Co mne zaujalo na 63. výročním sjezdu American College of Cardiology (ACC) ve Washingtonu, 29.–31. března 2014
Jako stážista, který měl v té době „research fellowship“ americké organizace IREX (International Research and Exchanges Board) na kardiologické klinice Univerzitní nemocnice v Georgetownu, jsem měl v září 1986 možnost zúčastnit se X. světového kardiologického kongresu, který se tehdy konal ve Washingtonu. Bylo to poprvé, kdy jsem mohl navštívit některý z velkých kardiologických kongresů v USA. Byl to pro mne ohromný a nezapomenutelný zážitek. Od té doby se žádný velký kardiologický kongres ve Washingtonu nekonal. Zdejší kongresové centrum totiž nestačilo kapacitně na stále se zvyšující počet účastníků, který na přelomu tisíciletí na obou velkých amerických kardiologických kongresech (ACC i AHA) přesahoval 30 000. Až letos, tedy po 28 letech, se velký americký kardiologický kongres do Washingtonu vrátil. Jednak bylo zdejší kongresové centrum rozšířeno a významně se zvýšila jeho kapacita, jednak se po 11. září 2001 počty účastníků velkých kongresů v USA skokově snížily a již nikdy se nevrátily na úroveň před teroristickým útokem na Světové obchodní centrum v New Yorku. A v poslední době také zafungovala moderní elektronická média, která umožňují sledovat dění na kongresu a dozvídat se ty nejnovější informace doslova „on-line“ u šálku kávy nebo sklenky vína z pohodlí svého domova.
I já jsem se do Washingtonu vrátil až po dlouhých 28 letech, na konci letošního března, a to jenom na tři dny, po které 63. výroční kongres American College of Cardiology (ACC) trval. Washington, DC, nás přivítal velmi nevlídným počasím. Bylo chladno a jeden den kongresu jsme dokonce zažili hustou chumelenici. Na rozdíl od střední Evropy, kde byla letošní zima mimořádně mírná a teplá, zažilo východní pobřeží USA včetně Washingtonu naopak zimu dlouhou a krutou, údajně nejtvrdší za posledních 40 let. Svědčily o tom omrzlé okrasné keře a stromy v parcích lemujících muzea a galerie kolem washingtonského „National Mall“.
O čem se ve Washingtonu na konci března jednalo? Během slavnostní přednášky při zahájení kongresu popsal dr. Gary Gibbons, ředitel NHLBI (National Heart, Lung, and Blood Institute) fenomén, o kterém se v poslední době mluví při různých příležitostech často – výzvy, které přinášejí úspěchy kardiologie. Hned vysvětlím, co to znamená. Od roku 1950 poklesla v USA kardiovaskulární mortalita o neuvěřitelných 70 %. Mohou za to zejména dva trendy. Tím prvním je úbytek kuřáků a zlepšení kontroly vysoké koncentrace cholesterolu a hypertenze. Tím druhým je pak bouřlivý rozvoj nových léčebných metod včetně lepších, účinnějších a bezpečnějších léků, nových kardiochirurgických metod a celé široké palety „high-tech“ léčebných postupů, umožňujících léčit široké spektrum dříve neléčitelných kardiovaskulárních problémů. Ostatně stejný vývoj jsme pozorovali s jistým zpožděním, zhruba od roku 1970, také v zemích západní Evropy a v posledních přibližně 25 letech také u nás.
Jednou z těch výzev, o kterých mluvil dr. Gibbons, je nalézt dnes lék nebo léčebný postup, který překoná onu již tak vysoko položenou laťku. Má-li se testovat nový lék a prokázat, že je prospěšný, musí se srovnávat se standardní péčí. Standardní péče např. v sekundární prevenci dnes může znamenat i více než pět různých farmak, z nichž každé snižuje riziko infarktu myokardu. To může být vysvětlením, proč celá řada velkých klinických studií není schopna prokázat prospěch z nového léku nebo léčebného postupu. V následujícím uvedu dva příklady takových studií právě z Washingtonu, následovat budou další dva příklady studií naopak s pozitivními výsledky, které na kongresu vzbudily zaslouženou pozornost.
