Renální denervace u arteriální hypertenze, naděje pro nemocné s rezistentní hypertenzí?

SOUHRN

Rezistentní hypertenze je definována jako zvýšení TK na hodnoty ? 140/90 mm Hg navzdory použití nejméně trojkombinace antihypertenziv včetně diuretik. Tento typ hypertenze se vyskytuje dle různých odhadů u 5–10 % všech hypertenzních nemocných. Rezistenci k farmakologické léčbě je třeba posoudit pomocí domácího měření TK a zejména pomocí 24hodinového monitorování TK . Vhodné je též posouzení možné sekundární hypertenze a ověření adherence k zavedené antihypertenzní léčbě. Renální denervace představuje novou nefarmakologickou metodu léčby rezistentní hypertenze. První výsledky klinických studií s měřením TK v ordinaci jsou slibné. Na definitivní posouzení významu renální denervace si budeme muset počkat až po dokončení studií na větších souborech nemocných, kde se budou kromě TK v ordinaci sledovat i hodnoty z domácího měření a 24hodinového monitorování TK . (Kap Kardiol 2013; 5: 48–51)

KLÍČOVÁ SLOVA

? rezistentní hypertenze ? léčba ? renální denervace

Úvod

Arteriální hypertenze představuje nejčastější onemocnění kardiovaskulárního systému a současně nejvýznamnější rizikový faktor vzniku cévních mozkových příhod. Přes pokroky ve farmakoterapii s dostupností nejméně sedmi tříd antihypertenziv je cílových hodnot krevního tlaku (TK) dosahováno stále jen u menšiny osob. Rezistentní hypertenze je definována jako zvýšení TK na hodnoty ? 140/90 mm Hg navzdory použití nejméně trojkombinace antihypertenziv včetně diuretik. Tento typ hypertenze se vyskytuje dle různých odhadů asi u 5–10 % všech hypertenzních nemocných.¹ Na našem pracovišti byla nedávným retrospektivním průzkumem zjištěna prevalence rezistentní hypertenze 9,8 %.² Podle studie NHANES 2003–2008 trpí rezistentní hypertenzí 12,8 % všech léčených hypertoniků.³

Existuje ovšem také zdánlivá rezistence k léčbě vznikající např. na podkladě chyb při měření TK (u obézních osob úzkou manžetou apod.) nebo fenoménu bílého pláště (až u 38 % hypertoniků). Skutečnou rezistenci lze od rezistence zdánlivé (pseudorezistence) odlišit pomocí 24hodinového monitorování TK za předpokladu správného užívání kombinační léčby hypertenze.

V posledních letech se začínají zkoušet nové nefarmakologické přístupy terapie rezistentní hypertenze. Zdá se, že nejslibnějším přístupem je provedení renální denervace – katetrizační renální sympatektomie pomocí radiofrekvenčního proudu aplikovaného do stěny obou renálních tepen (obr. 1). Ve stěně renálních tepen probíhají jak aferentní, tak i eferentní sympatická nervová vlákna a výrazné porušení jejich funkce může mít za následek snížení renální vaskulární rezistence a snížení aktivity sympatického nervového systému na úrovni ledvin i mozku s následným poklesem krevního tlaku.

Výsledky klinických studií

Studie Symplicity HTN-1

Jde o první studii, která měla za cíl prokázat účinnost a bezpečnost katétrové renální sympatické denervace (proof of concept study).⁴ Do tohoto nerandomizovaného projektu (Symplicity 1) bylo zařazeno 50 nemocných z pěti center v Austrálii a Evropě, pět nemocných bylo ze studie vyloučeno z důvodu nevhodné anatomie ledvinných tepen. Čtyřicet pět nemocných podstoupilo léčbu katétrovou renální denervací a následně bylo sledováno po dobu jednoho roku. Zařazovacím kritériem byl systolický krevní tlak ? 160 mm Hg přetrvávající i navzdory trojkombinační antihypertenzní terapii včetně diuretika. Primárním cílem bylo prokázat pokles tlaku a bezpečnost metody v 1., 3., 6., 9. a 12. měsíci po renální denervaci. Již v prvním měsíci po léčbě došlo k signifikantnímu poklesu klinického systolického i diastolického tlaku o 14 mm Hg a 10 mm Hg, ve 12. měsíci po léčbě o 27 mm Hg a 17 mm Hg (obr. 2).⁴

Je však třeba konstatovat, že v průběhu jednoročního sledování nastal významný pokles počtu pacientů z nejasných důvodů, takže na konci studie bylo hodnoceno jen devět osob, tj. 20 % z původně zařazeného počtu! Detailnější analýzu také komplikují změny farmakoterapie, neboť u 13 pacientů (29 %) byla v průběhu studie medikamentózní léčba posílena. Bohužel, jen u menšiny pacientů (12, tj. 27 %) bylo provedeno monitorování TK před denervací a po ní.⁴ Vlastní výkon renální denervace byl bezpečný.

