Zpráva z 62. výročního kongresu American College of Cardiology 9.–11. března 2013, San Francisco, Kalifornie, USA
Výroční kongres American College of Cardiology (ACC) se do překrásného San Franciska vrátil přesně po 40 letech. Naposledy se v tomto městě konal v roce 1973 a podle historických pramenů se ho tehdy zúčastnilo 9 500 účastníků. Koncem minulého století však počet účastníků amerických kardiologických kongresů rychle narůstal až k maximu kolem 30 000 účastníků a kongresy se spolu s obří doprovodnou výstavou farmaceutických a jiných firem podnikajících ve zdravotnictví vešly už jen do mamutích kongresových center, kterými se mohlo pochlubit jen asi pět nebo šest měst v USA. San Francisco a jeho kongresové centrum k nim rozhodně nepatřilo. Po teroristickém útoku na Světové obchodní centrum v New Yorku 11. září 2001 však došlo ke zlomu, počet účastníků amerických kardiologických kongresů prudce poklesl a už nikdy se nevrátil k dřívějším počtům. Jejich organizátoři také přestali počty účastníků zveřejňovat, zpočátku snad z bezpečnostních důvodů, v současnosti ale podle mého názoru spíše z důvodů prestižních, aby nebylo na první pohled jasné, že americké kongresy jsou co do velikosti dávno a výrazně předstiženy evropským kardiologickým kongresem. V roce 1981 bylo také v San Francisku postaveno nové kongresové centrum, které bylo nazváno Mosconovo po bývalém primátorovi San Franciska Georgi Mosconovi, na něhož byl v roce 1978 spáchán atentát. Toto kongresové a výstavní centrum pak bylo v následujících letech významně rozšířeno včetně celkem 84 000 m2 výstavní plochy. Nové kapacitní kongresové centrum a úbytek účastníků tak umožnily, že se jeden z velkých amerických kardiologických kongresů do San Franciska mohl vrátit (obr. 1).
Velmi bohatý program kongresu byl rozdělen do 16 paralelně probíhajících sekcí podle jednotlivých oblastí a subspecializací kardiologie, počínaje vrozenými kardiovaskulárními chorobami přes zobrazovací metody, prevenci, intervenční kardiologii až po akutní koronární syndromy a srdeční selhání. Program byl do značné části koncipován jako postgraduálně vzdělávací, čím dál významnější roli v něm také hrají moderní elektronické komunikační technologie. Na letošním kongresu např. poprvé nebyl k dispozici detailní program v papírové podobě, resp. byl ke koupi za poplatek tuším 20 USD.
Všichni účastnící ale měli možnost si program zdarma stáhnout již před odjezdem na kongres z internetu nebo v průběhu kongresu na mnoha místech kongresového centra do svých chytrých mobilních telefonů, palmtopů, desktopů a notebooků a velmi jednoduše si vytvořit svůj osobní program. Z té nepřeberné nabídky jsem samozřejmě stihl jen malou část a pro toto sdělení jsem vybral následující tři oblasti.
Niacin – „pokud není mrtvý, tak určitě není zdravý“
Ten titulek jsem si vypůjčil od dr. Rory Collinse z Univerzity v Oxfordu, UK, který tak na tiskové konferenci odpověděl novinářům na otázku, zda je niacin v léčbě dyslipidémií a v kardiovaskulární prevenci již mrtvý. To, že megastudie HPS2-THRIVE (Treatment of HDL to Reduce the Incidence of Vascular Events) dopadla negativně, oznámil sponzor studie a výrobce kombinace niacinu s prodlouženým účinkem (ER) s laropiprantem, látkou, která snižuje výskyt nežádoucích účinků niacinu, již v prosinci minulého roku. Současně firma Merck také oznámila, že upouští od žádosti FDA o registraci léku. Na kongresu ACC v San Francisku byly poprvé prezentovány kompletní výsledky studie.
