Diagnostika a léčba hluboké žilní trombózy v roce 2014

SOUHRN

Trombembolická nemoc je poměrně častým onemocněním s akutním rizikem úmrtí a potenciálními následky: rizikem vzniku chronické plicní hypertenze a posttrombotického syndromu. A lgoritmus diagnostiky zahrnuje stanovení pravděpodobnosti žilní trombózy (pomocí skórovacích systémů), D-dimerů a následně potvrzení diagnózy zobrazovacími metodami, nejčastěji duplexní ultrasonografií. Základem léčby zůstává antikoagulace; trombolytická léčba a zavedení kaválního filtru jsou určeny pro vybrané případy. A ž polovina nemocných může být léčena ambulantně – jak nízkomolekulárními hepariny a warfarinem (případně dlouhodobě nízkomolekulárním heparinem u onkologických pacientů), tak novým přímým perorálním inhibitorem koagulačního faktoru Xa – rivaroxabanem. D élka antikoagulační medikace se odvíjí od trvání spouštěcího faktoru trombózy, počtu již prodělaných trombóz, přítomnosti následků (nedosažení rekanalizace žíly, vznik plicní hypertenze), typu eventuální hereditární trombofilie, v kontextu rizika krvácení při léčbě. A ntikoagulancii léčíme minimálně tři měsíce po akutní příhodě, u idiopatických forem (s nevyjasněnou příčinou) raději šest měsíců. (Kap Kardiol 2014;6:2–7)

KLÍČOVÁ SLOVA

| hluboká žilní trombóza | diagnostika | antikoagulační léčba | nová perorální antikoagulancia | rivaroxaban

Úvod

Trombembolická nemoc (TEN) zahrnující hlubokou žilní trombózu (HŽT) a plicní embolii (PE) je stále třetím nejběžnějším kardiovaskulárním onemocněním: postihuje 2–5 % populace a u nemocných s plicní embolizací hrozí až 20% mortalitou. Ani dlouhodobé následky TEN nejsou zanedbatelné – posttrombotický syndrom postihuje až 40 % nemocných (u 10 % jde přitom o těžké stavy) a chronická trombembolická plicní hypertenze se vyvíjí u 2–4 %. Vzhledem k tomu, že antikoagulační (nebo dokonce trombolytická) léčba nese s sebou riziko hemoragických komplikací, je přesná diagnostika stavů a optimální určení délky nutné antikoagulační léčby zásadní.

Diagnostika hluboké žilní trombózy

Typickými symptomy HŽT jsou tlaková bolest lýtka, případně stehna (zhoršující se vertikalizací), otok a změna barvy(lividita) končetiny. Komplikující plicní embolizace může být přítomna až v 50 %, nicméně často je asymptomatická. Pokud se manifestuje, pak nejčastěji dušností, bolestí na hrudi (tlakovou nebo charakteru iritace pleury) a kašlem. Masivní plicní embolie mohou mít v začátku synkopu nebo hemodynamickou nestabilitu s rozvojem kardiogenního šoku, případně se manifestují náhlým úmrtím. Žádný symptom ani znak není však pro diagnózu HŽT specifický. Důležitější dokonce než objektivní nález (protože existují i distální žilní trombózy bez otoku apod.) je důkladný anamnestický rozbor a určení přítomnosti rizikových faktorů žilního trombembolismu (tab. 1).

Rizikové faktory vzniku TEN jsou i podkladem „predikčních modelů přítomnosti TEN“, které mohou být užitečné v prvé fázi kontaktu s nemocnými, zejména u méně zkušených lékařů (tab. 2).

Kategorizují pacienty do skupin nízké, střední a vysoké pravděpodobnosti přítomnosti HŽT, případně na „pravděpodobně přítomné“ a „nepravděpodobné“. Test D-dimerů je diagnostickým testem s vysokou negativní prediktivní hodnotou. Pokud je negativní, pak v případě nepravděpodobné trombózy není třeba nemocného dále vyšetřovat. Nízká specificita pro TEN je dána jeho pozitivitou v řadě „netrombotických“ stavů (traumata, stavy po operaci, krvácení, těhotenství, zhoubné nádory).

