Novinky v léčbě obezity

SOUHRN

Cílem léčby obezity není pouze snížení hmotnosti. Dnes jde především o prevenci komplikací obezity a zvýšení kvality života obézních. V redukci hmotnosti máme dnes omezené možnosti farmakoterapie. Na trhu zůstal jediný lék orlistat, který se stal generickým a je dostupnější. Přibyla možnost léčby novými rozpustnými vlákninami a ve vývoji jsou nová centrálně působící léčiva, která by nahradila sibutramin. Zřejmě brzy budou dostupné i kombinace centrálně působících látek. Rozšiřují se možnosti invazivní léčby. Počet bariatrických výkonů u nás stále stoupá a brzy se objeví i nové metody, jako je např. tzv. endobariéra. Nejdostupnější pro širokou populaci však ještě dlouho zůstane na prvním místě léčba orlistatem. (Kap Kardiol 2013; 5: 56–58)

KLÍČOVÁ SLOVA

? obezita ? antiobezitika ? orlistat ? inkretinová analoga ? bariatrická chirurgie

Úvod

Redukce hmotnosti snižuje rizika vyplývající z přítomnosti obezity. V moderní medicíně by měl být přístup k pacientovi komplexní a mělo by jít o celkovou redukci rizik a zvýšení kvality života obézních. Obezita je obtížně léčitelným onemocněním, pokud jde o trvalé snížení hmotnosti, a snáze léčitelným onemocněním z hlediska kvality života. Režimová opatření v léčbě obvykle selhávají, nejsou-li provázena velmi personálně náročnou psychoterapeutickou a motivační podporou. Navíc je dnes nezpochybnitelný i termín paradox obezity, který se užívá od poloviny 90. let minulého století. V některých situacích mají obézní podle této teorie prognózu lepší než štíhlí. To se týká i řady kardiovaskulárních onemocnění, např. srdečního selhání, fibrilace síní či cévních mozkových příhod. Jde však jen o situace, kdy dané onemocnění již existuje, a nikoli o prevenci těchto onemocnění, kde obezita důležitým rizikovým faktorem zůstává. Obezita je onemocnění velmi časté a mělo by být v celé populaci vždy léčeno. Výzkum publikovaný v lednu 2011 a realizovaný již počtvrté v posledních deseti letech z prostředků preventivního fondu VZP ukázal,¹ že z dospělé populace ČR má dnes 34 % nadváhu a 21 % obezitu. Více než polovina české populace má tedy vyšší hmotnost, než je norma. S napětím jsou proto očekávány výsledky výzkumu, který bude letos opakován. Za posledních deset let výskyt obezity a nadváhy stoupal, v posledních dvou letech stagnuje. To je však částečně podmíněno i zkrácením života obézních. Rizika obezity výrazně mizí, pokud pacient nezůstane na svém hmotnostním maximu, dokáže zhubnout 5–10 % a tuto nižší hmotnost si udržet. Pacientům neprospívají oscilace hmotnosti, např. tzv. jo-jo efekt, kdy se po snížení hmotnosti třeba i opakovaně vrací na původní hmotnost nebo dokonce nad ni. Určitě nejvýznamnějším opatřením v léčbě obezity je prevence diabetu u obézních.² V okamžiku rozvoje prediabetu i diabetu stoupají u obézních výrazně rizika, zejména kardiovaskulární a onkologická. Proto jsou režimová a dietní opatření používaná v prevenci diabetu často významnější než snížení hmotnosti.

Dnešní možnosti léčby obezity

Obezitu dnes léčíme pěti postupy: dietou, fyzickou aktivitou, psychoterapií, medikamentózní léčbou a chirurgicky. První tři postupy vypadají jednoduše, ale aby byly úspěšné, jsou personálně náročné. Pacient musí mít motivaci, nejlépe podporu psychologa, trenéra či personálu fit centra. Z personálního hlediska to vyžaduje podobnou péči, jako je péče o vrcholového sportovce. U nás existuje např. síť rekondičních center (www.medispo.net) nebo redukční kluby (www.stob.cz).