Do studie HPS2-THRIVE bylo zařazeno 25 673 nemocných ve věku 50–80 let, kteří prodělali IM, ischemickou CMP, TIA, trpí ICHS nebo diabetes mellitus s jinou klinickou formou ICHS. Tito nemocní byli randomizováni buď k užívání 2 g niacinu s prodlouženým účinkem (niacin ER) ve fixní kombinaci se 40 mg laropiprantu, nebo k užívání placeba navíc ke standardizované léčbě statinem. Nemocní měli velmi dobře kontrolován LDL cholesterol s průměrnou vstupní koncentrací neuvěřitelných 1,6 mmol/l, což je hluboko pod současnou cílovou hodnotou pro tuto populaci. Nebyl zjištěn žádný významný rozdíl ve výskytu velkých kardiovaskulárních příhod (MACE), které byly tvořeny součtem všech infarktů myokardu (fatálních i nefatálních), CMP a koronárních revaskularizací. V placebové skupině se v průběhu čtyřletého sledování vyskytly takovéto příhody u 15 % nemocných, zatímco u nemocných léčených niacinem ER u 14,5 % (p = 0,29) (obr. 2). Jedna čtvrtina nemocných (25,4 %) na niacinu ER přerušila léčbu ve srovnání s 16,6 % nemocných, kteří užívali placebo. Nemocní na niacinu ER také měli významně více nežádoucích účinků včetně diabetických komplikací, nově zjištěných případů diabetes mellitus, infekcí, gastrointestinálních a muskuloskeletálních potíží, srdečního selhání, krvácení a kožních problémů (obr. 3).
Studie HPS2-THRIVE není první velkou klinickou studií, která přinesla zklamání z výsledků léčby niacinem. Předcházela ji studie AIM-HIGH (Atherothrombosis Intervention in Metabolic Syndrome with Low HDL Cholesterol/ High Triglyceride and Impact on Global Health Outcomes), která byla sponzorována Národními ústavy zdraví (NHI) v Bethesdě. Tato studie byla ukončena předčasně pro neúčinnost niacinu přidaného k základní léčbě statinem. Výsledky obou studií vzbudily pochybnosti, zda nadále niacin v léčbě dyslipidémií vůbec používat, když ke snížení LDL cholesterolu máme k dispozici daleko účinnější a bezpečnější léky a důkazy o prospěšnosti farmakologického zvýšení HDL cholesterolu zatím chybějí. Zastánci niacinu sice argumentují výsledky celé řady starších, ale menších studií s niacinem, jako jsou např. studie CDP, HATS, FATS, CLAS a Oxford Niaspan ARBITER. Je ale neoddiskutovatelným faktem, že počet nemocných zařazených do studií HPS2-THRIVE a AMI-HIGH je šestkrát vyšší než ve všech předcházejících studiích s niacinem.
Studie HPS2-THRIVE však byla také podrobena velké kritice, především její uspořádání. Asi hlavní výtkou je, že 10 000 nemocných bylo do studie zařazeno v Číně. Sice to významně snížilo finanční náklady studie, ale rozhodně to nebyla populace, pro kterou byl lék vyvíjen. Ví se, že Asiaté obecně špatně tolerují jak niacin, tak i statiny ve vysokých dávkách (mají při nich daleko vyšší výskyt myopatií). Další výtkou je, že klinické příhody nebyly ve studii hodnoceny centrální komisí, ale samotnými investigátory. A konečně další kritikou je fakt, že niacin vedl ve studii HPS2-THRIVE k vzestupu HDL cholesterolu v průměru jen o 14 %, což může být nedostatečný vzestup k tomu, aby se projevil snížením výskytu klinických příhod, zejména při tak impozantně nízkých průměrných hodnotách LDL cholesterolu. Není také jasné, zda za vyšší výskyt nežádoucích účinků, a tedy nižší bezpečnost byl odpovědný samotný niacin nebo blokátor prostaglandinových receptorů DP1 laropiprant, přidaný v kombinovaném přípravku ke snížení výskytu flushů po niacinu.