Publikovaná data z dvouletého sledování studie Symplicity 1 se týkala rozšířené skupiny 153 pacientů z 19 center, kdy hlavním hodnoceným kritériem byly změny klinického TK po 1, 3, 6, 12, 18 a 24 měsících. Na konci dvouletého sledování byl pozorován pokles klinického TK o 32/14 mm Hg.5 Po 18 měsících bylo hodnoceno 36 (24 %) a po 24 měsících 18 (12 %) osob, což opět komplikuje podrobnější hodnocení antihypertenzního účinku provedené denervace.

Studie Symplicity HTN-2

Šlo o multicentrickou, prospektivní, randomizovanou studii s kontrolní skupinou6 zahrnující 106 nemocných s rezistentní hypertenzí se systolickým tlakem ? 160 mm Hg (? 150 mm Hg u diabetiků 2. typu) na troj- a více kombinační antihypertenzní terapii, kteří byli randomizováni v poměru 1 : 1 do skupiny léčebné – podstupující renální denervaci (předchozí farmakoterapie pokračovala bez přerušení) a do skupiny kontrolní – léčené medikamentózně (pokračující v předchozí kombinační léčbě). Průměrný TK při vstupu do studie byl 178/96 mm Hg v intervenované skupině a 178/97 mm Hg v kontrolní skupině. Primárním cílovým parametrem byla změna hodnot ambulantně měřeného tlaku šest měsíců po randomizaci. Ze 106 původně randomizovaných nemocných bylo finálně hodnoceno 100, šest nemocných bylo vyřazeno z důvodu předčasného ukončení souhlasu se studií anebo nedostavení se ke kontrole. Šest měsíců po randomizaci byl ambulantně měřený krevní tlak ve skupině, která podstoupila renální denervaci, snížen o 32/12 mm Hg z původních 178/96 mm Hg (p < 0,0001 pro systolický i diastolický tlak). Oproti tomu u kontrolní skupiny (farmakoterapie) došlo ke změně krevního tlaku jen o 1/0 mm Hg z původních 178/97 mm Hg (p = 0,77 pro systolický a p = 0,83 pro diastolický TK). U 16 % pacientů nedosáhlo snížení TK po provedení denervace 10 mm Hg a celkově došlo k normalizaci TK po intervenci u 39 % pacientů.⁶

Podobné, avšak v absolutních hodnotách, nižší změny krevních tlaků byly zaznamenány při 24hodinovém měření TK, které bylo realizováno jen u 20 pacientů (38 %) po denervaci a u 25 kontrolních osob (46 %). Renální denervace vedla k významnému snížení 24hodinového TK o 11/7 mm Hg, zatímco v kontrolní skupině jen o 3/1 mm Hg.

Podobně jako ve studii Symplicity 1 ani zde nebyly zaznamenány žádné závažné komplikace související s katétrovou renální denervací. Nebyly pozorovány rozdíly mezi oběma skupinami týkající se změn renálních funkcí. Jeden nemocný ze skupiny renální denervace měl po šesti měsících progresi aterosklerotického plátu v renální arterii nevyžadující intervenci. Plát se nacházel v místě, kde nebyla aplikována radiofrekvenční energie. Nebyl prokázán rozdíl v kompozitním kardiovaskulárním sledovaném ukazateli mezi léčenou a kontrolní skupinou.

Nedávno byly publikovány jednoroční výsledky studie Symplicity HTN-2 u 47 denervovaných nemocných,7 které prokázaly trvající významné snížení klinického systolického TK (-28,1 mm Hg; p < 0,001). Pokles TK byl srovnatelný s šestiměsíčním obdobím po denervaci. Kontrolní pacienti, u nichž byla provedena renální denervace po šestiměsíčním období pouze farmakoterapie v rámci cross-over uspořádání studie, vykazovali rovněž významné snížení klinického systolického TK (-23,7 mm Hg; p < 0,001).

