Studie VARO a snížení kardiovaskulárního rizika v praxi

SOUHRN

Cílem studie VARO (Valsartan Amlodipin a ROsuvastatin v prevenci kardiovaskulárních onemocnění v každodenní praxi) bylo ověřit možnost snížení kardiovaskulárního rizik (KVR ) v praxi. Ošetřující lékaři měli za úkol vypočítat KVR u všech příchozích nemocných a po identifikaci vysoce rizikových osob (z hlediska KV onemocnění) pak využít dostupné moderní terapie ke snížení rizika. Doporučeným postupem byla léčba podle současných guidelines pro prevenci KVO. Důvodem vzniku studie byl nedostatek dat z každodenní praxe. Na jedné straně by se mohlo zdát, že léčba hypertenze i hyperlipoproteinémií a dyslipidémií (HLP a DLP) má dostatečnou podporu ve výsledcích desítek intervenčních studií. Na druhé straně všechny studie, na kterých staví medicína založená na důkazech, jsou studie perfektně připravené s přesně vymezenými mantinely, a právě proto může být někdy obtížné jejich výsledky jednoduše přenést do běžné praxe. Studie VARO potom pracuje s nemocnými tak, jak přicházejí ke svému lékaři a snaží se nestanovovat limity pro zařazení jiné, než obecnou snahu snížit KVR.

Metody: Na studii participovalo 263 lékařů (68 % praktických lékařů, 26 % internistů, 6 % lékařů dalších specializací). Každý lékař zařadil maximálně 20 konsekutivních nemocných s HLP/DLP a/nebo hypertenzí. Celkem bylo zařazeno 3 015 nemocných (52 % mužů a 48 % žen) průměrného věku 61 let. Lékaři určovali KVR u konsekutivních nemocných přicházejících s jakýmkoli problémem, někteří nemocní tedy měli riziko vypočítáno poprvé, u některých byla provedena reevaluace jejich KVR. Riziko bylo vypočteno podle tabulek SCORE. Pacientům, z hlediska rizika indikovaným k terapii, byla nasazena (upravena) léčba hypertenze a HLP. Preferovanou léčbou byla terapie rosuvastatinem, valsartanem a amlodipinem. Nicméně jak v léčbě HLP a hypertenze, tak v terapii dalších onemocnění bylo rozhodnutí o výběru medikace plně v gesci ošetřujícího lékaře. Nelze zapomínat na to, že základem redukce KVR jsou nefarmakologická opatření, omezení kouření, změna diety a zvýšení fyzické aktivity. V šichni nemocní byli v tomto směru instruováni a edukováni. Riziko KVO podle SCORE bylo u všech zařazených nemocných stanoveno na počátku při zařazení do studie a poté po třech a po šesti měsících.

Výsledky: Výsledky studie VARO nejsou ještě kompletně k dispozici a budou předmětem další publikace. Nicméně již uzavřené analýzy prokazují, že došlo ke statisticky významnému poklesu globálního KVR (podle SCORE ) a pozitivních změn bylo dosaženo i v ovlivnění jednotlivých rizikových faktorů, a to jak krevního tlaku, tak hodnot lipidového metabolismu.

Závěr: Studie VARO prokazuje, že i v běžné klinické praxi lze identifikovat nemocné ve vysokém KVR a moderní, dostupnou léčbou v souladu s národními guidelines toto vysoké KVR významně snížit. (Kap Kardiol 2014;6:22–24)

KLÍČOVÁ SLOVA

| kardiovaskulární riziko | SCORE | rizikové faktory | intervenční studie | rosuvastatin | amlodipin | valsartan

Úvod

Současná doba je charakterizována jako období „medicíny založené na důkazech“ (evidence based medicine, EBM). Významnou součástí EBM jsou i výsledky klinických studií. Existuje pak logicky celá řada studií (konkrétně v oblasti preventivní kardiologie), které jsou přesně uspořádány tak, aby prokázaly možnost snížit kardiovaskulární riziko (KVR) konkrétním, přesně definovaným způsobem u přesně definované skupiny nemocných, kteří splní stanovená kritéria pro zařazení. Výsledky těchto studií jsou pak někdy až dogmaticky přenášeny do klinické praxe bez ohledu na to, že řada „běžných“ pacientů by nesplnila kritéria zařazení do studie, podle jejíchž výsledků jsou potom léčeni. Navíc je v klinické studii obvykle sledován účinek přesně definované monoterapie nebo maximálně dvojkombinace léků. „Běžný“ pacient přitom užívá léků často více a v různých dávkovacích schématech.