U nás v České republice nebyl niacin jako hypolipidemikum nikdy k dispozici. V USA se léta běžně používal. Dlouho jsme po jeho registraci u nás volali, ale neúspěšně. V roce 2008 registrovala Evropská léková agentura (EMA) fixní kombinaci niacinu ER s laropiprantem pod firemním názvem Tredaptive. S nevelkým zpožděním byl tento přípravek k dispozici i u nás až do loňského prosince, kdy ho výrobce (firma MSD) začala stahovat z trhu. Americký úřad FDA přípravek pod názvem Cordaptive v roce 2008 registrovat odmítl.
Studie PREVAIL na poslední chvíli stažena z programu pro porušení embarga
Začátek kongresu byl poznamenán neobvyklým rozruchem ze stažení studie PREVAIL hodinu před plánovanou prezentací jejích výsledků v prestižní sekci bezprostředně po slavnostním zahájení kongresu. Studie PREVAIL testovala účinnost a bezpečnost katetrizačně zaváděného okluderu ouška levé síně u nemocných s nevalvulární fibrilací síní. Okluder vyrábí pod názvem „Watchman LAA Closure Device“ společnost Boston Scientific Corporation (obr. 4). Zhruba 90 % trombů, které u nemocných s nevalvulární fibrilací síní embolizují do velkého oběhu a působí embolizační CMP, event. jiné systémové tromboembolické příhody, má svůj původ v oušku levé síně. Chronická antikoagulační léčba warfarinem snižuje riziko tromboebolických příhod přibližně o dvě třetiny. Warfarin ale pro jeho mnohé limity užívá jen asi polovina indikovaných nemocných. Nová perorální antikoagulancia, jako jsou dabigatran, rivaroxaban a apixaban, situaci zlepší a počet antikoagulovaných nemocných zvýší, ale stále zůstane skupina nemocných s vysokým rizikem krvácení (vysokým skóre HAS-BLED), pro něž bude jakákoli antikoagulační léčba kontraindikována. A právě pro takovéto nemocné je alternativou k trvalé antikoagulaci katetrizační uzávěr ouška levé síně okluderem, který se zavádí transseptálně (obr. 5). Dnes tuto léčebnou možnost nabízí většina specializovaných elektrofyziologických laboratoří. V Evropě bylo použití okluderu Watchman před časem schváleno na základě výsledků dřívější studie PROTECT-AF s 800 randomizovanými nemocnými, kteří byli sledováni po průměrnou dobu pěti let. Nicméně FDA registraci tohoto okluderu odmítl kvůli pochybnostem o jeho bezpečnosti. Ty se týkaly vysokého výskytu periprocedurálních perikardiálních výpotků a CMP. Následná studie PREVAIL byla proto na návrh FDA naplánována a prováděna s cílem získat více informací o bezpečnosti a potvrdit účinnost okluderu, která byla zjištěna v předcházející studii PROTECT-AF.
Celá studie PREVAIL byla doprovázena mnoha rozpory. Objevily se např. informace, že v jejím průběhu byly změněny sledované ukazatele, těsně před kongresem ACC v San Francisku se pak objevily zprávy, že nebudou prezentována všechna data ze studie, proti čemuž ACC ostře protestovala a nakonec těsně před prezentací bezprecedentně stáhla studii z programu i z tiskové konference pro porušení informačního embarga výrobcem okluderu a sponzorem studie, firmou Boston Scientific. Několik hodin před plánovanou prezentací v prestižní sekci „Late-Breaking Clinical Trials“ totiž výrobce okluderu rozeslal e-mail ve formě tiskové zprávy, která obsahovala klíčové výsledky studie. Podle výrobce k tomu došlo omylem a e-mail byl rozeslán jen omezenému počtu příjemců. Nicméně diapozitivy s výsledky studie již byly zveřejněny.
