časově i finančně snadno proveditelné je vyšetření kotníkových tlaků (ABI – ancle brachial index).

Pacienti s FH mají často stenózu aorty v důsledku nahromadění pěnových buněk v oblasti aortální chlopně. Poslechové vyšetření je samozřejmostí, stejně jako pravidelné vyšetření echokardiografické.

Nezbytné je pátrání po dalších rizikových faktorech KVO, především kouření cigaret je pro nemocné s FH extrémně maligní. Hypertenze a zejména diabetes mellitus nepředstavují častou komplikaci FH, resp. ne častější než v běžné populaci.

Klinický obraz a význam familiární hypercholesterolémie

Familiární hypercholesterolémie je velmi často charakterizována jako nedostatečně diagnostikovaná a nedostatečně léčená nemoc. Příčinu vidíme v tom, že velká část nemocných, převážně s heterozygotní formou FH, je asymptomatická a onemocnění probíhá klinicky zcela bez příznaků, aby se pak náhle projevilo nejzávažnější komplikací, tedy kardiovaskulární příhodou. Nejzávažnější klinickou manifestací FH je ischemická choroba srdeční (ICHS). V době „před statiny“ byla mortalita nemocných s FH ve věku 20–40 let stonásobně vyšší než u „normální“ populace! ICHS se objevuje u homozygotů již v prvních dekádách a pacienti umírají (nejsou-li léčeni hypolipidemiky, ale především včasnou revaskularizací a stále častěji též transplantací srdce) do třiceti let věku. (Jen jako poznámku pod čarou bych si dovolil podotknout, že první transplantace srdce provedl prof. Barnard v Kapském Městě právě u nemocného s FH.) U heterozygotů je průběh závažnější u mužů, do 60 let polovina z nich umírá na ICHS, zatímco žen umírá „pouze“ 15 %. U žen dochází k manifestaci ICHS přibližně o devět let dříve než u mužů. K manifestaci ICHS dochází u mužů ve věku 42–46 let, u žen ve věku 51–52 let. Je zajímavé, že pacienti, zejména homozygoti, mají horší prognózu, pokud mají mutaci „receptor-negativní“ ve srovnání s nositeli mutace „receptor-defektní“. Prognózu zhoršuje především kouření cigaret a někdy hypertenze. Pokud jde o lokalizaci aterosklerotických změn, u FH je častější postižení kmene levé koronární arterie a „triple vessel disease“.

O významu FH, resp. o významu její účinné léčby svědčí fakt, že výše uvedená stonásobně zvýšená mortalita u skupiny nemocných ve věku 20–40 let, se dramaticky snížila po zavedení léčby statiny (obr. 10).

Aortální stenóza je prokazatelná podle některých autorů až u 30 % heterozygotů FH.

Centrální (postižení mozkových arterií) a periferní ateroskleróza (zejména ischemická choroba dolních končetin, ICHDK) se u nemocných s FH vyskytuje jen ojediněle. S postižením karotid se setkáváme častěji, je ale otázkou, jestli je to skutečně častějším postižením karotid, nebo jde o naše vlastní „bias“, protože karotidám věnujeme jako nejdostupnějším velkým tepnám při vyšetření fyzikálním i ultrazvukovém zvýšenou pozornost.

Klasický popis klinického obrazu obvykle neobsahuje souhrn vybraných příznaků, syndromů či onemocnění, která u nemocného nenacházíme. U FH však učiním výjimku, protože hyperlipoproteinémie (HPL) obecně jsou považovány za skupinu onemocnění, která jsou spojována s obezitou, metabolickým syndromem, inzulinorezistencí a dalšími. A to právě neplatí pro FH.

Pacient s FH nemá častěji hypertenzi, už vůbec ne diabetes 2. typu (výskyt DM 2. typu je nižší než ve srovnatelné populaci), bývá spíše štíhlý, nesplňuje kritéria metabolického syndromu.

Přehled léčebných možností

Léčebné možnosti a přístupy k nemocnému s FH lze shrnout následovně:

| nefarmakologická léčba,

| farmakologická léčba,

| LDL-aferéza,

| chirurgická léčba,

| léčba experimentální.

Nefarmakologická léčba

Nefarmakologická léčba má u nemocných s FH na jedné straně menší význam než např. u pacientů s metabolickým syndromem, a je proto někdy podceňována. Na druhé straně je třeba právě u nemocných s FH využívat některé postupy, které u nemocných s HLP obvykle prioritní roli nehrají. Obecně lze uvést, že nefarmakologická léčba snižuje koncentraci LDL cholesterolu o 5–10 %.