Dlouhodobá perspektiva léčby v příštích desetiletích spočívá zcela jistě především v podávání léků, tzv. antiobezitik, a v chirurgické léčbě. Režimová opatření a psychoterapie budou u těchto postupů pravděpodobně jen doplňkové. Farmakoterapie obezity zaznamenala v minulosti mnoho zcela slepých cest výzkumu, kde přes velké vynaložené prostředky nebyly připraveny klinicky použitelné léky.

Ve farmakoterapii obezity byly zatím úspěšné čtyři postupy:

1. podávání léků tlumících chuť k jídlu,

2. podávání blokátorů vstřebávání tuku v trávicím traktu,

3. ovlivnění hormonů trávicího traktu – inkretinů,

4. podávání bobtnavých vláknin.

První postup (centrálně působící léky) zaznamenal řadu neúspěchů. Mnoho let používané látky – dexfefluramin (Isolipan), sibutramin (např. Meridia, Lindaxa) či jen krátce užívaný rimonabant – byly nakonec z trhu staženy pro své nežádoucí účinky. K použití zůstává jen fentermin (Adipex), který smí být podáván bez přerušení pouze tři měsíce, a po přerušení léčby se hmotnost obvykle vrací k původní (jo-jo efekt). Obézní mají anomální stravovací návyky a chování a centrálně působící lék je v jejich léčbě často nezbytný. Nejde však o zcela slepou cestu – ve vývoji je celá řada látek působících na chuť k jídlu a jeden z nich – lorcaserin – má za sebou již několikaleté studie.³ V létě 2012 jej schválil FDA pro použití. Opakovaně byly podány u FDA i žádosti o schválení kombinovaných centrálně působících léčiv s představou, že se tak sníží nežádoucí účinky, např. kombinace s fenterminem, topiramatem či bupropionem.

Druhý princip – blokádu vstřebávání tuku z trávicího traktu využívá orlistat, který je dostupný jak na recept (např. Xenical a Orlistat Sandoz), tak bez receptu jako tzv. OTC přípravek v poloviční dávce (např. Alli, Orlistat Teva, Orliwin). Může být podáván i po několik let bez přerušení (studie Xendos je např. čtyřletá) a jedinou jeho nevýhodou je, že pacienti, kteří nedokáží držet dietu s omezením tuku, mají po léku velké průjmy a bolesti břicha. Lék tedy působí dvěma mechanismy: 1) omezuje množství přijímané energie (nevstřebává se energeticky bohatý tuk), 2) podávání léku vychovává pacienta k příjmu diety s nižším obsahem tuku. Po úpravě diety pak pacient nemá obtíže, a je tak postupně vychováván k adekvátní dietě. Bylo prokázáno, že spontánně přejde k dietě o nižším obsahu energie. Lék je velmi vhodný pro diabetiky, u nichž snižuje glykémie, zlepšuje inzulinovou senzitivitu a dokonce redukuje dávky antidiabetik a inzulinu. Orlistat podáváme třikrát denně jednu tabletu k jídlu a bylo prokázáno, že 50% dávka v OTC přípravku dosahuje 85% účinnost plně dávkovaného orlistatu. Ve studii Xendos bylo prokázáno, že podání orlistatu je výraznou prevencí rozvoje diabetu 2. typu (podrobně v citaci 2). Vysoká bezpečnost orlistatu je dána tím, že se nevstřebává, a neovlivňuje tedy oběhový systém ani centrální nervový systém. Z hlediska lékárníka je prodej OTC proto bez rizik, lékové interakce jsou minimální a k posouzení bezpečnosti stačí jediná otázka, zda pacient není warfarinizován.

