Betaxolol – lékový profil
SOUHRN
Betaxolol je vysoce selektivní blokátor ß1-adrenergních receptorů. Jeho předností jsou velmi příznivé farmakologické vlastnosti – dlouhodobý a stabilní účinek (plazmatický poločas je 14–22 h), pozvolný nástup účinku a jeho minimální variabilita (při eliminaci nezávislé na izoenzymech CYP, resp. renální i hepatální eliminaci), malé riziko lékových interakcí (při vysoké dostupnosti a malé účasti izoenzymů CYP na transformaci). Farmakodynamické vlastnosti – negativně chronotropní, negativně dromotropní, negativně inotropní účinek, spolu s potlačením uvolňování reninu – jsou využívány v léčbě řady kardiovaskulárních onemocnění. Indikací betaxololu je léčba arteriální hypertenze a profylaxe myokardiální ischémie u nemocných s anginou pectoris. Vysoká selektivita umožňuje též léčbu nemocných se stabilizovaným onemocněním asthma bronchiale a CHOPN. Terapeutické dávky se zpravidla pohybují v rozmezí 10–20 mg v jedné denní dávce. (Kap Kardiol 2014; 6: 46–51)
KLÍČOVÁ SLOVA
| blokátory ß1-adrenergních receptorů | betaxolol | arteriální hypertenze | profylaxe myokardiální ischémie
Farmakologická skupina
Vysoce kardioselektivní kompetitivní (reverzibilní) blokátor ß1-adrenergních receptorů bez vnitřní sympatomimetické aktivity.
Mechanismus účinku
Betaxolol je jedním z nejselektivnějších blokátorů ß1-adrenergních receptorů. Jeho poměr blokády receptorů ß1 k receptorům ß2 je srovnatelný s bisoprololem a je větší v porovnání s metoprololem. Ani ve vyšších dávkách není přítomen stimulační účinek, není patrná nežádoucí vnitřní sympatomimetická aktivita. Betaxolol má doložen mírný vazodilatační účinek daný blokádou kalciových kanálů, váže se na stejné místo jako diltiazem.
Farmakodynamické vlastnosti
Sympatoadrenální osa je jedním z nejdůležitějších regulačních systémů. Její aktivace vede ke spuštění řady fyziologických pochodů s cílem zvýšit schopnost organismu odpovědět na stresové podmínky. Spouštěcím mechanismem je stimulace kůry CNS (např. senzorickými podněty, emocemi, očekáváním fyzické či psychické zátěže), podkorových center a spinálních ganglií (zejména podněty z baroreceptorů či nociceptivních receptorů). Paralelně je systém aktivován přímou sympatickou stimulací dřeně nadledvin. Účinek sympatické aktivace na cílové orgány odráží primární funkci systému, tj. optimální fyziologickou odpověď na stres. Významné je působení na kosterní svalstvo, mozek, smysly (zajištění vlastní reakce na stres), srdce, cévy, plíce, ledviny (zajištění transportu energie zvýšením krevního tlaku či zlepšením ventilace), játra, pankreas, tukovou tkáň (zajištění energie, zejména glukózy), kůži (zábrana přehřátí), hemostatický systém (aktivace hemostázy) a trávicí trakt či močové cesty (potlačení zbytných pochodů s redistribucí krevního průtoku do životně důležitých orgánů). Přehled dopadu sympatoadrenální aktivace na jednotlivé orgány je uveden v tab. 1.
Účinek blokády na srdce a cévy
Blokáda ß1-adrenergních receptorů vede v srdci ke zpomalení spontánní depolarizace buněk sinusového uzlu – negativně chronotropní účinek, ke zpomalení rychlosti vedení vzruchu převodním systémem – negativně dromotropní účinek, k útlumu dráždivosti vodivých i kontraktilních buněk myokardu – negativně bathmotropní účinek, k poklesu stažlivosti myokardu – negativně inotropní účinek a k mírnému zlepšení poddajnosti – pozitivní lusitropní účinek. V ledvinách blokáda receptorů ß1 snižuje uvolnění reninu z juxtaglomerulárního aparátu ledvin.
V profylaxi myokardiální ischémie má největší význam „bradykardizující“ účinek. Prodloužení diastolické fáze, tj. doby aktivní perfuze levé komory, má rozhodující dopad při profylaxi anginy pectoris. Při použití farmakologických dávek betaxololu dosáhneme zpomalení srdeční frekvence o 10–20 tepů/min, účinek je srovnatelný či mírně větší v porovnání s ostatními beta-blokátory či s ivabradinem a je výrazně větší v porovnání s verapamilem či diltiazemem.