Další studie – přehled

V posledních letech byla publikována řada dalších, vesměs krátkodobých studií zkoumajících antihypertenzní účinky renální denervace. Nedávno byl uveřejněn přehled 19 studií celkem u 683 osob s rezistentní hypertenzí. ⁸ Rozsah délky sledování v těchto studiích byl rozdílný a činil 1–24 měsíců. Všechny citované studie v tomto přehledu popsaly významné snížení klinického systolického (18–36 mm Hg) i diastolického TK (9–15 mm Hg) po provedené denervaci.⁸ Trvající antihypertenzní účinky denervace po jednom roce sledování byly popsány u pěti studií a nebylo zaznamenáno zhoršení renálních funkcí.⁸

Nezodpovězené otázky a možná úskalí renální denervace

Jde nepochybně o zajímavou a potenciálně perspektivní léčebnou metodu, která by se mohla aplikovat na větší počet nemocných trpících hypertenzí rezistentní na léčbu. Renální denervace včetně výsledků dosavadních studií však vede k celé řadě nezodpovězených otázek/problémů.⁹

1. Pacienti zařazení do dosud publikovaných studií tvoří velmi heterogenní skupinu, neboť nebyla spolehlivě vyloučena sekundární etiologie hypertenze (zejména nejčastější forma – primární hyperaldosteronismus) s možností specifické léčby u valné části z nich.

2. Z dosavadních studií není vůbec jasné, zda pacienti s tzv. rezistentní hypertenzí užívali doporučenou medikaci, tj. jaká byla jejich compliance k terapii. Non-compliance k léčbě může být přitom nejčastější příčinou tzv. rezistentní hypertenze.¹⁰

3. Z dosavadních studií u renální denervace se zdá, že u nemocných s rezistentní hypertenzí byly rezervy ve farmakoterapii hypertenze. Například řada nemocných užívala jen trojkombinaci, jen menšina byla léčena spironolaktonem apod.

4. U prezentovaných prací je disproporce mezi počtem zařazených nemocných na začátku a na konci sledování, resp. je patrný výrazný „drop-out“ pacientů z nejasných důvodů. To je patrno zejména u dvouletého sledování.⁵

5. Výsledky prací, zabývajících se účinkem renální denervace na ovlivnění krevního tlaku u rezistentní hypertenze, se opírají téměř výlučně o měření TK v ordinaci (klinický TK). Variabilita měření TK v ordinaci lékaře s omezenou reprodukovatelností je přitom dobře známa. Je k dispozici stále jen málo dat z domácího měření TK a/nebo 24hodinového monitorování TK.

6. Arteriální hypertenze je multifaktoriálním onemocněním a u jednotlivých nemocných lze předpokládat mozaiku více vlivů.⁹ Snížení aktivity sympatického nervového systému po denervaci může mít antihypertenzní účinek jen u části pacientů. Například starší hypertonici mají elevaci TK způsobenou spíše zvýšenou tuhostí/rigiditou velkých tepen.⁹ Renální denervace tak může mít dlouhodobý antihypertenzní účinek jen u části pacientů.9 V nedávné německé studii nebyly zaznamenány prakticky žádné antihypertenzní účinky renální denervace za pět měsíců od jejího provedení u 12 osob s rezistencí k léčbě.¹¹ V této studii nebyl pozorován rovněž žádný sympatoinhibiční efekt denervace.¹¹ Otázka, proč renální denervace může fungovat jen u části nemocných, resp. správný výběr nemocných, zasluhuje nepochybně další zkoumání.

7. Rozdílné použité techniky provádění renální denervace mezi jednotlivými pracovišti mohou být příčinou rozdílných výsledků (přehled viz citace 9).

8. Renální denervace dle dosavadních údajů nevede k možnosti ukončení antihypertenzní terapie a většina nemocných musí kombinační terapii užívat i nadále v nezměněné míře.

Indikace a kontraindikace renální denervace

Česká kardiologická společnost a Česká společnost pro hypertenzi vydala v loňském roce stanovisko¹² k provádění renálních denervací, zahrnující indikace i kontraindikace:

Indikace renálních denervací:

- dobrá adherence k léčbě,

- hemodynamická stabilita v průběhu sledování,

- věk 18–85 let,

- systolický TK v ordinaci > 160 mm Hg (průměr ze tří návštěv) a zároveň průměr systolického TK za 24 hodin při ambulantním monitorování > 130 mm Hg při užívání nejméně trojkombinace antihypertenziv včetně diuretika v optimálních dávkách,

- odhadnutá glomerulární filtrace (dle MDRD) > 0,75 ml/s/1,73 m².