Invazivní procedura k léčbě rezistentní hypertenze ztrácí lesk
V posledních několika letech se stala velmi populární metodou léčby hypertenze, kterou není možné účinně kontrolovat léky, invazivní procedura, nazývaná renální denervace. Spočívá v zavedení tenkého katétru postupně do obou renálních tepen. Na konci katétru je tělísko, kterým se aplikuje na cévní stěnu radiofrekvenční energie, jež se v tkáních cévní stěny mění na energii tepelnou. Ta zničí sympatické nervové pleteně v cévní adventicii, které se podílejí na regulaci krevního tlaku. Při aplikaci několika takovýchto výbojů spirálovitě v krátkém úseku renální tepny by mělo dojít k sympatické renální denervaci a poklesu krevního tlaku. Bouřlivé a nekontrolované rozšířené této metody měly na svědomí dvě malé pilotní studie z Austrálie – SYMPLICITY-HTN 1 a 2, které ukázaly až neuvěřitelný pokles jak systolického, tak i diastolického krevního tlaku o desítky mm Hg. Pokles tlaku se zdál být trvalý, alespoň v obou zmíněných studiích přetrvával až po dobu tří let sledování. Výsledky obou studií byly publikovány v renomovaných časopisech a vzbudily doslova senzaci.
Do zatím největší klinické studie renální denervace u nemocných s rezistentní hypertenzí SYMPLICITY-HTN 3, jejíž výsledky byly poprvé veřejně prezentovány při slavnostním zahájení výročního sjezdu ACC ve Washingtonu, bylo zařazeno 535 nemocných, z nichž třetina byla randomizována ke klamavé proceduře („sham procedure“), při níž jim byla sice provedena renální arteriografie, ale bez radiofrekvenční denervace. Tato skupina sloužila jako kontrolní. U zbývajících dvou třetin nemocných byla provedena skutečná renální denervace. V této pečlivě kontrolované a dobře provedené studii neměla renální denervace na krevní tlak větší účinek než klamavá procedura. To, že studie neprokázala u nemocných s rezistentní hypertenzí žádný účinek renální denervace na pokles krevního tlaku, oznámil sponzor studie firma Medtronic formou krátkého tiskového prohlášení již začátkem tohoto roku, nepochybně z ohledu na akcionáře firmy. Vlastní výsledky jsme se ale dozvěděli až nyní. Průměrný pokles systolického krevního tlaku za šest měsíců byl –14,1 ± 24,0 mm Hg po renální denervaci ve srovnání s –11,7 ± 26,0 mm Hg po klamavém výkonu. Průměrný rozdíl v poklesu TK –2,4 mm Hg nebyl statisticky významný, aby prokázal superioritu renální denervace. Průměrná změna systolického krevního tlaku při ambulantním monitorování byla po renální denervaci –6,8 ± 15,1 mm Hg ve srovnání s –4,8 ± 17,3 mm Hg po klamavém výkonu; průměrný rozdíl –2 mm Hg opět nedosáhl statistické významnosti pro superioritu renální denervace.