Rovněž zpomalení vedení vzruchu má zásadní klinický význam – využíváme jej zejména v léčbě celé plejády tachyarytmií – od sinusové tachykardie po fibrilaci síní s rychlou komorovou odpovědí. V elektrofyziologických studiích se sinusový cyklus prodloužil asi o 25 %, síňo-komorové vedení asi o 20 %; refrakterní perioda se prodloužila více na úrovni síní, méně na úrovni komor. Snížení dráždivosti se uplatní při léčbě a v profylaxi patologických ektopických vzruchů či při zvýšení fibrilačního prahu u myokardiální ischémie.
Pokles kontraktility myokardu, podobně jako ostatní farmakodynamický účinek, je dán poměrem inhibovaných a neinhibovaných receptorů ß1. Tedy čím méně funkčních receptorů, tím větší efekt. Blokáda receptorů však zpravidla vede k jejich „up-regulaci“, tedy ke zvýšení jejich osazení na membránách. V oblasti myokardu komor je „up-regulace“ výraznější než v ostatních částech oběhového aparátu. Tímto efektem se vysvětluje pouze mírný pokles stažlivosti při postupném zvyšování dávky beta-blokátoru nemocným se srdečním selháním.
Komplexním působením – zejména však zpomalením srdeční frekvence a snížením kontraktility – je vysvětlován antihypertenzní účinek u juvenilních hypertoniků s hyperkinetickou cirkulací.
Vliv na cévy, zejména kosterního svalstva, je nepřímý. Mírná vazokonstrikce vyplývá z převahy tonu ?-receptorů po blokádě receptorů ß1. Vzhledem k mírné blokádě kalciového kanálu je vazokonstrikční účinek betaxololu malý.
Účinek na ledviny
Dominantní je snížení sekrece reninu, klíčové proteázy aktivující systém renin-angiotensin-aldosteron. Tímto efektem je vysvětlován na jedné straně antihypertenzní účinek, na straně druhé i menší účinnost při kombinaci s inhibitory ACE či se sartany. Dopad adrenergní blokády na renální funkce a hemodynamiku je nevýznamný. Účinek betaxololu je srovnatelný s ostatními selektivními beta-blokátory.
Účinek na oko a nitrooční tlak
Farmakologicky nejvýznamnějším účinkem je pokles nitroočního tlaku. Rozhodující je zřejmě snížení sekrece, méně již zvýšení resorpce. Tento účinek se plně projeví pouze při lokální aplikaci betaxololu.
Účinek na dýchací cesty
Vzhledem k vysoké selektivitě betaxololu je bronchokonstrikční účinek nepravděpodobný. Cílené práce sledující ventilační parametry u astmatiků a bronchitiků ne ukazují významné změny. Nicméně bylo popsáno několik kasuistik dokumentujících ojedinělé případy bronchokonstrikce po celkové aplikaci. Opatrnost, zejména při aplikaci první dávky, je namístě. Zpravidla volíme první dávku redukovanou.
Farmakokinetické vlastnosti
Vlastní farmakokinetika betaxololu je příznivá (tab. 2). Po perorálním podání se dobře vstřebává, dostupnost je kolem 90 % (89 ± 5 %), lékové interakce na úrovni zvýšení dosažitelnosti jsou proto málo pravděpodobné. Jídlo ani nejčastěji podávané souběžné léky neovlivňují dosažitelnost. Dosažení vrcholové koncentrace je pozvolné – kolem tří hodin (1,5 h až 6 h). Díky hydrofilii je pouze 50 % léčiva vázáno na plazmatické bílkoviny. Většina (85 %) léku je transformována v játrech a eliminována dále ledvinami. Plazmatický poločas je dlouhý – pohybuje se v rozmezí 14–22 hodin, mírné renální selhání prodlužuje poločas asi o čtvrtinu, terminální selhání poločas zdvojnásobuje. Toto prodloužení je na hranici klinického významu. Betaxolol není dialyzovatelný.
Jak bylo zmíněno, betaxolol patří mezi hydrofilní beta-blokátory. Na jeho biotransformaci se tak nepodílí polymorfní izoenzym CYP2D6. Na rozdíl od lipofilních beta- blokátorů (metoprololu, carvedilolu či nebivololu) jsou proto rozdíly v expozici betaxololu minimální, a to jak rozdíly interindividuální, tak intraindividuální.