Jak ale vypadá situace v každodenní praxi, kde je třeba intervenovat několik rizikových faktorů (RF) současně, nemocní nepředstavují homogenní skupinu a kromě toho, že užívají kardiologickou medikaci, jsou léčeni i pro celou řadu dalších onemocnění? Ve studii VARO (Valsartan Amlodipin a ROsuvastatin v prevenci kardiovaskulárních onemocnění v každodenní praxi) jsme posuzovali možnost snížení kardiovaskulárního rizika (KVR) systematickou identifikací vysoce rizikových osob a jejich léčbou při využití současných guidelines a také využití moderní léčby v každodenní klinické praxi. Využili jsme situace, kdy na trhu jsou dostupné a v praxi běžně užívané velmi účinné léky, které samostatně mají dostatek důkazů o účinnosti z klinických studií. Na českém trhu jsou potom tyto léky plně hrazeny bez doplatku, takže jejich podávání není limitováno ani ekonomicky.

Vyšetření

Všichni nemocní se podrobili komplexnímu internímu vyšetření, standardně jim byl změřen krevní tlak (TK), na základě zjištěné hmotnosti a výšky jim byl vypočten BMI a změřen obvod pasu. Biochemická vyšetření byla prováděna v lokálních laboratořích s akreditací a certifikací. U všech pacientů byl vyšetřen celkový cholesterol (TC), LDL cholesterol (LDL-C), HDL cholesterol (HDL-C), a triglyceridy (TG), glykémie a také bezpečnostní laboratoř, zahrnující enzymy jaterního souboru, kreatinin a CPK. U části pacientů byly též stanoveny koncentrace apolipoproteinů, apo A-I, apo B a lipoproteinu(a) (Lp(a)).

Léčba

Rizikové faktory (RF) byly léčeny v souladu s národními guidelines pro prevenci KVO. Základem redukce KVR jsou samozřejmě především nefarmakologická opatření, omezení kouření, změna diety a zvýšení fyzické aktivity. Všichni nemocní byli v tomto směru instruováni a edukováni. Všem nemocným byla doporučena nefarmakologická léčba.

Pacientům, z hlediska rizika indikovaným k terapii, byla nasazena (upravena) léčba hypertenze a HLP. Preferovanou léčbou byla terapie rosuvastatinem, valsartanem a amlodipinem. Nicméně jak v léčbě HLP a hypertenze, tak v terapii dalších onemocnění bylo rozhodnutí o výběru medikace plně v gesci ošetřujícího lékaře. Léčba byla ošetřujícím lékařem upravovana při každé návštěvě, v případě potřeby pak samozřejmě kdykoli během studie.

Cílové parametry

Primárním cílem studie byla změna KVR podle SCORE. Sekundárním cílem byly změny v koncentracích sérových lipidů a lipoproteinů a změna TK – jak systolického, tak diastolického. Terciárními cíli bylo dosažení cílových hodnot lipidů, TK a dále pak změny v hodnotách glykémie, apolipoproteinů, srdeční frekvence, BMI a obvodu pasu.

Statistická analýza: Proměnné byly udávány jako průměry se standardní odchylkou, další veličiny byly sledovány jako absolutní a relativní frekvence. Změny sledovaných parametrů v čase byly hodnoceny ANOVA a párovým testem. Dále byl ke statistickému zpracování užit McNamarův test s Bonferroniho korekcí. Všechny kalkulace byly provedeny za využití software SYSTAT.

Výsledky

Výsledky studie VARO nejsou ještě kompletně k dispozici a budou předmětem další publikace. Nicméně již nyní lze uvést, že dosud uzavřené statistické analýzy prokazují, že došlo ke statisticky (nejméně p < 0,05) významnému poklesu globálního KVR (podle SCORE). Pozitivních změn bylo dosaženo i v ovlivnění jednotlivých rizikových faktorů, a to jak hodnot TK, tak lipidového metabolismu. Zlepšily se nejen sledované hodnoty, ale také procento 24 Kapitoly z k ardiologie pro praktické lékaře 2014;6(1) nemocných, kteří cílových hodnot dosáhli. Lze rovněž uvést, že výsledky po šesti měsících přinesly další zlepšení oproti první kontrole po třech měsících. Léčba byla dobře tolerována a v bezpečnostní laboratoř nevykazovala žádné varovné signály.

Diskuse

Na první pohled se může zdát, že studie VARO je jedním z mnoha intervenčních „trialů“ v oblasti léčby hypertenze a HLP/DLP. Náš cíl byl však zcela odlišný. Nestudovali jsme vliv jednoho léku či dané kombinace. Naopak jsme chtěli ukázat, jaký vliv může mít i v současné době komplexní přístup k problematice KVR a snaha o využití nových guidelines a moderní léčby v každodenní klinické praxi. Lékaři ve studii v zásadě kladli důraz na to, co bychom všichni měli dělat „tak jako tak“. Díky jim za to, že ke studii přistoupili upřímně, otevřeně a bez předstírání.