Třetím principem užívaným v léčbě obezity je ovlivnění trávicího traktu tzv. inkretinovým principem. Takovými léky na obezitu jsou v současné době nová antidiabetika působící na tzv. inkretinovém principu⁴ – tedy napodobující účinek hormonů trávicího traktu – inkretinů. Po dnes užívaných antidiabetikách a po inzulinu se hmotnost pacienta výrazně zvyšuje. Nová skupina tzv. gliptinů (sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, linagliptin) působí na hmotnost neutrálně. Další látky – tzv. inkretinová mimetika – je třeba podávat injekčně. První z nich exenatid (Byetta) se podává dvakrát denně a druhý liraglutid (Victoza) jedenkrát denně. Tyto látky nevyvolávají na rozdíl od jiných antidiabetik hypoglykémie. Diabetici po nich dobře hubnou.

Obě tyto nové látky byly testovány ve studiích i u nediabetiků a jsou velmi účinné, bohužel je zatím pojišťovny u obézních bez diabetu nehradí a léčba obézního nediabetika není uvedena ani v SPC. Ve Spojených státech amerických řada obézních tyto léky již užívá, jak lze zjistit z internetu. Trend k podávání injekcí v delším intervalu existuje u celé této skupiny léčiv a činí tuto lékovou skupinu velmi perspektivní. Brzy budeme podávat další látky vhodné např. pro kombinaci s inzulinem (lixisenatid) či podávané v týdenním a delším intervalu (depotní exenatid podávaný jednou týdně [Bydureon] či albiglutid). Tyto látky jsou určeny především diabetikům. Je jen otázkou času, kdy budou podávány běžně i obézním nediabetikům.

Přípravky s bobtnavou solubilní vlákninou (např. algináty z mořských řas či glukomannan z kořene zmijovce indického) se s relativně malým účinkem používají mnoho let. V poslední době dochází k vývoji částečně syntetických přípravků s vyšší viskozitou a výraznějším zvětšením objemu (např. u nás tzv. viscous fibre blend – Obesimed forte). Vyvolávají pocit sytosti, klinicky významné snížení hmotnosti, výrazné snížení glykemického indexu konzumované stravy, snížení postprandiální glykémie, resp. plochy pod glykemickou křivkou a zlepšení lipidogramu. Tím se významně rozšiřuje spektrum možností, jak dnes léčit obezitu u nás. Ve vývoji jsou přípravky s ještě větší bobtnavostí, po nichž např. ztuhne sklenice vody a po chvíli se v kyselém prostředí pomalu rozpustí (www.gelesis.com).

Zajímavé je, že všechny čtyři jmenované principy jsou zneužívány výrobci potravinových doplňků, kdy příbalové letáky často tvrdí, že vyvolávají pocit sytosti, ovlivňují inkretiny, blokují střevní lipázu či bobtnají.

Bariatrická chirurgie a invazivní výkony

Chirurgické bariatrické výkony diferencovaně ovlivňují metabolická onemocnění, nejvíce obezitu a diabetes mellitus a nejméně, ale přesto signifikantně, hypertenzi a hypercholesterolémii.

Výkony dělíme na restriktivní (bandáž žaludku, plikace žaludku, sleeve gastrectomy), malabsorpční, resp. bypassové (biliopankretická diverze) a kombinované (několik typů gastrického bypassu⁵). Po výkonech mizí diabetes 2. typu až v 90 % případů a výrazně se kompenzují i další složky metabolického syndromu. Tyto výsledky bariatrické chirurgie jsou pravděpodobně způsobeny několika mechanismy (podrobně viz citace 5). Může jít o ovlivnění inkretinů dnes známých i hypotetických, ovlivnění vstřebávání žlučových kyselin a pravděpodobně i změny střevní flóry. Bariatrická chirurgie je dnes nejúčinnějším postupem v léčbě obezity. U nás se ročně provádí kolem 2 000 výkonů a trend dále stoupá.

