Nežádoucí účinky statinů - Jejich závažnost však nedosahuje významu pozitivních účinků!

SOUHRN

Důkazy z velkých intervenčních studií, ale i mohutné retrospektivní analýzy a hodnocení klinických zkušeností s podáváním statinů u milionů nemocných jsou jednoznačné. Statiny zachraňují životy, snižují kardiovaskulární morbiditu a mortalitu. Jen málo lékových skupin se může pochlubit tak průkaznou evidencí pozitivního působení na lidské zdraví. Je třeba zdůraznit, že statiny obecně nemají více nežádoucích účinků než jiné lékové skupiny, a i pak jsou tyto nežádoucí účinky většinou klinicky méně závažné. Nežádoucí účinky statinů je však třeba znát a v případě potřeby na ně reagovat úpravou terapie, snížením dávky apod. Pacientům je třeba vysvětlit eventuální nežádoucí účinky a zhodnotit poměr rizika a přínosu. Někteří pacienti totiž zbytečně v obavě z nežádoucích účinků statiny přestávají užívat. Z nežádoucích účinků statinů je nejčastěji zmiňována myopatie (od svalové slabosti až po rhabdomyolýzu), nově pak diabetogenní účinek, ale i poruchy paměti, stavy zmatenosti a nespavost. Naopak hepatopatie jsou v současné době spíše zpochybňovány. Také oční komplikace, o nichž se hovořilo především při zavedení statinů do klinické praxe, se u člověka neprokázaly. Vyšší riziko nežádoucích účinků statinů přináší obecně vyšší dávky. S rizikem jsou spojeny potenciální lékové interakce u nemocných užívajících širší medikaci. Myopatie se vyskytují u starších nemocných, u nemocných s hypotyreózou, pacientů s diabetes mellitus a diabetickou neuropatií. Byly popsány rovněž genetické faktory, které predisponují nemocného k rozvoji nežádoucích účinků, především k myopatii, ale v klinické praxi se neuplatňují. Nežádoucí účinky statinů je třeba respektovat a léčbu indikovat racionálně. Dávku statinu lze redukovat nebo kombinovat např. s ezetimibem. V některých případech je zvažována možnost přidání koenzymu Q10, některé práce hovoří o pozitivním účinku vitaminu D a dalších. Perspektivou jsou nové skupiny léků ovlivňujících LDL cholesterol, především inhibitory PCSK -9 a mipomersen. (Kap Kardiol 2013; 5: 59–63)

KLÍČOVÁ SLOVA

? statiny ? myopatie ? diabetogenní účinky ? nežádoucí účinky ? koenzym Q10 ? inhibitory PCSK -9 ? ezetimib

Statiny a jejich pozitivní účinky

Důkazy z velkých intervenčních studií, robustní retrospektivní analýzy a hodnocení klinických zkušeností z podávání statinů u milionů nemocných jsou jednoznačné. Statiny zachraňují životy, snižují kardiovaskulární morbiditu a mortalitu. Jen málo lékových skupin (jestli vůbec nějaké – snad inhibitory ACE, beta-blokátory v minulosti, antikoagulancia aj.) se může pochlubit tak průkaznou evidencí pozitivního působení na lidské zdraví. Příkladem za desítky studií může být studie JUPITER (obr. 1) a především pak metaanalýza statinových studií, prokazující pozitivní ovlivnění kardiovaskulárních onemocnění (obr. 2).

Nežádoucí účinky léčiv

I když je tento článek věnován statinům, uvědomme si, že podle Wikipedie „v podstatě každé léčivo kromě svých účinků, pro které se používá, zároveň působí na pacienta i jinak, což je většinou nežádoucí. Nežádoucí účinky se liší svou závažností, s některými se již dopředu počítá s tím, že prospěch z podání léčiva je pro pacienta vyšší než rizika z podání vyplývající. Jindy mohou nežádoucí účinky pro svou závažnost vést k ukončení léčby daným léčivem, nebo dokonce pacienta trvale poškodit, případně způsobit jeho smrt. Mnoho nežádoucích účinků závisí na velikosti dávky, některé se objevují jen u určitých lidí, kteří k nim mají jisté předpoklady.“ Zákon o léčivech definuje nežádoucí účinek takto: Nežádoucím účinkem léčivého přípravku se rozumí nepříznivá a nezamýšlená odezva na jeho podání, která se dostaví po dávce běžně užívané k profylaxi, léčení či určení diagnózy onemocnění nebo k ovlivnění fyziologických funkcí. Nežádoucí účinky léků jsou popsány i v následujících tabulkách (tab. 1–3).

