Dvacet let od uveřejnění výsledků studie „4S“

SOUHRN

Druhá polovina 20. století byla charakterizována značnou nejistotou a kontroverzními názory na význam snižování cholesterolu ve vztahu ke kardiovaskulárním onemocněním (KVO). Teprve výsledky intervenčních studií s moderními hypolipidemiky přinesly obrat a definitivní potvrzení „cholesterolové hypotézy“. Skutečný přelom však přinesly až studie se statiny. A první studií, která prokázala, že snížení cholesterolu, a především LDL cholesterolu, hypolipidemickou léčbou statinem je spojeno s redukcí KVO, KV mortality, a dokonce i mortality celkové, byla skandinávská simvastatinová studie „4S“. Pozdější subanalýzy prokázaly pozitivní výsledky léčby simvastatinem u nemocných v sekundární prevenci ICHS u podskupin nemocných s diabetem 2. typu, u starších nemocných byl prokázán pozitivní účinek léčby i na periferní aterosklerózu. I když byly do současnosti výsledky studie „4S“ opakovaně potvrzeny nálezy z dalších intervenčních studií s různými statiny i na různých populacích pacientů, studie „4S“ zůstává zásadním milníkem v moderní preventivní kardiologii. (Kap Kardiol 2014; 6: 63–67)

KLÍČOVÁ SLOVA

| cholesterolová hypotéza | hypolipidemika | role LDL-receptorů | statiny

Cholesterolová hypotéza a období nejistot

Před 101 lety prokázal souvislost mezi cholesterolem a aterosklerózou experimentálně Nikolaj N. Aničkov (1885–1964), který krmil králíky cholesterolovým žírem, což vedlo k rozvoji aterosklerózy. Významné nálezy prokazující souvislost hypercholesterolémie a ischemické choroby srdeční pak obsahovala práce norského lékaře Carla Müllera z roku 1939. Ten popsal u nemocných s xantomy a hypercholesterolémií předčasnou klinickou manifestaci anginy pectoris. Vše se zdálo být jasné a problematika hypercholesterolémie ve vztahu ke KVO vyřešená. Navíc „cholesterolovou hypotézu“ potvrzovaly výsledky epidemiologických studií prokazující souvislost: vyšší cholesterol = vyšší KV riziko, vyšší výskyt ICHS. Ale ani tato souvislost nemusela být důkazem kauzální souvislosti hypercholesterolémie a KV onemocnění. K průkazu této souvislosti byly třeba přesvědčivé výsledky intervenčních studií, které by prokázaly, že snížením cholesterolu snížíme také výskyt srdečních a cévních onemocnění. A právě zde se důkazů nedostávalo. Výsledky dietních studií nebyly přesvědčivé a jednoznačně nevyzněly ani výsledky studií s prvními hypolipidemiky. Hypolipidemika byla málo účinná, nežádoucí účinky velmi často převážily pozitivní kardiovaskulární účinky. To byl pak především případ clofibrátové studie, kde v aktivně léčené skupině bylo nalezeno více karcinomů než ve větvi placebové. I když tento vzestup nedosáhl statistické významnosti, dosáhl mnohem větší publicity než pokles infarktů v clofibrátové skupině. (Pozitivní výsledky Stockholmské studie stejně jako studií s niacinem nedosáhly obecné známosti a zůstaly omezeny na skupinu „lipidologů“.) Bezprostředně po zveřejnění clofibrátové studie se rozpoutala přímo „antikampaň“ proti cholesterolu. Do jejího čela se postavil v té době asi nejuznávanější britský kardiolog, sir Michael Oliver, který vyjádřil názor: „Cholesterol vás nezabije, anticholesterolové pilulky ano!“ V té době se zdálo, že problematika hypercholesterolémie a hyperlipoproteinémií vůbec zůstane na okraji zájmu medicíny a preventivní kardiologie.

Blýskání na lepší časy (pro hypolipidemika) V roce 1984 byla ale publikována cholestyraminová studie, která jednoznačně potvrdila, že snižování cholesterolu, především pak LDL cholesterolu, snižuje KV riziko a je pro nemocné prospěšné. Popsaný vzestup násilných úmrtí o 100 % (2 vs. 4) byl samozřejmě hrou malých čísel a některé interpretace byly spíše hořce úsměvné (to, že zloděj zastřelil pacienta na cholestyraminu v jeho domě, lze opravdu jen těžko vysvětlit hypolipidemickou terapií).