Zobrazovací metody

Základem diagnostiky zůstává kompresní ultrasonografie (USG), protože nemožnost stlačení trombotizované žíly je nejcitlivějším a nejspecifičtějším znakem. Metoda může poskytnout i přídatné informace o vývinu kolaterál, stáří trombu, rozsahu postižení. Flebografie pomocí výpočetní tomografie (CT) je užitečná ve chvíli, kdy vzniká podezření na postižení dolní nebo horní duté žíly, případně na trombózu břišních a nitrohrudních žil. CT současně poskytuje přídatné informace o ostatních orgánech trupu (může např. zjistit souvislost trombózy a nádorového postižení), event. vylučuje, či potvrzuje komplikující plicní embolii. Méně často pro zobrazení velkých žil užíváme magnetickou rezonanci (MR). V současnosti vzhledem k rostoucí dostupnosti zobrazovacích metod klesá procento pozitivity jejich výsledků pro TEN (dochází k jistému nadužívání zobrazovacích metod). Užitečným doporučením může být stupňovitý algoritmus diagnostiky HŽT, který spojuje testování pravděpodobnosti (diagnóza nepravděpodobná/pravděpodobná) a následné provedení ultrasonografie – pokud je dle skóre diagnóza pravděpodobná. Není-li nepravděpodobná, pak začínáme stanovením D-dimerů a až v případě jejich pozitivity indikujeme USG. Většinou však lékaři odesílají přímo test na D-dimery a v případě jeho pozitivity pokračují v diagnostickém procesu. Při střední nebo dokonce vysoké pravděpodobnosti přítomnosti HŽT je indikována také bezprostřední aplikace léčebné dávky některého z nízkomolekulárních heparinů, ještě před verifikací diagnózy (zejména ve chvíli, kdy lze zobrazení žil dosáhnout až následující den).

Cíle a strategie léčby hluboké žilní trombózy

Cílem léčby HŽT je zabránění progresi vzniklé trombózy, dislokace trombu (prevence úmrtí v souvislosti s plicní embolizací a prevence následků v podobě chronické trombembolické plicní hypertenze – CTEPH), dosažení maximální rekanalizacepostižené žíly (prevence vzniku posttrombotického syndromu – PTS) a následně zábrana recidivy trombózy. Klíčovou léčebnou strategií TEN v akutní fázi je antitrombotická léčba (antikoagulační nebo trombolytická), vzácně při její kontraindikaci přichází v úvahu léčba chirurgická nebo endovaskulární, případně zábrana vzniku plicní embolie pomocíimplantace kaválního filtru (tab. 3).

Nízkomolekulární hepariny (low molecular weight heparins – LMWH) jsou dosud základem antikoagulační léčby TEN, možností je užití pentasacharidu fondaparinuxu (Arixtra, 7,5 mg s.c. – tato síla injekce nicméně není v České republice dostupná). Nově se v léčbě žilní trombózy objevují dvě skupiny perorálních léčiv: přímé inhibitory faktoru Xa (fXa) – xabany a přímý inhibitor trombinu – dabigatran. Tyto látky jsou označovány jako NOAC (new oral anticoagulants), případně DOAC (direct oral anticoagulants) nebo NPK (nová perorální antikoagulancia). Pro dobře vybrané nemocné s rozsáhlými formami proximální flebotrombózy (zejména v ilikofemorálním povodí) je možností léčba intervenční – trombolytická, opírající se o lokální aplikaci rekombinantního aktivátoru plasminogenu (rt-PA) po dobu minimálně 24 hodin, katétrem do podkolenní žíly. Tato metoda se často kombinuje s farmakomechanickým rozrušením trombu a jeho endovaskulárním odsáváním. Při odhalení stenózy ilické žíly se provádí balonková angioplastika a implantace stentu do postiženého úseku pánevní žíly. V případě rozsáhlé trombózy a nemožnosti podání jakékoli antitrombotické léčby lze bránit vzniku plicní embolie insercí kaválního filtru.