Do studie PREVAIL bylo zařazeno 407 pacientů s nevalvulární fibrilací síní z celkem 41 amerických center, kteří bylo randomizování v poměru 2 : 1 k implantaci okluderu nebo do kontrolní skupiny, kterou představovali nemocní léčení warfarinem. I nemocní po implantaci okluderu byli po dobu 45 dnů účinně warfarinizováni. Technická úspěšnost implantace okluderu byla ve studii PREVAIL 95,1 % ve srovnání s 91 % v předcházející studii PROTECT-AF. Studie měla tři ko-primární sledované ukazatele – jeden pro bezpečnost a dva pro účinnost. Bezpečnostní ukazatel splnil stanovená kritéria. Akutní komplikace (součet úmrtí, ischemických CMP, systémových embolií a periprocedurálních komplikací vyžadujících kardiochirurgickou nebo endovaskulární intervenci) v průběhu prvních sedmi dnů po implantaci se objevily u šesti z 269 nemocných s okluderem (2,2 %), což bylo pod hodnotou předpokládanou v protokolu studie. Širší sekundární bezpečnostní ukazatel, který zahrnoval také perforaci srdce, perikardiální výpotek vedoucí k srdeční tamponádě, embolizaci okluderu a některé další komplikace, se vyskytl u 4,4 % nemocných s implantovaným okluderem ve srovnání s takřka dvojnásobným výskytem v předchozí studii PROTECT-AF, kde se objevil u 8,7 % nemocných. Ani v jedné ze studií se nevyskytlo úmrtí spojené s implantací okluderu. V jednom ze sledovaných primárních ukazatelů účinnosti (součet CMP, systémových embolií a kardiovaskulárních či nejasných úmrtí) byla prokázána non-inferiorita okluderu ve srovnání s warfarinem. Druhý ukazatel účinnosti těsně splněn nebyl, údajně pro nízký výskyt sledovaných klinických příhod v kontrolní skupině. Kritici se však podivovali, že jako horní hranice intervalu spolehlivosti byla
pro non-inferioritu stanovena hodnota 1,75. To znamená, že implantace okluderu by byla co do účinnosti non-inferiorní i při výskytu sledovaných klinických příhod o 75 % vyšším než při léčbě warfarinem! Je otázkou, zda takovéto výsledky budou FDA k druhému pokusu o registraci okluderu stačit.
Stále kontroverzní digoxin
Digoxin je bezpochyby nejdéle používaným lékem v kardiologii a pravděpodobně jeden z nejdéle používaných v medicíně vůbec. Jeho příznivé účinky při otocích kardiálního původu popsal již v roce 1785, tedy takřka před 240 roky, William Withering ve své knize „An account of the foxglove and some of its medical uses”. Respektive popsal účinky odvaru z náprstníku (Digitalis purpurea), který digoxin obsahuje.
Digoxin má pozitivně inotropní účinky a v době, kdy dominovala hemodynamická představa patogeneze srdečního selhání, byly digitalisové glykosidy při srdečním selhání základním lékem. Naše generace se na lékařské fakultě ještě učila různá schémata digitalizace (rychlé, středně rychlé a pomalé). Postupem času byly ostatní digitalisové glykosidy opuštěny a v klinické praxi zůstal pouze digoxin, který měl nejvýhodnější vlastnosti. V 90. letech minulého století se ale objevily důvodné pochybnosti, zda digoxin nezvyšuje mortalitu podobně, jako se to v kontrolovaných klinických studiích prokázalo při chronickém podávání ostatních pozitivně inotropně působících látek, jako jsou sympatomimetika či inhibitory fosfodiesterázy III. Odpovědět na tuto otázku měla velká klinická studie DIG, do níž bylo zařazeno 6 800 nemocných s chronickým srdečním selháním, vesměs (ale ne jenom) při systolické dysfunkci levé komory, kteří byli léčeni inhibitory ACE a diuretiky. Beta-blokátory a blokátory mineralokortikoidních receptorů se v té době ještě v léčbě chronického srdečního selhání nepoužívaly. Studie byla zcela nezávislá na průmyslu, organizovaly a financovaly ji Národní ústavy zdraví v Bethesdě (NHI) ve spolupráci s Veterans Affairs Cooperative Studies Program. Výsledky studie, které byly publikovány v prestižním časopisu New England Journal of Medicine v roce 1997, prokázaly, že digoxin mortalitu nemocných s chronickým srdečním selháním neovlivňuje ani pozitivně ani negativně, pro celkovou mortalitu bylo HR = 0,99; p = 0,81. Digoxin významně snížil počet hospitalizací, zejména pro zhoršení srdečního selhání (HR = 0,72; p < 0,001). Pro mnohé čtenáře bude možná překvapivé, že teprve výsledky této studie vedly k tomu, že FDA v roce 1997 schválil použití digoxinu pro léčbu srdečního selhání.