Nežádoucí účinky mohou být časté, je ale obtížné jejich výskyt odhadnout. Například notoricky známý suchý kašel po užívání inhibitorů ACE je v klinických studiích popisován u 0–5 % nemocných, výrobci udávají 5–10 % a v klinické praxi (záleží na tom, jak intenzivně se po jejich výskytu pátrá) je kašel popisován ve 2–20 %! Příklady nežádoucích účinků běžných léků (statiny opravdu nejsou jediné – spíše jsou jejich nežádoucí účinky v současnosti trochu démonizovány): kyselina acetylsalicylová, kortikosteroidy a bisfosfonáty mohou způsobovat gastropatii i vředovou chorobu, amiodaron thyreopatie, beta-blokátory a antidepresiva erektilní dysfunkci, nesteroidní antirevmatika zvyšují krevní tlak, po mnoha z nich byl popsán zvýšený výskyt kardiovaskulárních příhod, antiarytmika mají proarytmogenní účinky, kalcium pravděpodobně také zvyšuje výskyt kardiovaskulárních onemocnění apod.

Proč nás zajímají nežádoucí účinky statinů?

Statiny mají samozřejmě nežádoucí účinky stejně jako převážná většina jiných léčiv a rozhodně by bylo chybou o nich nehovořit. Je ale třeba zdůraznit, že obecně nemají více nežádoucích účinků než ostatní lékové skupiny, a i pak jsou tyto nežádoucí účinky ve většině případů klinicky méně závažné. Proč potom o těchto nežádoucích účincích hovoříme?

Důvody jsou v zásadě tři:

1. Je třeba je znát a v případě potřeby na ně reagovat – úpravou terapie, snížením dávky apod. To, jak můžeme nežádoucí účinky statinů eliminovat nebo alespoň snížit, probereme podrobněji na konci tohoto sdělení. Samozřejmě, že znalost nežádoucích účinků je více než žádoucí právě u léčiv, která v současnosti užívají desítky a možná stovky milionů nemocných na celém světě. V České republice je užívá 10 % dospělé populace. Navíc statiny dnes může předepsat prakticky kterýkoli lékař (což je v principu správné).

2. Je třeba uvést na pravou míru některé „hyperkritické“ publikace týkající se dané problematiky. Články typu „Neužívejte proticholesterolové léky – zabíjejí vás“ se čas od času objevují především v běžném tisku, někdy se však dostanou i na odborné fórum (obvykle bez možnosti kritického zhodnocení prezentovaných dat a často účelově). Není divu, že tento kritický pohled získává někde více prostoru (pro svou neobvyklost) než opakování „cholesterolové hypotézy“, která v letošním roce slaví sto let od svého potvrzení.

3. Zatímco první dva důvody jsou především „lékařské“, je třeba zmínit i faktor „pacientský“. Pacientům je třeba vysvětlit eventuální nežádoucí účinky a zhodnotit poměr rizika a přínosu. Někteří pacienti totiž zbytečně (často poté, co si přečtou příbalovou informaci nebo po mediální „masáži“) v obavě z nežádoucích účinků statiny přestávají užívat. Chronická compliance k dlouhodobě užívaným lékům na choroby, „které nebolí“, není příliš dobrá. Důkazem může být obr. 3 znázorňující procento nemocných užívajících statiny po dvou letech. Nejlepší výsledky jsou u nemocných po infarktu myokardu, v primární prevenci jsou data tristní. (Jde o americká data a opravdu věřím, že data v ČR by byla o něco příznivější – při tomto optimismu se opírám především o vlastní zkušenost, na druhé straně pacienti sledovaní v centrech jsou přece jen jinou populací něž běžná klientela praktického lékaře.) Lze také dokumentovat, že lepší adherence k léčbě je spojena s lepší prognózou nemocných (obr. 4). Kasuistikou z praxe je příběh hypercholesterolemického Billa Clintona, který především v obavě z nežádoucích účinků statinů tyto léky vysadil, několik let hypercholesterolémii neléčil a skončil (dobře) provedením několikanásobného bypassu.

Jaké jsou nežádoucí účinky statinů?