Konzervativní způsob léčby hluboké žilní trombózy

Ke „klasické konzervativní léčbě“ žilní trombózy patří nefrakcionovaný heparin (UFH), nízkomolekulární hepariny (LMWH) – enoxaparin (Clexane), nadroparin (Fraxiparin), bemiparin (Zibor) či dalteparin (Fragmin) a pentasacharid – fondaparinux (Arixtra: 7,5 mg 1× denně subkutánně). Současně s parenterálními antikoagulancii podáváme od prvého dne léčbyantivitamin K (Warfarin, Lawarin) v překryvném režimu. Provádíme tzv. rychlé zahájení warfarinizace dávkou 5–10 mg denně (oproti možnosti pomalého zahájení u chronických stavů – např. fibrilace síní) a dávku redukujeme dle odezvy protrombinového času (stanovení INR třetí den léčby). Dávkování LMWH v léčbě žilní trombózy nebo plicní embolie je buď dvakrát nebo jedenkrát denně („forte“ přípravky), dle hmotnosti a jednotlivých souhrnů informací o přípravku (SPC). Při poklesu clearance kreatininu pod 30 ml/min, je nutno dávku LMWH redukovat na polovinu, nebo prodloužit dávkovací interval na dvojnásobek. Léčba LMWH v akutní fázi trvá minimálně pět dnů, do dosažení účinné koncentrace souběžně podávaného warfarinu (INR > 2). Existuje možnost monitorace LMWH pomocí anti-Xa, kterou využíváme při nedostatečné terapeutické odpovědi, v léčbě těhotných, nemocných v renální insuficienci apod. Hodnota anti-Xa při léčbě TEN je 0,6–1,2 IU/ml anti-Xa (důležité je časování náběru: 3–4 hodiny po aplikaci LMWH), v prevenci 0,2–0,4 IU/ml anti-Xa. Od užívání UFH v léčbě žilní trombózy se jednoznačně ustupuje pro nutnost kontinuální parenterální aplikace, riziko subterapeutického dávkování a kolísání koncentrace. Jeho podání je opodstatněné u submasivní plicní embolie (hemodynamicky stabilní pacient s vyjádřenou dysfunkcí pravé komory, případně i pozitivitou markerů poškození myokardu), kdy nelze vyloučit nutnost eskalace léčby pro deterioraci stavu. Léčba tzv. novými perorálními přímými antikoagulancii je možná od roku 2012, kdy pro tuto indikaci byl v České republice registrován rivaroxaban (Xarelto). V budoucnosti lze očekávat registraci dalších NPK – dabigatranu (Pradaxa) a apixabanu (Eliquis), případně edoxabanu (Lixiana). Výhodou těchto látek je přímá (bez nutnosti spolupůsobení antitrombinu), cílená inhibice jednoho z koagulačních faktorů (faktoru Xa u xabanů a faktoru II u gatranů), perorální forma aplikace, bez nutnosti monitorace krevními testy. Jejich účinnost a bezpečnost v léčbě žilní trombózy (a stabilní plicní embolie) byla prokázána v rozsáhlých studiích III. fáze klinických zkoušení (tab. 4).

Studie prokázaly non-inferioritu proti standardní medikaci (enoxaparin + warfarin), při dobrém bezpečnostním profilu. V rámci léčby akutní žilní trombózy a plicní embolie jsou buď podávány jako základní léky, od prvního dne léčby (rivaroxaban a apixaban), nebo se na ně přechází minimálně po pětidenní úvodní obvyklé léčbě LMWH (dabigatran, edoxaban) (viz tab. 4).