V 90. letech minulého století byla hemodynamická představa patogeneze chronického srdečního selhání vystřídána představou neurohumorální a do léčby vstoupily další skupiny léků, které dokázaly příznivě ovlivnit nejenom symptomy, ale i mortalitu nemocných – beta-blokátory a spironolakton. Z digoxinu se stal až lék třetí či čtvrté volby, od něhož se očekává snížení morbidity, zejména počtu hospitalizací u nemocných s těžší systolickou dysfunkcí a eventuálně i dilatací levé komory, kteří zůstávají symptomatičtí i při léčbě neurohumorálně působícími léky (inhibitory ACE, beta-blokátory a blokátory mineralokortikoidních receptorů), event. v kombinaci s léčbou přístrojovou (biventrikulární kardiostimulace, implantabilní defibrilátory). Hlavní indikací digoxinu se stala kontrola komorové frekvence u nemocných s chronickým srdečním selháním a (tachy)fibrilací síní, ovšem nikoli v monoterapii, ale v kombinaci s beta-blokátory, event. i s bradykardizujícími blokátory kalciových kanálů u nemocných se srdečním selháním a zachovanou ejekční frakcí. Tuto současnou pozici digoxinu odrážejí i oficiální doporučené postupy pro léčbu srdečního selhání.
V loňském roce však přišlo varování před použitím digoxinu ke kontrole komorové frekvence při fibrilaci síní v podobě post hoc analýzy ze studie AFFIRM, ve které byly u 4 060 nemocných s fibrilací síní srovnávány výsledky strategie „rate control“ a „rhythm control“. Z celkového počtu do studie zařazených nemocných jich bylo 2 816 léčeno digoxinem. Jejich celková mortalita byla o 41 % vyšší než u nemocných, kteří digoxin neužívali (tab. 1).
Přestože je digoxin velmi starý lék, jeho bezpečnost u nemocných s fibrilací síní nebyla nikdy formálně testována. Obavy, že digoxin zvyšuje u nemocných s fibrilací síní mortalitu, výrazně posílily výsledky velké observační studie, které byly prezentovány letos na kongresu ACC v San Francisku. Do této analýzy bylo zařazeno 23 272 digoxinem dosud neléčených pojištěnců kalifornské zdravotní pojišťovny Kaiser Permanente, u nichž byla v letech 2006–2009 diagnostikována fibrilace síní. Nemocní se srdečním selháním byli z analýzy vyloučeni. Ze skupiny zařazených nemocných byla u 12,9 % (n = 3002) zahájena nově léčba digoxinem za účelem kontroly komorové frekvence. V této skupině vzrostla mortalita za průměrnou dobu sledování 0,8 roku na dvojnásobek (HR 2,06; 95% CI 1,73–2,45), počet hospitalizací ale nevzrostl (HR 1,05; 95% CI 0,98–1,13). Znamená to, že tito nemocní umírali doma, nejspíše náhlou arytmickou smrtí v důsledku digitalisové toxicity. Tyto varující výsledky nepochybně povedou k tomu, že úloha digoxinu v léčbě nemocných s fibrilací síní bude muset být kriticky a zásadně přehodnocena.