Je až s podivem, že takřka nikomu nevadilo, že obě pilotní studie SYMPLICITY-HTN 1 a 2 trpěly celou řadou hrubých metodických chyb. Obě byly malé, zahrnovaly řádově desítky nemocných, v obou byla rezistentní hypertenze velmi mlhavě definována, ve farmakoterapii např. byl jen velmi zřídka používán spironolakton. V obou studiích byl krevní tlak měřen pouze kauzálně, nikoli s využitím objektivnějšího ambulantního monitorování. První ze studií SYMPLICITY nebyla vůbec kontrolovaná, protože jejím cílem bylo pouze prokázat proveditelnost a bezpečnost metody renální denervace. Studie SYMPLICITY-HTN 2 sice již byla randomizovaná a kontrolovaná farmakoterapií, ve které ale takřka chyběl spironolakton, dostávalo ho jen 17 % nemocných s rezistentní hypertenzí. Přesto výsledky obou těchto studií doslova poblouznily kardiologický svět a metodu renální denervace jako léčbu rezistentní hypertenze začaly provádět stovky katetrizačních laboratoří po celém světě. Naprosto bylo ignorováno, že jde o metodu výzkumnou a dosud neověřenou velkými a dobře provedenými klinickými studiemi. V sousedním Německu dokonce tuto metodu začaly hradit zdravotní pojišťovny. Bouřlivý a nekritický rozvoj byl navíc živen firmami vyrábějícími pro tento účel nové druhy katétrů, které v bouřlivě se rozvíjející oblasti ucítily potenciálně miliardové zisky. American Heart Association (AHA) ve svém tiskovém prohlášení dokonce předvídala, že se renální denervace může potenciálně stát i léčbou mírné hypertenze. Postoj českých kardiologů k této metodě byl daleko uvážlivější. Na několika pracovištích se prováděla, ale většinou v rámci klinických studií, z nich ta nejdůležitější – PRAGUE-15 – byla po zveřejnění výsledků studie SYMPLICITY-HTN 3 ukončena, data se v současnosti zpracovávají a výsledky budou prezentovány pravděpodobně na sklonku léta na evropském kardiologickém kongresu.
Metoda renální denervace rozhodně není mrtvá. Pouze se dostává jako výzkumná metoda zpět tam, kam patřila a stále patří – do klinického výzkumu. Ten musí vypilovat optimální techniku a najít pravé místo této metody v léčbě rezistentní hypertenze. Rozhodně to nebude metoda univerzální, ale lze předpokládat, že se podaří definovat podskupiny nemocných, které by z ní mohly mít prospěch.
Žádný prospěch z nové léčby cílené na snížení výskytu infarktů myokardu
Ve studii označené akronymem STABILITY byl testován nový lék darapladib, který byl vyvinut jako inhibitor lipoproteinové částice nazvané Lp-PLA2. Vyšší plazmatické koncentrace Lp-PLA2 jsou spojeny s vyšším rizikem vzniku akutních koronárních syndromů. Darapladib snižuje koncentraci Lp-PLA2 přibližně o 60 %. Do studie STABILITY bylo randomizováno 15 823 nemocných s chronickou ICHS (z toho 744 v českých centrech), kteří byli randomizováni k užívání buď darapladibu, nebo placeba navíc ke statinu a další standardní kardiovaskulární medikaci. Primárním sledovaným ukazatelem byl výskyt velkých kardiovaskulárních příhod (MACE). Po průměrnou dobu sledování 3,7 roku byl výskyt kardiovaskulárních úmrtí, CMP a IM při léčbě darapladibem nebo placebem přibližně stejný (RRR = 0,94; n.s.). Darapladib neovlivnil celkovou mortalitu (RRR = 1,01; n.s.) ani výskyt CMP (RRR = 1,0; n.s.). Snížil pouze mírně výskyt koronárních příhod (RRR = 0,90; p = 0,02). Tedy žádný velký zázrak.