Dietní léčba

Dieta u FH je samozřejmě standardní nízkocholesterolová dieta s omezením živočišných tuků. V podrobnostech odkážeme na dostupnou literaturu a brožuru pro nemocné. Velkou roli může sehrát dietní sestra, nutriční terapeut, nebo – jako v případě našeho centra – vyškolená zdravotní sestra.

Nemocní se často ptají na účinky multivitaminů (antioxidační působení). Je třeba na tomto místě uvést, že žádná studie neprokázala pozitivní účinky arteficiálního přidávání vitaminů, a jejich podání tedy můžeme označit za zcela zbytečné (nebo jak někteří uvádějí za „výrobu drahé moči“).

Druhou otázkou je otázka funkčních potravin. Je pravda, že rostlinné steroly mírně snižují koncentraci celkového a LDL cholesterolu. V Nizozemsku se pomazánky a další potraviny obohacené rostlinnými steroly doporučují i nemocným s FH. Naše názory jsou poněkud konzervativnější, alespoň do doby, než bude publikována studie jednoznačně prokazující pozitivní vliv těchto funkčních potravin nejen na koncentraci cholesterolu, ale i na rozvoj aterosklerózy a KVO.

Pohybová aktivita

Pokud jde o pohybovou aktivitu, samozřejmě se doporučuje její zvýšení, eventuálně dodržování, je-li nemocný s FH aktivní. Jaké druhy fyzické aktivity preferujeme? Je třeba podtrhnout výsledky studií a výzkumů z poslední doby, které uvádějí, že pravidelné procházky rychlou chůzí jsou stejně účinné z hlediska KV zdraví, jako intenzivní cvičení v posilovně.

Nemocní s FH mají výrazně zvýšené riziko KVO! Jestliže jim doporučujeme zvýšení fyzické aktivity, je nezbytné alespoň základní funkční vyšetření KV aparátu. Zátěžový test by měl být proveden při zahájení tréninku, s ohledem na častý výskyt aortální stenózy by podobně mělo být provedeno i echokardiografické vyšetření.

Nekuřáctví

Jestliže se obecně snažíme snižovat KV riziko u celé populace a samozřejmě u všech nemocných s vyšším KV rizikem opatřeními vedoucími k nekuřáctví, u nemocných s FH je nekuřáctví imperativem. Nekuřáctví je třeba dosáhnout „za každou cenu“, snažíme se využít standardních doporučení a v případě, že neuspějeme, je třeba využít specializované péče sítě center pro léčbu tabákové závislosti.

Za mimořádně závažné je třeba považovat doporučení pro děti, aby nezačaly kouřit!

Farmakoterapie

Při rozhodování o zahájení i při vedení farmakoterapie FH je nezbytné vycházet alespoň ze základního obecného rámce a doporučení. Za cílové hodnoty považujeme v souladu s doporučeními EAS, doporučeními z Kanady, Velké Británie i doporučením Národní lipidové asociace v USA (NLA) koncentraci LDL cholesterolu nižší než 3 mmol/l, u nemocných s FH a vysokým KV rizikem nižší než 2,5 mmol/l a u nemocných s velmi vysokým rizikem pak méně než 1,8 mmol/l. S ohledem na to, že je obtížné u nemocných s FH těchto hodnot dosáhnout, je za cíl terapie považováno snížení LDL cholesterolu o více než 50 %.

Základem terapie FH je nejvyšší tolerovaná dávka statinu. V současné době je v léčbě FH jednoznačně preferována dvojice atorvastatin (80 mg) a rosuvastatin (40 mg).

K dosažení (resp. co nejtěsnějšímu přiblížení) cílových hodnot využíváme u nemocných s FH velmi často kombinační léčbu. Ezetimib, blokátor vstřebávání cholesterolu ve střevě, je dobře tolerovaný a přináší aditivní, zhruba 20% pokles LDL cholesterolu. V léčbě FH proto využíváme (a nejen proto) i pryskyřice.

Novinky farmakoterapie a experimentální léčba

Inhibitory proprotein konvertázy subtilisin-kexin-9 (PCSK-9) jsou velmi pravděpodobně nejslibnější skupinou léčiv pro nemocné s FH i pro další pacienty, u nichž je nezbytné významné snížení LDL cholesterolu. Tyto látky blokádou (jsou to protilátky proti PCSK-9) zabraňují degradaci LDL-receptorů, zvyšují jejich počet a tím pádem zvyšují i vychytávání LDL částic z plazmy (viz obr. 2).