Kontraindikace renálních denervací:

- sekundární hypertenze,

- anamnéza akutního koronárního syndromu nebo cévní mozkové příhody v posledních šesti měsících,

- implantovaný kardioverter-defibrilátor (relativní kontraindikací je kardiostimulátor),

- hemodynamicky významná chlopenní vada,

- diabetes mellitus 1. typu,

- dlouhodobá léčba antikoagulancii, kterou nelze ukončit,

- léčba centrálními antihypertenzivy (při zvažované indikaci je nutno je vysadit alespoň dva měsíce před výkonem),

- diabetes mellitus 2. typu s rozvinutými orgánovými komplikacemi, např. s proteinurií > 1 g/24 hodin nebo s proliferativní retinopatií,

- morbidní obezita (BMI ? 35 kg/m2),

- těhotenství (aktuální či plánované v době do šesti měsíců po výkonu),

- jiné nemoci výrazně ovlivňující délku života (předpokládaná délka života kratší než dva roky) nebo jeho kvalitu (především významný pokles kognitivních funkcí),

- renální insuficience s GF < 0,75 ml/s/1,73 m2 (viz citace 1),

- renální tepny s nepříznivou morfologií (krátký průběh, masivní kalcifikace, stenózy, stav po předchozí PTA) nebo s průměrem < 4 mm.

Závěr

Renální denervace je potenciálně zajímavou a užitečnou metodou, která by se měla vyzkoušet na přesně definované populaci rezistentních hypertoniků s dobrou adherencí k léčbě po vyloučení sekundární etiologie hypertenze. Účinky této metody by měly být ověřeny pomocí domácího i 24hodinového monitorování TK. Teprve déle trvající klinické studie u větších souborů pacientů s častějším monitorováním TK poskytnou detailnější pohled na význam renální denervace u arteriální hypertenze.

LITERATURA

1. Kaplan NM. Resistant hypertension. J Hypertens 2005;23:1441–444.

2. Pikus T, Widimský J Jr, Zelinka T, et al. Prevalence and clinical characteristics of resistant hypertension in a specialist center. Cor Vasa 2007;49: 351–354.

3. Fagard R. Resistant hypertension. Heart 2012;98:254–261.

4. Krum H, Sobotka P, Whitebourn R, et al. Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension: a multicentre safety and proof-of-principle cohort study. Lancet 2009;373;1275–1281.

5. Symplicity HTN-1 Investigators. Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension: durability of blood presure reduction out to 24 months. Hypertens 2011;57;911–917.

6. Esler MD, Krum H, Sobotka PA, et al. Renal sympathetic denervation in patients with treatment – resistant hypertension (The Symplicity HTN-2 Trial): a randomised controlled trial. Lancet 2010;376:1903–1909.

7. Esler MD, Krum H, Schlaich M, et al.; Symplicity HTN-2 Investigators. Renal sympathetic denervation for treatment of drug-resistant hypertension: one-year results from the Symplicity HTN-2 randomized, controlled trial. Circulation 2012;126:2976–2982.

8. Gosain P, Garimella PS, Hart PD, Agarwal R. Renal sympathetic denervation for treatment of resistant hypertension: a systematic review. J Clin Hypertens (Greenwich) 2013;15:75–84.

9. Persu A, Renkin J, Thijs L, Staessen JA. Renal denervation: ultima ratio or standard in treatment-resistant hypertension. Hypertens 2012;60:596–606.

10. Ceral J, Habrdova V, Vorisek V, et al. Difficult-to-control arterial hypertension or uncooperative patients? The assessment of serum antihypertensive drug levels to differentiate non-responsiveness from non-adherence to recommended therapy. Hypertens Res 2011;34:87–90.

11. Brinkmann J, Heusser K, Schmidt BM, et al. Catheter-based renal nerve ablation and centrally generated sympathetic activity in difficult-to-control hypertensive patients: prospective case series.Hypertens 2012;60: 1485–1490.

12. Widimský P, Filipovský J, Widimský J, jr, et al. Expert consensus statement of the Czech Society of Cardiology and the Czech Society of Hypertension on catheter-based sympathetic renal denervation procedures (RDN) in the Czech Republic. Cor Vasa 2012;54:155–159.

ADRESA PRO KORESPONDENCI

Prof. MUDr. Jiří Widimský jr., CSc., III. interní klinika 1. LF UK a VFN, U Nemocnice 1, 128 08 Praha 2, e-mail: jwidi@lf1.cuni.cz

zpět