Nicméně, na stejném kongresu byly dokonce v nejprestižnější programové sekci „Late-Breaking Clinical Trials“ prezentovány výsledky dodatečné analýzy z výše zmíněné 16 let staré studie DIG, které naopak digoxin v léčbě nemocných s chronickým srdečním selháním podporují. Co po tolika letech vedlo k nové analýze výsledků studie DIG? Srdeční selhání zůstává ve všech rozvinutých zemích vedoucí příčinou (re)hospitalizací na interních odděleních nemocnic. V březnu 2010 prosadil v USA prezident Barack Obama přijetí nového zákona o reformě zdravotnického systému v USA (Health Care Reform Act). S účinností od 1. října 2012 zavazuje tento zákon plátce zdravotní péče k tomu, aby sankcionovali nemocnice za nadbytečné rehospitalizace. Jen za první měsíc platnosti zákona, to je za říjen 2012, uplatnil Medicare pokuty za rehospitalizace proti více než 2 000 amerických nemocnic ve výši 300 milionů USD. Post hoc analýza ukázala, že u nemocných, kteří byli ve studii DIG randomizováni k léčbě digoxinem, došlo za 30 dnů ke snížení počtu hospitalizací z jakýchkoli důvodů o plnou třetinu (HR 0,66; p = 0,002), kardiovaskulárních hospitalizací takřka o polovinu (HR 0,53; p < 0,001) a hospitalizací pro zhoršení srdečního selhání dokonce o 60 % (HR 0,40; p < 0,001). Digoxin významně snížil i počet všech hospitalizací za 60 a 90 dnů (HR 0,76; p = 0,03; resp. HR 0,75; p < 0,001). Při užívání digoxinu také významně poklesla celková mortalita za 30 dnů o 45 %, kardiovaskulární mortalita o 36 % a mortalita na progresi srdečního selhání dokonce o 78 %! Absolutní počet úmrtí ale nebyl velký, do 30 dnů zemřelo jen 34 nemocných.
Výsledky této analýzy naznačují, že digoxin by mohl být u nemocných se srdečním selháním jednoduchou a levnou cestou ke snížení počtu rehospitalizací. V současných amerických podmínkách by proto mohl ušetřit nemocnicím velké finanční částky na sankcích za časné rehospitalizace pro stejnou diagnózu. Analýza má však řadu omezení. Především jde o analýzu post hoc, navíc z doby, kdy v léčbě srdečního selhání nebyly používány beta-blokátory a blokátory mineralokortikoidních receptorů. Většina nemocných ve studii byla ambulantních, takže nebylo možné spolehlivě hodnotit, zda šlo o časné rehospitalizace.
Používání digoxinu v léčbě srdečního selhání v posledních 20 letech neustále klesá. Svědčí o tom podíl nemocných léčených digoxinem v klinických studiích chronického srdečního selhání (tab. 2). Příčinou je více než 15 let známý fakt, že digoxin na rozdíl od některých jiných léků neovlivňuje příznivě mortalitu nemocných se srdečním selháním. To vedlo k tomu, že v guidelines je jeho úloha neustále oslabována, např. v současných guidelines Evropské kardiologické společnosti figuruje až na samém konci léčebného algoritmu. Jeho úloha se v posledních letech posunula od léčby srdečního selhání ke kontrole komorové frekvence při fibrilaci síní. Výše diskutovaná varovná fakta však nepochybně povedou ke kritické revizi i této indikace.
ADRESA PRO KORESPONDENCI
Prof. MUDr. Jaromír Hradec, CSc., FESC, III. interní klinika 1. LF UK a VFN, U Nemocnice 1, 128 08 Praha 2, e-mail: jhradec@vfn.cz
zpět