Implementace optimálních postupů do praxe je pro populační snížení KVR zásadně důležitá. V současné době již máme dostatečně účinné léky, umožňující dosáhnout cílových hodnot u většiny pacientů. Problém je však v tom, že dostupné léčebné možnosti nejsou dostatečně využívány. Studie EUROASPIRE III ukázala, že dokonce ani v sekundární prevenci, tedy u pacientů s nejvyšším kardiovaskulárním rizikem, nedosahuje cílových hodnot cholesterolu a krevního tlaku více než polovina pacientů. Proto je otázce implementace doporučených postupů pro kardiovaskulární prevence věnována velká pozornost. Přesto existuje jen velmi málo studií, které zkoumají skutečnou účinnost různých postupů ke zlepšení adherence k odborným doporučením. V tomto kontextu studie VARO představuje model, jak lze relativně snadno dosáhnout významné redukce KVR.

Jistě je užitečné hledat konkrétní faktory, které se mohly na zlepšení léčby nejvíce podílet. Především to je důsledná evaluace/reevaluace kardiovaskulárního rizika u všech pacientů. Je přitom zřejmé, že v běžné praxi toto zhodnocení obvykle neprovádíme u osob, které lékaře navštívily s jiným než kardiovaskulárním onemocněním. Také skutečnost, že zjištěné hodnoty kardiovaskulárního rizika, krevního tlaku a sérových lipidů musely být zaznamenány do protokolu a explicitně porovnány s požadovanými cílovými hodnotami, zřejmě snížila pravděpodobnost, že lékař výsledek přehlédne nebo jej podcení (např. v rámci vyšetřování jiné obtíže, která pacienta k návštěvě přivedla). Nakonec, doporučení k použití moderních přípravků v léčbě hypertenze a dyslipidémie mohlo napomoci ke změně léčby u pacientů, kteří již byli léčeni delší dobu, a mnohdy proto v důsledku setrvačnosti užívali starší, často méně účinné přípravky.

Zůstává otázkou, jestli příznivé změny, které jsme v naší studii prokázali, budou přetrvávat i po jejím skončení. Pokud předpokládáme, že hlavní příčinou zlepšené léčby byla zvýšená pozornost, kterou lékaři věnovali pacientům zařazeným do studie, je možné, že přechod k běžným kontrolám bez předepsané častosti a rozsahu vyšetření povede k více nebo méně výraznému zhoršení výsledků. Zhodnocení tohoto vlivu s odstupem více než roku po skončení studie bude předmětem dalšího výzkumu.

Závěr

Studie VARO prokazuje, že i v běžné klinické praxi lze identifikovat nemocné ve vysokém KVR. Tyto nemocné pak lze léčit v souladu s národními guidelines moderní a dostupnou léčbou. Tento komplexní přístup vede ke snížení nejen celkového KVR (to v prvé řadě), ale i k pozitivním změnám v jednotlivých rizikových faktorech.

LITERATURA

1. Sever PS, Dahlöf B, Poulter NR, for ASCOT investigators. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2003;361:1149–1158.

2. Hsia J, MacFadyen JG, Monyak J, Ridker PM. Cardiovascular event reduction and adverse events among subjects attaining low-density lipoprotein cholesterol salt; 50 mg/dl with rosuvastatin. The JUPITER trial (Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin). J Am Coll Cardiol 2011;57:1666–1675.

3. Teo K, Yusuf S, Sleight P; for ONTARGET/TRANSCEND Investigators. Rationale, design, and baseline characteristics of 2 large, simple, randomized trials evaluating telmisartan, ramipril, and their combination in high-risk patients: the Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Telmisartan Randomized Assessment Study in ACE Intolerant Subjects with Cardiovascular Disease (ONTARGET/ TRANSCEND) trials. Am Heart J 2004;148:52–61.

4. Conroy R, Pyörälä K, Fitzgerald AP, et al.. Estimation of ten-year risk of fatal cardiovascular disease in Europe: the SCORE project. Eur Heart J 2003;24:987–1003.

5. Perk J, De Backer G, Gohlke H, et al. European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR); ESC Committee for Practice Guidelines (CPG). European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012). The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts). Eur Heart J 2012;33:1635–1701.

Poděkování: Autoři děkují za spolupráci:

| Společnosti TEVA ČR za poskytnutí výzkumného grantu k provedení studie VARO.

| Všem spolupracujícím lékařům (seznam je dostupný na stránkách www.kapitoly-online.cz) a všem zařazeným pacientům.

| RNDr. Lánské ze Statistického oddělení IKEM za statistické zpracování výsledků.

Práce byla podpořena grantovými projekty IGA MZ ČR NT 12217-5/2011 a NT 14152-3/2013.

ADRESA PRO KORESPONDENCI