Diuretika v léčbě hypertenze
SOUHRN
Diuretika patří mezi pět základních tříd antihypertenziv. Nejpočetnější skupinou jsou saluretika – sulfonamidová diuretika s dlouhodobým středně silným nebo slabším účinkem – thiazidová (např. hydrochlorothiazid) a nethiazidová (chlorthalidon, indapamid a metipamid) – a silná krátkodobě působící kličková diuretika (např. furosemid). Výhodná je kombinovaná léčba s ostatními antihypertenzivy. Hlavní indikací diuretik u nemocných s hypertenzí je vyšší věk, izolovaná systolická hypertenze, výskyt dušnosti a otoků. Méně početnou skupinou jsou kalium šetřící diuretika se specifickými indikacemi, jako je léčba sekundární endokrinně podmíněné hypertenze (primární hyperaldosteronismus) nebo těžké esenciální hypertenze. (Kap Kardiol 2014; 6: 52–54)
KLÍČOVÁ SLOVA
| hypertenze | diuretika | thiazidy | indapamid | kombinační léčba
Schopnost diuretik snižovat krevní tlak (TK) byla poprvé zjištěna již v 50. letech minulého století při léčbě srdečního selhání parenterálně podávanými rtuťovými diuretiky. Objev thiazidových diuretik podávaných perorálně o deset let později znamenal vstup diuretik do léčby hypertenze.
V současnosti patří diuretika mezi pět základních tříd antihypertenziv používaných jak v monoterapii, tak v kombinační léčbě vysokého TK. Hlavní indikací u nemocných s hypertenzí je vyšší věk, izolovaná systolická hypertenze, výskyt dušnosti a otoků.
Dělení diuretik
Podle vlivu na vylučování elektrolytů se diuretika v klinické praxi dělí do dvou základních skupin1,2 (tab. 1):
1. Saluretika s převažujícím vlivem na vylučování NaCl. Do této skupiny patří sulfonamidová diuretika s dlouhodobým středně silným nebo slabším účinkem a silná krátkodobě působící kličková diuretika. Sulfonamidová diuretika se dělí na thiazidová (hydrochlorothiazid) a nethiazidová (thiazidům podobná, thiazidová analoga) – chlorthalidon, indapamid a metipamid.
2. Kalium šetřící diuretika, u nichž je mechanismem účinku snížené vylučování draslíku. Tato skupina má specifické indikace při léčbě sekundární endokrinně podmíněné hypertenze (primární hyperaldosteronismus) nebo těžké esenciální hypertenze.
Diuretický potenciál vykazují i některé další látky3 uvedené v tab. 2.
Mechanismus a trvání účinku diuretik
Společnou vlastností diuretik je snížení tubulární resorpce sodíku a sekundárně vody. Jednotlivé skupiny diuretik se liší místem svého působení v nefronu1,4 a s ním spojeným vlivem na resorpci dalších elektrolytů, intenzitou svého účinku a dobou jeho trvání (obr. 1 a 2). Diuretika se dostávají do tubulární tekutiny sekrecí v proximálním tubulu a v místě svého působení inhibují transportní mechanismy na luminální straně membrány.
Silná saluretika
Kličková diuretika (např. furosemid) brání reabsorpci natria ve vzestupném raménku Henleovy kličky, kde se vstřebává až 30 % z celkového profiltrovaného natria. Dochází ke zvýšenému vylučování jak NaCl, tak také kalia, kalcia a magnezia. Ztráty chloridů a kalia vedou k rozvoji metabolické alkalózy. Účinek furosemidu nastupuje za 30–60 minut a trvá šest hodin.
Thiazidy (a jim příbuzné sulfonamidy) V počátečním úseku distálního tubulu inhibují slabší saluretika kontransportér Na+Cl-. Kalium vystupuje z buňky do lumen kaliovými kanály a na jeho zvýšeném vylučování se podílí zvýšený přísun natria do sběrných kanálků a zrychlení toku moči. Na rozdíl od furosemidu zvyšují thiazidy zpětnou resorpci kalcia. Výsledkem je zvýšené vylučování NaCl, kalia a snížené vylučování kalcia. Zvýšené ztráty chloridů a kalia mohou vést k metabolické alkalóze, podobně jako u furosemidu. Účinek hydrochlorothiazidu se objeví za 2–4 hodiny, maximum dosahuje za 12 hodin a trvá 24–60 hodin.
Indapamid působí v proximální části distálního tubulu. Jeho natriuretický účinek je slabý a větší účinek při snižování TK se připisuje jeho vazodilatačním vlastnostem. Na vazodilataci má vliv kumulace indapamidu v hladkém svalstvu cévní stěny, kde inhibuje vazokonstrikční působky (karboanhydrázu vázanou v membráně) a stimuluje působky vazodilatační. Zvýšené ztráty kalia močí souvisejí s aktivací kaliových kanálů.
Kalium šetřící diuretika
Blokují sodíkový kanál v dolní části distálního tubulu a kortikálního sběrného kanálku ledvin. Amilorid inhibuje sodíkové kanály na luminální straně membrány a také podporuje zpětnou resorpci kalcia. Primárním účinkem spironolaktonu je inhibice mineralokortikoidního receptoru v cytoplazmě s následným uzavíráním natriových kanálů. V obou případech dochází k poklesu intracelulární koncentrace natria, která vede ke snížení aktivity sodíkové pumpy (Na+-K+-ATPázy) na bazolaterální straně membrány, což omezuje vstup kalia z intersticia do buňky a jeho výstup do tubulární tekutiny. Snížením směny H+/Na+ je podporován rozvoj metabolické acidózy. Účinek spironolaktonu je vázán na aktivitu aldosteronu, účinek amiloridu je na této aktivitě nezávislý. Účinek amiloridu začíná za dvě hodiny a trvá 18–24 hodin, u spironolaktonu je nástup účinku pozvolný (10–48 hodin), poločas eliminace je 20 hodin.