Tyto vlastnosti jsou velmi příznivé – dlouhodobý účinek umožňuje aplikaci v jedné denní dávce, navíc při vynechání dávky nedojde k úplnému odeznění účinku. Pomalý nástup účinku vede k plynulému působení, které neaktivuje regulační mechanismy. Vysoká dostupnost, duální biotransformace (hepatální) a bioeliminace (renální), spolu s minimální účastí transportních a metabolických systémů má za následek spolehlivou účinnost, která je nutná k dosažení optimální kontroly hypertenze, tachyarytmií či myokardiální ischémie.
Indikace a klinické zkušenosti
Účinek beta-blokátorů se nejlépe uplatní při zvýšené adrenergní aktivitě, tedy při „sympatikotonii“. Ta bývá přítomna u řady kardiovaskulárních a metabolických chorob – u hypertenze, diabetu, srdečního selhání, myokardiální ischémie (zejména akutní) apod. Léčba beta-blokátory se proto v kardiologii široce využívá.
Klinické užití betaxololu je schváleno pro dvě indikace – léčbu arteriální hypertenze a profylaxi myokardiální ischémie u nemocných s anginou pectoris. Nicméně v praxi je užití betaxololu širší, rutinně se podává též k léčbě a k profylaxi řady tachyarytmií. Nutno však upozornit, že jde o indikaci „off label“.
Podkladem pro přiznání indikace jsou výsledky III. fáze klinického hodnocení. Nutno předeslat, že s betaxololem, ač jeho farmakologické vlastnosti jsou bezesporu výborné, bylo provedeno relativně málo velkých prognostických studií. To vysvětluje ono malé spektrum schválených indikací ve srovnání s bisoprololem či metoprololem.
Účinek v léčbě arteriální hypertenze
V léčbě arteriální hypertenze byl účinek betaxololu posuzován jak v monoterapii, tak v kombinační léčbě. V monoterapii je asi nejcennější studie Součka a spol., v níž je antihypertenzní účinek betaxololu porovnáván s metoprololem v lékové formě s prodlouženým účinkem, k posouzení bylo užito ambulantní monitorování krevního tlaku.1 Po třech měsících léčby betaxololem poklesl v době maximálního účinku krevní tlak o 18/16 mm Hg a v době minimálního účinku o 12/11 mm Hg. Významný ukazatel účinku – poměr T/P (trough-to-peak ratio) – byl 73 % pro systolický a 72 % pro diastolický tlak. Účinek metoprololu byl srovnatelný, poměr T/P dosáhl 71 % pro systolický tlak a 67 % pro diastolický tlak. Kritérium pro optimální antihypertenzivum – poměr T/P > 66 % – bylo splněno. Obdobně byl antihypertenzní účinek betaxololu prověřován v kombinaci s amlodipinem.2 I v této studii byl potvrzen příznivý antihypertenzní účinek, aditivní k blokátoru kalciového kanálu.
Účinek v profylaxi myokardiální ischémie
V léčbě anginy pectoris byl účinek betaxololu prověřován v řadě menších studií. Bylo doloženo zvýšení tolerance zátěže, prodloužení doby do nástupu ischémie i do nástupu stenokardie. Nejvýznamnější byla dvojitě zaslepená studie v indikaci profylaxe anginózních atak.3 Betaxolol snížil týdenní frekvenci výskytu stenokardií ze 6,6 na 0,2. Celková tolerance zátěže na běhátku se více než zdvojnásobila. Průměrná dávka, která snížila frekvenci stenokardií alespoň o 75 %, byla 12 mg denně. Obdobně příznivý účinek byl doložen i pro kombinaci betaxololu s nitráty, významně se zvýšila tolerance zátěže do vzniku stenokardie, do EKG známek ischémie (deprese úseku ST nejméně 0,1 mV) i celková tolerance zátěže.4
Účinek v ostatních indikacích
Účinek betaxololu byl prověřován též v řadě dalších indikací, nicméně na rozdíl od předchozích dvou nebylo na ně užití rozšířeno. U nemocných s chronickým srdečním selháním byla doložena úprava funkce levé komory, účinek byl srovnatelný s metoprololem či s bisoprololem. 5 Obdobně příznivý účinek betaxololu (20 mg denně) na funkci levé srdeční komory a toleranci zátěže srovnatelný s carvedilolem (2× 25 mg) byl doložen ve studii BETACAR. Ejekční frakce levé komory se při obou strategiích zlepšila o 12–13 %. Srovnatelně se upravila i funkční třída NYHA či tolerance zátěže při testu šestiminutovou chůzí.6 Prognostická studie s betaxololem III. fáze provedena nebyla. Účinek betaxololu byl doložen také při různých tachyarytmiích – zejména supraventrikulárních, jako jsou fibrilace a flutter síní – stejně jako zpomalení komorové odpovědi, potlačení paroxysmů tachykardie či extrasystolické arytmie, a byl srovnatelný s ostatními selektivními beta-blokátory.5 Lokálně aplikovaný betaxolol je indikován k léčbě glaukomu.