Po třech letech, v roce 1987, byly publikovány výsledky Helsinské studie s gemfibrozilem v sekundární prevenci ICHS, opět s pozitivními výsledky, především pak ve skupině nemocných s nízkým HDL cholesterolem a vysokou koncentrací triglyceridů. Nezávislé skupiny autorů současně představily práce, které prokázaly, že různé hypolipidemické režimy zpomalily progresi aterosklerózy periferní i koronární.

Faktem však je, že výše zmíněné studie byly buď menší, nebo byla léčba limitována nežádoucími účinky – v případě pryskyřic především gastrointestinálními. A problematika stále zůstávala za dveřmi lipidových laboratoří a maximálně pak lipidových klinik.

Přichází zlom

Mnohé se dělo v oblasti hypolipoproteinémií na poli experimentálním. Joseph Goldstein a Michael Brown objasnili úlohu LDL-receptorů (za což získali Nobelovu cenu). Ale především! V roce 1976 objvil Akira Endo v Japonsku první statin. (Nobelovu cenu nezískal ze dvou důvodů: za prvé mluví velmi špatně anglicky, za druhé neumí skoro vůbec přednášet – obojí překvapuje u mimořádného vědce, který strávil několik let v USA – pozn. R.Č.).

Od statinů si mnozí slibovali hodně a výsledky prvních studií byly přesvědčivé: prokázaly masivní snižování lipidů, především LDL cholesterolu, a velmi dobrou snášenlivost a bezpečnost léčby.

Bylo ale třeba ještě prokázat, že léčba statiny snižuje kardiovaskulární příhody. První velkou morbiditně- -mortalitní statinovou studií byla právě studie, která stojí v názvu předloženého sdělení, simvastatinová studie „4S“. Její výsledky byly tak přesvědčivé a nezpochybnitelné, že dokonce sir Michael Oliver napsal: „Změnila se data, musel jsem změnit názor,“ a začal podporovat prevenci KVO léčbou hyperlipoproteinémie, zejména pak snižování LDL cholesterolu léčbou statiny.

Studie 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study)

Ve studii 4S bylo léčeno 4 444 mužů a žen, ve věku 35–70 let (všimněte si té numerologie – mluvil jsem o magických čtyřech čtyřkách s Terje Pedersenem, hlavním investigátorem studie 4S, přátelsky a otevřeně, ale dušoval se, že to číslo byla náhoda!).

Všichni nemocní měli prokázanou ICHS. Šlo tedy o čistě sekudárně preventivní studii.

Celkový cholesterol byl u nemocných zařazovaných do studie v rozmezí 5,5–8,0 mmol/l při dodržování diety.

Studie byla randomizovaná, dvojitě zaslepená a kontrolovaná placebem. Nemocní užívali simvastatin v dávce 20–40 mg. Cílem terapie byla koncentrace cholesterolu 3–5,2 mmol/l (při této strategii užívalo 37 % simvastatin v dávce 40 mg a průměrná dávka byla 27 mg denně). Celkem bylo analyzováno 440 úmrtí.

Výsledky studie 4S jsou pro přehlednost a ilustraci doloženy graficky. Obr. 1 ukazuje výše popsané uspořádání studie a dávkování simvastatinu ve studii.

Koncentrace LDL cholesterolu klesla průměrně o 35 % a tohoto poklesu bylo dosaženo velmi rychle, během několika týdnů(obr. 2), pokles byl pak zcela stabilní a vyrovnaný po celou dobu studie. Obr. 3 dokumentuje změny v celém lipidovém spektru. Je pravda, že pokles LDL cholesterolu byl nejvýraznější, ale i pokles celkového cholesterolu a mírný pokles triglyceridů představují významné a pozitivní změny. Vzestup HDL cholesterolu je poněkud obtížnější interpretovat (byl sice pozitivní, k určitému vzestupu ale došlo i v placebové větvi, takže rozdíl nebyl statisticky významný). Změny lipidů byly samozřejmě podkladem dalších změn, které budou ukázány dále, ale přece jen je lze považovat za méně podstatné než změny následující.