V současné době je ve vývoji řada inhibitorů PCSK-9. Na tomto místě zmíníme evolocumab (AMG 145) společnosti Amgen a alirocumab (REGN 727) společnosti Sanofi. Tyto dvě molekuly jsou nejblíže klinickému použití a jejich masivní programy preklinických a klinických zkoušek popíšeme alespoň heslovitě s vybranými výsledky níže. Těsně pak následuje bocozicumab (Pfizer). Další inhibitory PCSK-9 vyvíjejí firmy Novartis, Roche a BMS a jsou v různé fázi klinického ověřování.

Evolocumab je ověřován v programu PROFICIO, alirocumab pak v programu studií ODDYSEY. Studie probíhají u různých populací nemocných (FH v homozygotní a především heterozygotní formě, pacienti netolerující statiny, pacienti ve vysokém riziku KVO a další), účinnost inhibitorů PCSK-9 je sledována jak v monoterapii, tak (především) jako „on top“ terapie po přidání ke statinu. Jsou ukončeny již i studie srovnávající inhibitory PCSK-9 oproti ezetimibu. Je až neuvěřitelné, nakolik jsou výsledky konzistentní. Koncentrace LDL cholesterolu je snížena prakticky vždy o 50–70 % v kterémkoli léčebném režimu. Léčba (subkutánní injekce v týdenním či dvoutýdenním intervalu) je velmi dobře tolerována a výskyt nežádoucích účinků obvykle odpovídá placebu.

Inhibitory MTP – lomitapid. Mikrosomal transfer protein (MTP) hraje významnou rolu v transportu a produkci cholesterolu a triglyceridů, VLDL a chylomikronů. Působí na dvou místech: v játrech zabraňuje tvorbě VLDL, ve střevě pak tvorbě chylomikronů. Lomitapid (Lojuxta) snižuje koncentraci LDL cholesterolu zhruba o 50 %, triglyceridů o 40 % (i více).

Problémem lomitapidu je to, že po léčbě dochází k hromadění lipidů v játrech s možností vzestupu aminotransferáz a eventuálně, po dlouhodobé léčbě, k chronické hepatopatii.

Anti-sense léčba, mipomersen. Z určitého hlediska lze považovat léčbu mipomersenem za genetickou terapii. Blokuje syntézu apolipoproteinu B tak, že nedochází k transkripci RNA pro tuto bílkovinu. Mipomersen se podává parenterálně ve formě subkutánních injekcí. S tímto podáním se pojí také většina nežádoucích účinků. Časté jsou lokální reakce v místě vpichu a také tzv. flu-like syndrom.

LDL-aferéza

LDL-aferéza je očišťovací metoda, při níž dochází k očištění plazmy nemocného od LDL částic, a „ošetřená“ plazma se vrací zpět do oběhu pacienta. Účinek je mohutný, nicméně návrat koncentrací aterogenních lipidů k původním hodnotám je rychlý a aferézu je třeba pravidelně opakovat. V současné době jsou v ČR dvě centra pro LDL-aferézu. Jedno, po desetiletí zavedené, funguje v Hradci Králové, druhé zahájilo činnost v IKEM.

Chirurgická léčba

V 60. letech 20. století byla farmakoterapie HLP v plenkách a hledaly se jakékoli možnosti k ovlivnění plazmatických koncentrací lipidů. U experimentálních zvířat a později i u člověka se podařilo resekcí 150–200 cm tenkého střeva omezit resorpční plochu a koncentrace cholesterolu snížit. Průkopník této chirurgické metody, profesor Buchwald, pak organizoval velkou kontrolovanou studii POSCH.