Nejčastěji je zmiňována myopatie, nově pak diabetogenní účinek, ale i poruchy paměti, stavy zmatenosti a nespavost. Naopak hepatopatie jsou v současné době spíše zpochybňovány. Také oční komplikace, o nichž se hovořilo především při zavedení statinů do klinické praxe, se u člověka neprokázaly.

Nejčastěji je popisována myalgie, která má různé stupně (i výskyt). Rhabdomyolýza je naštěstí raritní. Myositida se zvýšením CK je častější a je třeba jí věnovat pozornost (úprava dávky, změna statinu), nejčastější je potom myalgie a/nebo svalová slabost, která ovlivňuje kvalitu života především mladších, fyzicky aktivních (sportujících) pacientů. Celkově lze odhadnout (i na základě poměrně široké studie Bruckerta a spol. z roku 2012), že nějakou formu myopatie popsalo asi 10 % léčených nemocných a u 3 % vedly nežádoucí účinky k vysazení léčby.

O diabetogenním účinku statinů jsme již v Kapitolách z kardiologie psali, proto jen stručně. Statiny skutečně zvyšují rozvoj diabetes mellitus 2. typu u starších nemocných nad 60 let. Vesměs přitom jde o nemocné, kteří mají zvýšené riziko rozvoje diabetu 2. typu a spíše než o skutečně diabetogenní působení jde o urychlení manifestace diabetu. Mechanismus tohoto účinku není znám, ani to, proč tento efekt nepozorujeme u nemocných mladších. Podle nedávno publikované metanalýzy více než 91 000 nemocných zařazených do klinických studií lze říci, že tento účinek je přítomen u většiny (téměř u všech) statinů a je závislý na tom, jak účinně snižují koncentraci LDL cholesterolu. Čím je ovlivnění koncentrace LDL cholesterolu výraznější, tím pravděpodobnější je rozvoj diabetu 2. typu. Zapamatujme si v souvislosti „statiny a diabetes“ číslo 9. Statiny zvyšují riziko rozvoje diabetu 2. typu o 9 %. Poměr rizika a přínosu je 1 : 9, což je zásadní. Podáním statinů prokazatelně zlepšujeme prognózu nemocných a snižujeme jejich riziko. A rozvoj diabetu 2. typu (který je dobře kontrolovatelný) je sice nepříjemnou, ale nikoli zásadní komplikací. V žádném případě by neměl být potenciální diabetogenní účinek statinů důvodem k jejich nepodání u nemocných, u nichž je léčba statinem s ohledem na kardiovaskulární riziko indikována. Vždyť dokonce i u nemocných s manifestním diabetem statiny významně zlepšují jejich prognózu (obr. 5).

Další varování při léčbě statiny vydal v únoru 2012 americký úřad FDA. Kromě možného zvýšení rizika rozvoje diabetu 2. typu byly popsány psychické změny pacienta (poruchy paměti i stavy zmatenosti – obojí sice reverzibilní, ale…).

Popisovány jsou také poruchy spánku (především pokud je statin užíván večer – tradice z užívání lovastatinu a simvastatinu, kterou jistě netřeba dodržovat s ohledem na farmakokinetiku atorvastatinu a rosuvastatinu).

Rovněž hepatopatie jsou zmiňovány především při podání vysoké dávky statinu. Častá otázka na vliv podání statinu u jaterní steatózy má pozitivní řešení – dochází ke zlepšení obsahu tuku v játrech i enzymů jaterního souboru. V současné době dokonce FDA při chronické léčbě statiny nedoporučuje rutinní vyšetřování jaterních enzymů.

Rizikové faktory pro nežádoucí účinky statinů

Pro rozvoj některých nežádoucích účinků statinů lze uvést alespoň základní rizikové faktory. Pro přehlednost jsou rizikové faktory některých nežádoucí účinků statinů uvedeny v tab. 4.

Obecně lze říci, že vyšší dávky statinů přinášejí vyšší riziko nežádoucích účinků. S rizikem jsou spojeny samozřejmě potenciální lékové interakce u nemocných užívajících širší medikaci. Myopatie se vyskytují u starších nemocných, u nemocných s hypotyreózou, pacientů s diabetes mellitus a diabetickou neuropatií. Byly popsány rovněž genetické faktory, které predisponují nemocného k rozvoji nežádoucích účinků, především k myopatii. Je ovšem pravda, že genetika je v tomto směru na počátku a v klinické praxi není využívána.

Jak ovlivnit nežádoucí účinky statinů?