Primárním sledovaným ukazatelem byla v případě studie 4S celková mortalita. Její pokles o 30 % (samozřejmě statisticky významný) byl opravdu tím základním přelomem v pohledu na léčbu hypercholesterolémie, zvýšeného LDL cholesterolu a hyperlipoproteinémií a dyslipidémií vůbec. Pokles celkové mortality v průběhu šesti let ukazuje obr. 4 a podíl ovlivnění jednotlivých složek podílejících se na celkové mortalitě je pak uveden podrobně v tabulce 1.

Další obrázky (obr. 5 a 6) pak ukazují zejména dramatický pokles kardiovaskulární mortality, který dosáhl 42 %, a pokles nutnosti koronární revaskularizace (ať už angioplastikou, nebo chirurgicky bypassem) o 37 %. Dalšími sledovanými klinickými a významnými parametry byly „ischemické příhody“. Ty v přehledu ukazuje obr. 7. Záchvaty anginy pectoris se snížily o 26 %, výskyt intermitentní klaudikace pak o 38 %. Studie 4S také prokázala pokles výskytu cévních mozkových příhod o 28 %. Z hlediska kliniky a ovlivnění progrese aterosklerózy je jistě významný a přesvědčivý (i když z hlediska dnešních zobrazovacích metod jistě zdánlivě primitivní – ale, nepodceňujme klinické nálezy!) pokles výskytu šelestů jak na karotidách, tak na femorálních arteriích.

Další výsledky studie 4S, které je třeba vyzdvihnout, jsou výsledky, kterých bylo dosaženo u různých podskupin nemocných. Na jedné straně byla studie dostatečně velká, aby bylo možno tyto výsledky „brát vážně“, na druhé straně ale musíme popravdě uvést, že na rozdíl od robustních celkových výsledků naznačují tyto výsledky spíše trendy (později vesměs potvrzené dalšími přesně zaměřenými studiemi) u podskupin nemocných.

Za významné je třeba považovat zejména výsledky u nemocných s diabetes mellitus (DM). Z obr. 8 je zřejmé, že pacienti s DM profitovali z léčby simvastatinem, pokud jde o velké koronární příhody, obdobně jako nemocní bez diabetu. Podíváme-li se ale na výsledek srovnání normoglykemických nemocných, pacientů s porušenou glycidovou tolerancí a diabetiků (obr. 9), můžeme konstatovat, že čím horší parametry glycidového metabolismu, tím větší přínos z léčby simvastatinem. Na tomto místě je třeba znovu zdůraznit známý fakt (zřetelný z obr. 8), že DM představuje skutečně více než velmi významné riziko KVO, které ale na druhé straně můžeme léčbou hyperlipidémie účinně eliminovat.

Další výsledky pak dokumentují pozitivní výsledky u starší populace nad 65 let (obr. 10) z hlediska celé řady ovlivněných parametrů. Podobně pak lze uzavřít, že pozitivní výsledky celé studie 4S z hlediska redukce velkých kardiovaskulárních příhod platí nejen pro celou kohortu zařazených nemocných, ale jsou relevantní i pro podskupinu žen (obr. 11), které v předchozích studiích většinou byly (jako méně rizikové) opomíjeny.

4S ve světle dalších statinových studií

Studie 4S byla první statinovou megastudií a je samozřejmé, že nezůstala osamocena. Velmi brzy byla publikována skupina studií s pravastatinem (WOSCOPS, LIPID a CARE), ale posléze – především za „nadvlády“ atorvastatinu – převážil počet studií s tímto statinem. Až do současnosti lze říci, že nejvíce důkazů z intervenčních studií vůbec je právě pro atorvastatin. Na druhé straně ani simvastatin nezůstal u studie 4S a zejména studie HPS (Heart Protection Study) prokázala, resp. potvrdila jeho účinnost a protektivitu z hlediska KVO. A jak šel vývoj ve skupině statinů stále dál, poslední velkou statinovou studií publikovanou do současnosti se stala studie JUPITER, ve které byl použit nejnovější a také alespoň z hlediska „lipidové“ účinnosti nejúčinnější statin – rosuvastatin. Na tomto místě asi není třeba probírat se výsledky všech zmíněných (i mnoha dalších) studií. Asi každý čtenář již viděl při některé prezentaci pyramidu statinových studií, na jejímž vrcholu stojí právě studie 4S, následovaná dlouhou řadou studií, zaměřených na různé populace nemocných v primární a sekundární prevenci, na vyšší a nižší dávky statinů, kombinace statinu s dalšími léky apod. Stačí uvést výsledek metaanalýzy statinových studií, která zahrnula více než 170 000 pacientů a která prokázala, že na každé snížení koncentrace LDL cholesterolu o 1 mmol/l snižují statiny výskyt KVO o 21 %, že jsou bezpečné, že jejich podávání nevede k nárůstu nádorů ani náznakem (jak se někdy tvrdilo, či dokonce tvrdí) a že intenzivnější léčba vyšší dávkou je účinnější i při snižování KVO.