Zařazení do současné palety léčiv
V porovnání s ostatními beta-blokátory má betaxolol velmi výhodné vlastnosti. Předně vysoce selektivně blokuje receptory ß1 s minimálním účinkem na receptory ß2, což umožňuje aplikaci u bronchitiků a astmatiků. Další výhodou je dlouhý plazmatický poločas, účinek přetrvává nejméně 24–48 hodin a úplné odeznění lze očekávat až po více než třech dnech. Tato vlastnost je výhodná zejména u méně spolupracujících nemocných, kteří zapomínají užívat léky. Délka působení betaxololu je ve skupině beta-blokátorů nejdelší (obr. 1). Třetí výhodou je hydrofilie molekuly, eliminace tak není závislá na polymorfní oxidáze CYP2D6 a interindividuální variabilita účinku je, na rozdíl od metoprololu, carvedilolu či nebivololu, minimální. Určitou nevýhodou je relativně malý počet klinických studií, které by dokládaly jeho účinnost a rozšiřovaly by jeho indikace.
Nežádoucí účinky
Klinicky významné nežádoucí účinky jsou společné všem kardioselektivním beta-blokátorům a vyplývají z jejich farmakodynamického působení. Na prvním místě co do četnosti se vyskytují bradyarytmie – od asymptomatických sinusových bradykardií přes jednotlivé stupně síňo-komorové blokády až po kompletní síňo-komorovou disociaci. Vedle negativně dromotropního a chronotropního účinku je významný i negativně inotropní účinek. Ten může vést k poklesu kontraktility se srdečním selháním, event. v extrémním případě až ke kardiogennímu šoku. V praxi se tato komplikace může objevit při aplikaci vyšších dávek beta-blokátoru pacientovi s akutním či jinak destabilizovaným srdečním selháním. Riziko převodních poruch a zhoršení funkce levé komory je výrazně vyšší při současném podávání jiných kardiodepresivních léků – zejména blokátorů kalciového kanálu – verapamilu či diltiazemu, nebo některých antiarytmik. Riziko převodních poruch zvyšuje též současná léčba digoxinem. Negativně inotropní účinek betaxololu je potencován též při aplikaci anestetik snižujících kontraktilitu.
Vzhledem k malé lipofilitě molekuly a malému průniku do CNS má betaxolol nízký výskyt „centrálních“ nežádoucích účinků – poruchy spánku, halucinace či naopak excitace jsou vzácné. Obdobně se v praxi vzácně setkáme s přecitlivělostí na léčivo, s dyspeptickými potížemi – nauzeou, průjmy či zácpou. Popsány jsou rovněž myalgie či artralgie. Riziko impotence u mužů je přeceňováno, ve velkých studiích byl výskyt poruchy erekce raritní.
Díky vysoké kardioselektivitě lze užít betaxolol též u bronchitiků a u astmatiků – riziko bronchokonstrikce je malé. Nicméně iniciujeme léčbu pouze u stabilizovaného nemocného s ventilačními problémy a počáteční dávku beta-blokátoru redukujeme.
U nemocných léčených antidiabetiky typu sekretagoga či inzulinem může betaxolol maskovat blížící se či přítomnou hypoglykémii. Neobjeví se varovné příznaky vyplývající z aktivace sympatiku, jako excitace, pocení, tachykardie aj.
Kontraindikace
Betaxolol je kontraindikován v řadě případů, kdy je jeho farmakodynamický účinek nežádoucí. K těmto stavům patří zejména akutní srdeční selhání či jeho exacerbace, šokový stav, převodní poruchy vyššího stupně (AV-blokáda 2. a 3. stupně), výrazná sinusová bradykardie.