Výsledky z 25letého sledování po studii POSCH publikované v roce 2010 (ileální bypass indikovaný pro HLP) potvrzují snížení celkové (18 %) i kardiovaskulární mortality (8 %) v operované skupině navzdory tomu, že neoperovaní byli výrazně častěji léčeni statiny – a to dokonce osmkrát častěji. Vysvětlení těchto i dalších pozitivních výsledků samozřejmě lze interpretovat jako vliv 38% redukce LDL cholesterolu a 4% vzestupu HDL cholesterolu, který zůstal konstantní i po 25 letech od ukončení studie. Kombinovaný sledovaný ukazatel mortality a fatálního a nefatálního infarktu myokardu byl redukován o 35 % (p < 0,01). Navíc byl prokázán rozdíl o 25,4 % ve prospěch chirurgicky intervenované skupiny, pokud jde o nutnost revaskularizační procedury (p < 0,001). Tyto pozitivní nálezy dosáhly u nemocných s ejekční frakcí levé srdeční komory > 50 % statistické významnosti, naopak u nemocných se sníženou EF LK nebyly tyto pozitivní výsledky statisticky významné.

S nástupem účinné farmakoterapie pak byla chirurgická léčba HLP na mnoho let opuštěna, nebo alespoň ustoupila výrazně do pozadí.

V současné době pozorujeme renesanci zájmu o chirurgické ovlivnění metabolismu (spíše než o léčbu FH jde dnes o ovlivnění diabetu, smíšené HLP a zejména koncentrací TG) a také léčbu obezity. Na druhé straně nelze ale ignorovat pozitivní ovlivnění lipidů bariatrickými výkony. Léčba by měla být vedena podle platných doporučení a nevyžaduje žádné specifické postupy ve vazbě k FH.

Kyselina acetylsalicylová by se měla podávat nemocným s FH v nejvyšším KV riziku a její podání by mělo být zvažováno i u nemocných, kteří mají KV riziko nižší. Faktem je, že v současné době nejsou k dispozici data z klinické studie sledující vliv podání kyseliny acetylsalicylové na morbiditu a mortalitu a podobné studie se brzy asi nedočkáme. Argument, že v primární prevenci (dokonce ani u diabetiků) neexistuje pro podání kyseliny acetylsalicylové žádný důvod, asi není u nemocných s FH zcela relevantní, nicméně rozhodnutí bude vždy na ošetřujícím lékaři.

Diagnóza FH je někdy odhalena gynekologem při prvním předpisu hormonální antikoncepce (spolupráce a informace gynekologů je velmi racionální). I když někdy dochází při užívání hormonální antikoncepce k vzestupu koncentrací lipidů obecně, je potřeba postupovat individuálně a FH rozhodně není absolutní kontraindikací. Je však třeba preferovat přípravky s nízkým obsahem estrogenů, bariérovou antikoncepci a u starších žen pak intrauterinní prostředky.

I když se znovu začíná diskutovat o hormonální substituční léčbě (HRT) u postmenopauzálních žen, v současné době není v prevenci KVO doporučována. U nemocných s FH připustíme HRT pouze v případě těžkého menopauzálního syndromu.

V těhotenství a při kojení podáváme, resp. lze podat prakticky pouze pryskyřice. Problémem je jejich tolerance, nejen obecně, ale ještě akcentovaná gastrointestinálními nežádoucími účinky v graviditě. V případě plánování rodičovství doporučujeme ženě vysadit obvyklou terapii (statiny a další) tři měsíce před eventuální koncepcí.

Práce byla podpořena granty IGA MZ ČR NT 14152-3/2013.

V této publikaci byly částečně použity texty z připravované knihy R. Češky a spol. Familiární hypercholesterolémie. Praha: Triton.

LITERATURA

1. Perk J, De BG, Gohlke H, et al. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012): The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and other societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts). Int J Behav Med 2012;19:403–488.

2. Reiner Z, Catapano AL, De BG, et al. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J 2011;32:1769–1818.

3. Mihaylova B, Emberson J, Blackwell L, et al. The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: meta-analysis of individual data from 27 randomised trials. Lancet 2012;380:581–590.

4. Taylor F, Huff man MD, Macedo AF, et al. Statins for the primary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev 2013;1:CD004816.

5. SHARP Collaborative Group: Study of Heart and Renal Protection (SHARP): randomized trial to assess the effects of lowering low-density lipoprotein cholesterol among 9,438 patients with chronic kidney disease. Am Heart J 2010;160:785–794.

6. Rossebo AB, Pedersen TR, Boman K, et al., for the SEAS Investigators. Intensive lipid lowering with simvastatin and ezetimibe in aortic stenosis. N Engl J Med 2008;359:1343–1356.

ADRESA PRO KORESPONDENCI

Prof. MUDr. Richard Češka, CSc., III. interní klinika 1. LF UK a VFN, U nemocnice 1, 128 08 Praha 2, e-mail: rcesk@lf1.cuni.cz

zpět