Přesto bych chtěl zmínit alespoň několik studií, které potvrdily to, co 4S naznačila. Ve studii CARDS byl jednoznačně potvrzen přínos z léčby statiny (konkrétně atorvastatinem 10 mg) u nemocných s diabetem 2. typu. Studie SPARCL pak prokázala, že léčba statiny nejen snižuje výskyt ischemické choroby srdeční, ale pozitivně ovlivňuje i výskyt cévních mozkových příhod. Studie PROSPER pak prokázala pozitivní účinky léčby statiny u nemocných ve vyšším věku. Studie TNT prokázala důležitý fakt, že je třeba léčit hypercholesterolémii u nemocných po chirurgické revaskularizaci, tím významně zlepšit jejich prognózu.

Je ale třeba také uvést jeden zajímavý faktor. Prakticky žádná studie (i když téměř všechny statinové studie vycházely nezpochybnitelně pozitivně) již nikdy neměla tak jednoznačné a tak přesvědčivé výsledky jako studie 4S. Důvody? V první řadě od dob studie 4S již nebylo možné provádět studie kontrolované placebem. Do studie 4S byla rekrutována velmi riziková populace, navíc s poměrně vysokou vstupní koncentrací celkového a LDL cholesterolu. Současně musíme uvést, že populace léčená v 80. a počátkem 90. let 20. století byla přece jen léčena podstatně méně komplexně než v současné době. Dnes je proto velmi obtížné prokázat zejména pozitivní přínos v zásadě „preventivní terapie“, nicméně tento průkaz je nejen očekáván, ale především vyžadován celou řadou rozhodujících medicínských autorit.

Co říká studie 4S dnes

Léčba hypercholesterolémie a především snižování LDL cholesterolu je jedním ze zásadních kroků v preventivní kardiologii u nejrůznějších skupin nemocných. Pozitivní účinky léčby statiny prakticky nelze zpochybnit. Čím více se nám daří LDL cholesterol snižovat, tím lepší je kardiovaskulární prognóza našich nemocných.

Pro statiny jsou důkazy nezpochybnitelné. Zda obdobných výsledků bude dosaženo i další moderní terapií, na to nám odpoví až studie, které probíhají v současnosti. Zejména skupina inhibitorů PCSK9 se skutečně ohromným potenciálem snižujícím LDL cholesterol však vypadá velmi slibně.

Práce byla podpořena granty: IGA MZ ČR NT 12217- -5/2011 – Myopatie a NT 14152-3/2013 – Poděbrady.

LITERATURA

1. Wright RA, Flapan AD, McMurray J, et al. Scandinavian simvastatin study (4S). Lancet 1994;344:1765–1768.

2. Baigent C, Keech A, Kearney PM, et al., for Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005;366:1267–1278.

3. Kearney PM, Blackwell L, Collins R, et al. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators. Efficacy of cholesterol-lowering therapy in 18,686 people with diabetes in 14 randomised trials of statins: a meta-analysis. Lancet 2008;371:117–125.

4. Perk J, De BG, Gohlke H, et al. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012): the Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and other societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts). Int J Behav Med 2012;19:403–488.

5. Nichols M, Townsend N, Scarborough P, et al. Trends in age-specific coronary heart disease mortality in the European Union over three decades: 1980–2009. Eur Heart J 2013;34:3017–3027.

6. Baigent C, Blackwell L, Emberson J, et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010;376:1670–1681.

7. Mihaylova B, Emberson J, Blackwell L, et al. Th e effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: meta-analysis of individual data from 27 randomised trials. Lancet 2012;380:581–590.

8. Taylor F, Huff man MD, Macedo AF, et al. Statins for the primary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev 2013;1:CD004816.

ADRESA PRO KORESPONDENCI