Pro použití betaxololu v graviditě nejsou k dispozici relevantní klinické studie. Pro přechod do mateřského mléka (trojnásobná koncentrace proti plazmě) a riziko vyvolání bradychardie u novorozence není podávání betaxololu při kojení povoleno.
Lékové interakce
V části věnované nežádoucím účinkům jsou uvedeny lékové interakce s léky ovlivňujícími vedení vzruchu a kontraktilitu myokardu (verapamil, diltiazem, řada antiarytmik, např. amiodaron či propafenon, digoxin, anestetika aj.) a s antidiabetiky. Dále nutno uvést potenciaci účinku na pokles krevního tlaku ostatními antihypertenzivy či alfa-blokátory užívanými k léčbě hypertrofie prostaty. Naopak nesteroidní antirevmatika (ibuprofen, naproxen apod.) antihypertenzní účinek významně snižují.
Dávkování
Individuální vnímavost k léčbě beta-blokátory je variabilní – závisí na sympatikotonii, na aktuálním osazení membrán adrenergními ß-receptory či na nabídce beta- blokátoru. Aktivita sympatiku bývá zvýšena u řady chronických i akutních kardiovaskulárních onemocnění – u srdečního selhání, myokardiální ischémie, hypertenze, u řady dysrytmií či u diabetu. Naopak nižší aktivita bývá přítomna v klidovém stavu u sportovců. Klinicky se sympatikotonie projeví zpravidla zvýšenou srdeční frekvencí. Z té můžeme předem odhadnout potřebnou dávku beta-blokátoru. Vyšší hustota adrenergních receptorů ß2 na membránách provází např. tyreotoxikózu či chronickou léčbu beta-blokátory. Zvýšení koncentrace beta-blokátoru je častější u lipofilních beta-blokátorů (metoprololu, carvedilolu či nebivololu), u pomalých metabolizátorů se koncentrace zvyšuje více než desetinásobně. Relativně hydrofilní betaxolol má interindividuální rozdíly koncentrace minimální.
Standardní a nejčastější dávka betaxololu se pohybuje mezi 10 a 20 mg v jedné denní dávce. Dávka 10 mg byla v léčbě hypertenze stejně účinná jako dávka 20 mg, při nižším výskytu nežádoucích účinků.7 Zvyšování dávky nad 10–20 mg není v indikaci léčby hypertenze racionální. Poněkud odlišná je situace v profylaxi ischémie myokardu, zde se dávka více přizpůsobuje požadované výsledné srdeční frekvenci. Ta by se – k dosažení co největšího účinku – měla pohybovat mezi 50 a 60 tepy/min. Při této srdeční frekvenci dosáhneme nejen optimální antianginózní účinek, ale i nejvýraznější dopad na zlepšení prognózy. V praxi volíme rozmezí 5–40 mg v jedné denní dávce.
LITERATURA
1. Souček M, Řiháček I, Fráňa P. A comparison of the trough-to-peak ratio of cardio-selective beta-blockers in patients with newly diagnosed hypertension. Blood Press Monit 2006;11:337–342.
2. Takase B, Takeishi Y, Hirai T. Comparative eff ects of amlodipine monotherapy and combination therapy with betaxolol. Circ J 2008;72: 764–769.
3. De Backer G, Derese A. Double blind study of betaxolol in patients with stable angina pectoris. In: Morselli PL, Cavero I, Kilborn JR, et al. (eds). Betaxolol and other ß1-adrenoceptors antagonists. L.E.R.S. Monograph Series, vol 1. New York: Rawen Press, 1983:261–266.
4. Chrysant SG, Bittar N. Betaxolol in the treatment of stable angina pectoris. Cardiology 1994;84:316–321.
5. Bultas J. Betaxololum. Remedia 2001;11:77–84.
6. Figulla HR, Krzeminska-Pakula M, Wrabec K, et al. Betaxolol is equivalent to carvedilol in patients with heart failure NYHA II or III: result of a randomized multicenter trial (BETACAR Trial). Int J Cardiol 2006;113:153–160.
7. Williams RL, Goyle KK, Herman TS, et al. Dose-dependent eff ects of betaxolol in hypertension: a double-blind, multicenter study. J Clin Pharmacol 1992;32:360–367.