Nežádoucí účinky diuretik
Minerálová dysbalance. Nejčastěji se vyskytuje hypokalémie a je důsledkem mechanismů renálních a také endokrinních. Podobně se snižuje také koncentrace magnezia. Prognosticky závažnější reakcí na dlouhodobou diuretickou léčbu je hyponatrémie, a to především u starých osob (ztráta schopnosti zapojit endokrinní kontraregulační mechanismus). Proto u starších jedinců, u nichž jsou diuretika v léčbě hypertenze velmi účinná, je nutno provádět kontroly nejen kalia, ale také natria v séru.
Hyperurikémie nevyžaduje přerušení diuretické léčby, protože je ve většině připadů korigovatelná farmakologicky.
Ovlivnění metabolismu cukrů. Je prokázáno, že thiazidy zvyšují riziko vzniku nového diabetu 2. typu.
Ovlivnění metabolismu tuků. Výsledky nejsou jednoznačné. V řadě menších studií došlo při krátkodobém podávání diuretik k mírnému vzestupu koncentrace celkového a LDL cholesterolu. Avšak dlouhodobé prospektivní studie negativní vliv na koncentraci celkového cholesterolu neprokázaly.
Nežádoucí účinky diuretik jsou ze všech antihypertenziv nejvíce ovlivněny dávkou – jejich výskyt roste úměrně s dávkou. Proto se doporučuje nižší dávkování diuretik. Vyšší výskyt nežádoucích účinků má za následek nižší adherenci nemocných k léčbě ve srovnání s jinými třídami antihypertenziv.
Vliv diuretik na riziko kardiovaskulárních příhod. Z četných klinických studií je zřejmé, že výskyt kardiovaskulárních a cévních mozkových přihod nejvíce snížila diuretika (stejně jako blokátory vápníkových kanálů) ve srovnání s beta-blokátory.5
Diuretika a kombinační léčba Současná preference kombinační léčby hypertenze standardními dávkami antihypertenziv vychází ze zjištění větší účinnosti a bezpečnosti oproti navyšování dávky jednoho léku. Diuretika byla úspěšně použita v mnoha studiích v kombinaci s inhibitory ACE, sartany a s blokátory kalciových kanálů. Výhodné jsou fixní kombinace.6
Indapamid spolu s perindoprilem v prospektivni randomizované studii ADVANCE u diabetiků 2. typu7 významně snížil především renální komplikace diabetu (o 21 %), ale také celkovou a kardiovaskulární mortalitu (o 14 % a 18 %) ve srovnání s placebem.
I přes absenci spolehlivých dat o použití trojkombinací antihypertenziv je velmi racionální kombinace blokátoru systému renin-angiotensin spolu s blokátorem kalciových kanálů a diuretikem.8
Indikace diuretické léčby podle doporučení České společnosti pro hypertenzi z roku 20129,10 spolu s dávkováním uvádějí tabulky (tab. 3 a 4).
Závěr
Dlouhodobě působící diuretika, tj. thiazidy a jejich analoga, jsou jednou z pěti základních tříd antihypertenziv. Jsou doporučována u starších hypertoniků, jedinců po cévních mozkových příhodách a u izolované systolické hypertenze. Převažující použití v kombinační léčbě je zárukou jak výraznějšího ovlivnění TK, tak také nižšího výskytu nežádoucích účinků. Indapamid jako jediné diuretikum je prospěšné u hypertoniků s diabetes mellitus.
LITERATURA
1. Stříbrná J, Widimský J. Diuretika. In: Widimský J, et al. Hypertenze. 3. vyd. Praha: Triton, 2008:259–298.
2. Filipovský J. Současné postavení diuretik v léčbě arteriální hypertenze. Hypertenze Kardiovask Prevence 2012;1:10–14.
3. Špinar J, Špinarová L, Vítovec J. Diuretika v monoterapii a v kombinaci s diuretiky a nediuretiky v léčbě hypertenze. Vnitř Lék 2013;59:486–494.
4. Monhart V. Hypertenze a ledviny. 2. rozšíř. přeprac. vyd. Praha: Triton, 2007: 207.
5. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, et al. 2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens 2013;31:1281–1357.
6. Vítovec J, Špinar J. Perindopril/indapamid – fixní kombinace. Remedia 2007;17:247–257.
7. Patel A, ADVANCE Collaborative Group, et al. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007;370:829–840.
8. Monhart V. Hypertension and chronic kidney diseases. Cor Vasa 2013;55: e397–e402.
9. Filipovský J, Widimský J jr, Ceral J, et al. Diagnostické a léčebné postupy u arteriální hypertenze – verze 2012. Doporučení České společnosti pro hypertenzi. Vnitř Lék 2012;58:785–801.
10. Špinar J, Vítovec J. Diuretika v léčbě hypertenze – doporučení 2013. Postgrad Med 2013;15:1024–1028.
ADRESA PRO KORESPONDENCI
Prof. MUDr. Václav Monhart, CSc., Interní klinika 1. LF UK a ÚVN, U Vojenské nemocnice 1200, 169 02 Praha 6; e-mail: vmonhart@volny.cz; monhart@uvn.cz
zpět