Existují však i další invazivní léčebné postupy. Je to především metoda „duodenojejunálního sleevu“, tzv. endobariéry. Trubka z umělé hmoty je zakotvena v pyloru a omezuje v duodenu a horním jejunu kontakt sliznice s tráveninou. Po roce se trubice vymění. Podle prvních studií je metoda velmi perspektivní jak ve snížení hmotnosti, tak ve vymizení diabetu. Mechanismus účinku není jasný, ale výrobce tuší takový úspěch, že na Evropském diabetologickém sjezdu v Berlíně v září 2012 měl větší stánek než renomované farmaceutické firmy. Výzkumně se metoda začíná provádět i v ČR. Rovněž tzv. jídlem spouštěná stimulace žaludku (meal triggered gastrin pacing) má nadějné výsledky zejména u diabetiků (podrobně viz citace 5). Evropské i americké schválení má v ČR již také užívaná metoda aspirační terapie, kterou někteří zatracují a považují za řízenou bulimii. Po jídle se při ní speciálním automatickým instrumentáriem odsaje většina jídla drobnou gastrostomií a sáček se vyhodí. Výsledky jsou podle studií rozhodně zajímavé.

Perspektivy léčby obezity

Existuje celá řada mechanismů, které naznačují, že by mohly být nalezeny nové postupy ve farmakoterapii obezity. Zcela nutně musí existovat i další biologické principy, jak obezitu léčit. Nejasné jsou principy řízení akumulace tuku a jeho eliminace u hibernujících zvířat či stěhovavých ptáků. Nejasný je mechanismus, jakým i malý nádor vede k celotělovému katabolismu, není jasné, proč se mění hmotnost při mozkové stimulaci pro parkinsonismus.

Mnoho dalších principů bylo dlouhodobě testováno bez úspěchu, např. látky urychlující energetický výdej, ovlivňující sval či měnící spektrum spalovaných živin. Je tedy prakticky jisté, že biologické mechanismy navozující snížení hmotnosti existují a že povedou k vývoji nových farmak. I celá řada dalších principů ve farmakoterapii obezity je nadějná. V úvahu přicházejí například:

- ovlivnění regulace chuti k jídlu hypothalamickými neuropeptidy,

- ovlivnění osy střevo-mozek,

- biologická léčba protilátkami s tlumením systémového zánětu a ovlivněním imunitních funkcí tukové tkáně,

- hepatálním mechanismem působící antiobezitika a antidiabetika.

Závěr

Rozhodně dnes platí, že obezita je při správné indikaci léčby dlouhodobě léčitelné onemocnění. Nejčastější chybou je, že se léčba vzdává či vynechává. Zapomíná se, že orlistat lze podávat dlouhodobě a pacienti jsou málo odesíláni na bariatrické chirurgické výkony. Lékaři se k problematice obezity při návštěvách pacienta stále málo vracejí. Právě opakované připomínání rizik často vede k tomu, že pacient na dlouhodobou léčbu nakonec přistoupí.

LITERATURA

1. Lajka J. Výsledky výzkumu obezity v ČR. Projekt VZP a STEM/MARK. Praha 2011.

2. Svačina Š. Prevence diabetu a jeho komplikací. Praha: Triton, 2008.

3. Smith SR, et al. Multicenter, placebo-controlled trial of lorcaserin for weight management. N Engl J Med 2010;363:245–256.

4. Haluzík M, Svačina Š. Inkretinová léčba diabetu. Praha: Mladá Fronta, 2011.

5. Doležalová K, et al. Bariatrická chirurgie a primární péče. Praha: Axonite, 2012.

6. Svačina Š. Obezitologie a teorie metabolického syndromu. Praha: Triton, 2013.

ADRESA PRO KORESPONDENCI

Prof. MUDr. Štěpán Svačina, DrSc., III. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha, U Nemocnice 1, 128 08 Praha 2, e-mail: svacinas@lf1.cuni.cz

zpět