ADRESA PRO KORESPONDENCI
Prof. MUDr. Jan Bultas, CSc., Ústav farmakologie 3. LF UK, Ruská 87, 100 00 Praha 10, e-mail: jbult@lf3.cuni.cz
KOMENTÁŘ
Komentář k současnému postavení beta-blokátorů v léčbě hypertenze
Podle současných Evropských doporučení pro diagnostiku a léčbu hypertenze1 představují beta-blokátory jednu z pěti základních skupin antihypertenziv, která jsou vhodná pro zahájení léčby i dlouhodobou udržovací léčbu hypertenze. Beta-blokátory jsou základem léčby u pacientů po infarktu myokardu a s anginou pectoris. Pacienti se srdečním selháním mají být léčeni beta-blokátory ověřenými ve velkých klinických studiích, v současné době jsou k dispozici data pro carvedilol, bisoprolol, metoprolol ZOK a nebivolol. Beta-blokátory jsou vhodné zejména u mladších osob s vyšší aktivitou sympatiku, u žen v reprodukčním věku a u pacientů s intolerancí nebo kontraindikací k léčbě inhibitory ACE nebo blokátory receptorů AT1 pro angiotensin II.
Beta-blokátory zvyšují riziko hyperglykémie (zhoršují inzulinovou senzitivitu a sekreci inzulinu), zvláště v kombinaci s diuretiky. Nejsou vhodné u osob s poruchou glukózového metabolismu. Kardioselektivní beta-blokátory jsou však lékem volby u diabetiků s ICHS, kteří z této léčby profitují dokonce více než nediabetici.
Beta-blokátory mohou maskovat některé příznaky hypoglykémie, jako jsou palpitace, tremor a anxieta. Naproti tomu pocení, jako další symptom hypoglykémie, mohou beta-blokátory dokonce zvýraznit. Maskování hypoglykémie je však méně časté u kardioselektivních beta-blokátorů.
Beta-blokátory navozují mírné zvýšení sérové koncentrace triglyceridů a snížení HDL cholesterolu. Tyto negativní vlastnosti jsou opět více vyjádřeny u neselektivních beta-blokátorů.
Postavení beta-blokátorů jako jedné z pěti základních skupin antihypertenziv pro iniciaci léčby hypertenze se v posledních letech oslabilo. Kromě výsledků studie LIFE2 a ASCOT3 k tomu přispělo i několik metaanalýz,4,5 které ukázaly, že beta-blokátory nebyly schopny účinně zabránit komplikacím hypertenze, zejména cévním mozkovým příhodám.
Přes všechny tyto výhrady by beta-blokátory rozhodně neměly být odpírány diabetikům s manifestní ischemickou chorobou srdeční. Mohou být kontraindikovány u některých velmi labilních diabetiků 1. typu. Podle současných evropských doporučení jsou beta-blokátory indikovány u všech diabetiků s akutními koronárními syndromy.6
Poslední doporučení Evropské společnosti pro hypertenzi a Evropské kardiologické společnosti1 se mimo jiné opírají o metaanalýzu 147 randomizovaných studií, 7 která ukazuje, že všechny skupiny antihypertenziv snižují riziko koronárních a cévních mozkových příhod obdobným způsobem a že hlavní přínos z léčby hypertenze je dán vlastním snížením krevního tlaku. Výjimku tvoří zvláště vysoce protektivní účinek beta-blokátorů krátce po infarktu myokardu a malý aditivní účinek blokátorů kalciových kanálů v prevenci cévních mozkových příhod.
Prof. MUDr. Renata Cífková, CSc.
LITERATURA
1. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens 2013;31:1281–357.
2. Lindholm LH, Ibsen H, Dahlöf B, et al., for the LIFE Study Group. Cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002;359:1004–1010.
3. Dahlöf B, Sever P, Poulter NR, et al., for the ASCOT Investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendrofl umethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005;366:895–906.
4. Lindholm LH, Carlberg B, Samuelsson O. Should ß blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta-analysis. Lancet 2005;366:1545–1553.
5. Khan N, McAlister FA. Re-examining the efficacy of ß-blockers for the treatment of hypertension: a meta-analysis. CMAJ 2006;174:1737–1742.
6. Rydén L, Grant PJ, Anker SD, et al. ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD: the Task Force on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and developed in collaboration with the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Eur Heart J 2013;34:3035–3087.
7. Law MR, Morris JK, Wald NJ. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies. BMJ 2009;338:b1665. doi: 10.1136/bmj.b1665.
zpět