Budeme ke snížení cholesterolu píchat nemocným jednou měsíčně injekci? Ve velmi slibné, ale stále ještě předběžné fázi klinického vývoje je nový lék evolocumab od firmy Amgen. Je to monoklonální lidská protilátka, která inhibuje PCSK9 (proprotein konvertázu subtilisin/kexin typ 9). Tato látka snižuje cholesterol stimulováním schopnosti jaterní tkáně vychytávat LDL cholesterol z krve. V jeden rok trvající klinické studii fáze III klinického vývoje nazvané akronymem DESCARTES (Durable Effect of PCSK9 Antibody Compared with Placebo Study) se plně potvrdily výsledky předchozí kratší studie fáze II. Účastníci roční studie si aplikovali evolocumab s.c. jednou měsíčně zařízením podobným inzulinovému peru. Jedna podskupina si aplikovala samotný evolocumab a k tomu dodržovala dietní opatření, další podskupiny nemocných ho dostávaly v kombinaci s atorvastatinem v denní dávce 10 nebo 80 mg, ještě další podskupina v kombinaci s 80 mg atorvastatinu + 10 mg ezetimibu denně. Primárním sledovaným parametrem byla změna plazmatické koncentrace LDL cholesterolu za 52 týdnů léčby. Evolocumab ve všech podskupinách nemocných dramaticky snížil plazmatické koncentrace LDL cholesterolu, proti placebu v průměru o 50 a více procent v závislosti na doprovodné hypolipidemické léčbě. Léčba evolocumabem také významně snížila koncentraci apolipoproteinu B, non-HDL cholesterolu, lipoproteinu(a) a triglyceridů. Výskyt myalgií byl při užívání evolocumabu minimální, nebyly pozorovány žádné neurokognitivní poruchy ani tvorba protilátek. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly nasofaryngitidy, infekce horních cest dýchacích, chřipka a bolesti zad. Obdobný pokles LDL cholesterolu při léčbě evolocumabem dokumentovala u 307 nemocných, kteří netolerovali statiny, samostatná studie GAUSS-2.
Nicméně to, že evolocumab účinně snižuje LDL cholesterol, ještě neznamená, že také zabraňuje vzniku akutních koronárních příhod a snižuje riziko úmrtí z kardiovaskulárních příčin. To teprve musí být prokázáno dlouhodobými morbiditně-mortalitními studiemi. Takové studie již probíhají, jejich výsledky však lze očekávat až za několik let. Za zmínku nepochybně také stojí významná účast českých center na klinickém vývoji evolocumabu i fakt, že jedním ze spoluautorů primární publikace výsledků studie DESCARTES v nejprestižnějším lékařském časopise New England Journal of Medicine je prof. MUDr. Richard Češka, CSc.
Katetrizační náhrada poškozené aortální chlopně úspěšně konkuruje náhradě chirurgické
Pro staré nemocné s těžkou aortální stenózou a nepřijatelně vysokým operačním rizikem se již několik let používá k náhradě aortální chlopně méně invazivní katetrizační metoda. Označuje se různými zkratkami, nejčastěji TAVR (z angl. transcatheter aortic valve replacement), ale také TAVI (… implantation) nebo PAVI (percutaneous…). V současnosti je metoda TAVR schválena jako alternativa k chirurgické náhradě aortální chlopně pouze pro nemocné, kteří jsou považováni za inoperabilní nebo u nichž by byl kardiochirurgický výkon spojen s neúnosným rizikem, např. pro mnohočetné závažné komorbidity. Nová studie US CoreValve Study, jejíž výsledky byly na kongresu ACC prezentovány, randomizovala takřka 800 nemocných s těžkou aortální stenózou a vyšším chirurgickým rizikem buď ke klasické kardiochirurgické náhradě aortální chlopně, nebo k TAVR samoexpandabilní chlopenní bioproptézou typu CoreValve firmy Medtronic. Studie ukázala, že riziko úmrtí za jeden rok bylo po TAVR významně nižší než po chirurgické náhradě chlopně (14,2 % vs. 19,1 %) s absolutním rozdílem v mortalitě 4,9 %, což je statisticky vysoce významný rozdíl nejenom pro non- -inferioritu, ale i pro superioritu TAVR. Katetrizační metoda přitom nebyla spojena s vyšším výskytem CMP. To do budoucnosti posunuje metodu TAVR i k méně rizikovým nemocným, a dává tak naději, že se pro mnohé nemocné stane skutečnou alternativou ke klasické kardiochirurgické náhradě aortální chlopně a dá nemocným možnost volby.
ADRESA PRO KORESPONDENCI
Prof. MUDr. Jaromír Hradec, CSc., FESC, III. interní klinika 1. LF UK a VFN, U Nemocnice 1, 128 08 Praha 2, e-mail: jhradec@vfn.cz
zpět