Jak již bylo zmíněno, statiny jsou léky s vynikajícími účinky a jistě je nelze v předepisování omezovat, resp. by to bylo v rozporu s dobrou medicínskou praxí. Musíme se tedy pokusit nežádoucí účinky alespoň částečně eliminovat. Pokud jde o myopatii, zkoušejí se různé způsoby léčby (a i když jsme recentně v pilotní studii prokázali pozitivní účinky koenzymu Q10), které ale bohužel ve větších kontrolovaných studiích nebyly úspěšné. Jako nejnadějnější se v tomto směru jeví i výše zmíněný koenzym Q10 a také vitamin D. To je však pouze pomocná léčba. Existuje nějaká možnost, jak nežádoucí účinky statinů ovlivnit zásadně?

Vycházíme ze základního předpokladu, že léčba statiny je především léčbou ovlivňující LDL cholesterol. Pak si uvědomíme, co je spojeno s vyšším výskytem nežádoucích účinků statinů. Nežádoucí účinky (a to nejen u myopatie, ale i u rizika diabetu 2. typu a samozřejmě potenciální hepatopatie i dalších) jsou spojeny především s vyššími, eventuálně maximálními dávkami statinů.

A samozřejmě existuje racionální cesta, jak dosáhnout významného snížení LDL cholesterolu. Je to kombinační léčba, v současné době založená především na kombinaci statin + ezetimib. Víme, že zdvojnásobení dávky statinu neznamená zdvojnásobení účinku na LDL cholesterol. Pro kombinační léčbu ezetimibem platí, že přidání jediné používané dávky 10 mg vede k prohloubení hypolipidemického účinku monoterapie základní dávkou statinu o dalších 20 %. Z toho tedy vyplývá, že můžeme ke stejnému hypolipidemickému účinku využít kombinaci ezetimibu a základní dávky statinu, a zabránit tak nežádoucím účinkům vysoké dávky statinů. Kromě využití kombinace ezetimib a statin v praxi měníme statiny (obvykle v nízké dávce – je zajímavé, že existuje individuální vnímavost k nežádoucím účinkům pro různé statiny). Dokonce někdy platí, že statin, obecně považovaný za bezpečnější, vyvolá svalové obtíže a je-li nahrazen statinem jiným, myopatie vymizí nebo se alespoň zmírní. K dosažení maximálního hypolipidemického účinku a k dosažení cílových hodnot využijeme opět kombinaci, nejčastěji s ezetimibem.

Perspektivou jsou nové skupiny léků ovlivňujících LDL cholesterol, především inhibitory PCSK-9 a mipomersen. Tyto látky působí zcela jiným mechanismem než statiny a buď je možno je podávat jako „on top“ statinové terapie, nebo u pacientů netolerujících statiny v monoterapii. Probíhají klinické studie s těmito léky i v kombinaci s ezetimibem. Podávají se parenterálně (subkutánně), obvykle jedenkrát za týden či dva týdny. V současné době probíhají klinické studie fáze III s těmito léky a s jejich využitím v klinické praxi i v oblasti ovlivnění a minimalizace nežádoucích účinků statinů můžeme počítat během několika málo příštích let.

Závěr

Statiny patří do našeho základního armamentaria v prevenci kardiovaskulárních onemocnění, především v léčbě hyperlipoproteinémií a dyslipidémií. Statiny mají, stejně jako prakticky všechny další léky i nežádoucí účinky, které ovlivňují jejich využití. Pokud ale postavíme proti sobě pozitivní účinky statinů a zmíněné nežádoucí účinky (i jejich frekvenci), dospějeme k jednoznačnému závěru. Prospěch z léčby statiny je tak obrovský, že léčba nesmí být zpochybňována. Naším cílem je dosahování cílových hodnot LDL cholesterolu a léčba podle hypotézy „čím nižší LDL cholesterol – tím lépe“. O nežádoucích účincích statinů musíme mít dostatek informací, musíme se snažit je minimalizovat a pozitivně ovlivnit. Někdy až „bulvární“ zprávy o nežádoucích účincích této skupiny léků nesmějí ovlivnit naše rozhodování a především prognózu našich nemocných.

Literatura k dispozici u autora.

ADRESA PRO KORESPONDENCI

Prof. MUDr. Richard Češka, CSc., Centrum preventivní kardiologie, III. interní klinika 1. LF UK a VFN, U Nemocnice 2, 128 00 Praha 2, e-mail: Richard.Ceska@lf1.cuni.cz

zpět