Rivaroxaban je lék s vysokou biologickou dostupností (> 80 %), potrava zvyšuje jeho absorpci ke 100 %, má dlouhé působení (plazmatický poločas je v mladém a středním věku 7–11 h, u seniorů 11–13 h). Eliminace je zajištěna cestou renální (třetina dávky), zbytek (dvě třetiny) po biotransformaci se vylučuje kombinovaně ledvinami a žlučí. Prodloužená doba eliminace je pozorována u nemocných v pokročilé renální insuficienci. Rivaroxaban je kontraindikován při renální clearance < 15 ml/min, opatrnosti je třeba u těžších hepatopatií (Childova-Pughova klasifikace B a C). Interakce jsou nečetné – na úrovni vstřebávání (ovlivněním glykoproteinu P) a biodegradace (izoenzymem CYP3A4). Plazmatickou koncentraci výrazně zvyšují současně podávaná antimykotika (ketoconazol, itraconazol aj.) a ritonavir; jejich současné podávání s rivaroxabanem je proto kontraindikováno. Mírný vzestup lze očekávat při léčbě claritromycinem a erytromycinem, a také při léčbě amiodaronem a dronedaronem, verapamilem či diltiazemem. Silné induktory glykoproteinu P a CYP3A4 (některá antiepileptika a antikonvulziva – fenobarbital, fenytoin, carbamazepin či antibiotikum rifampicin nebo třezalka tečkovaná) naopak snižují expozici asi na polovinu. Bezpečnost rivaroxabanu není v současnosti prověřena u těhotných žen a u dětí. Série studií EINSTEIN DVT, EINSTEIN PE a následně publikovaná sloučená data z obou studií dokládají non-inferioritu rivaroxabanu oproti enoxaparinu v léčbě flebotrombózy a plicní embolie. Rivaroxaban se v této indikaci podává v sestupném dávkovacím schématu: první tři týdny od stanovení diagnózy 15 mg dvakrát denně, pak 20 mg jednou denně po několik měsíců. Rivaroxaban se může podávat od stanovení diagnózy TEN, bez předchozí aplikace heparinu. Ve studii EINSTEIN DVT klesla při léčbě rivaroxabanem četnost trombembolických příhod o třetinu (recidiva ve 2,1 % vs. 3,0 %; HR 0,68; IS 0,44–1,04; p < 0,001 pro non-inferioritu), což jasně dokazuje, že je non-inferiorní proti enoxaparinu, nicméně nedosáhl superiority. Výskyt klinicky významného krvácení se v obou skupinách nelišil (HR 0,97; IS 0,76–1,22; p = 0,77 pro inferioritu). Také ve studii léčby plicní embolie (EINSTEIN PE) se prokázala non-inferiorita rivaroxabanu oproti standardní medikaci, přičemž bylo významně méně velkých krvácení po rivaroxabanu. Na základě podskupinových analýz dat ze studií EINSTEIN DVT i EINSTEIN PE u 8 282 nemocných bylo doloženo, že účinek rivaroxabanu je nezávislý na rozsahu trombózy, věku, hmotnosti nemocných, pohlaví, clearance kreatininu nebo event. na přítomnosti nádoru. Obdobný nález pak byl zjištěn i v podskupině tzv. „fragilních“ nemocných (ve věku nad 75 let či s hmotností pod 50 kg). Léčba rivaroxabanem významně snížila četnost velkých krvácení (40 vs. 72, tj. 1 % vs. 1,7 %). V sekundární prevenci byla účinnost rivaroxabanu prověřena po dokončení šesti- nebo 12měsíčního cyklu léčby ve studii EINSTEIN EXT, ve které došlo k 82% snížení rizika vzniku rekurentní příhody (1,3 % vs. 7,1 % při podávání placeba). Četnost relevantních „non-major“ krvácení byla 5,4 % oproti 1,2 % při podávání placeba, celkově k významným krvácením došlo u 6 % pacientů léčených rivaroxabanem a u 1,2 % nemocných na placebu (p < 0,001). Na základě série studií EINSTEIN se léčba perorálním rivaroxabanem od okamžiku stanovení diagnózy žilní trombózy nebo hemodynamicky stabilní plicní embolie stala reálnou možností. Léčbu flebotrombózy lze provádět u nekomplikovaných, stabilních pacientů bez zvýšeného rizika krvácení ambulantně, jak pomocí LMWH a warfarinu, tak v tuto chvíli podáním rivaroxabanu. Podmínkou ambulantní léčby je uložení trombózy pod tříselným vazem u dobře spolupracujícího nemocného, který je schopen aplikovat/ užívat léky dle doporučení a docházet na kontroly.

Řešení krvácivých komplikací nebo urgentního zákroku při léčbě novými perorálními antikoagulancii – monitorace jejich účinku

Velmi aktuální je otázka možnosti ukončení účinku antikoagulancia, životně důležitá je při krvácení, u polytraumat, nutnosti jakékoli urgentní operace. V tuto chvíli neexistují pro xabany ani dabigatran specifická antidota, jsou ale vyvíjena. Krvácení lze zatím řešit kromě ukončení medikace nespecifickými zákroky včetně chirurgických a endoskopických. Při větším rozsahu krvácení je nutno provést volumexpanzi náhradními roztoky a čerstvou plazmou, převody erytrocytů, případně trombocytárních koncentrátů, v případě život ohrožujících stavů lze podat koncentráty koagulačních faktorů (např. Prothromplex, Beriplex, Feiba).

Plánované výkony: v případě výkonu s rizikem krvácení nebo chirurgického zákroku bychom měli nová antikoagulancia přestat podávat alespoň 24 hodin před výkonem. U seniorů bychom měli při současné léčbě středně silnými inhibitory oxidázy CYP3A4 a pumpy glykoproteinu P (verapamil, amiodaron aj.) nebo při renální nedostatečnosti ukončit léčbu antikoagulanciem 2–3 dny před zákrokem. Na rozdíl od léčby antivitaminy K není nutno aktivitu xabanů ani dabigatranu během léčby monitorovat. V klinické praxi se však mohou objevit situace, kdy je užitečné mít informaci o aktuální účinnosti medikace, typicky například před urgentním operačním zákrokem: kvalitativní informaci o užití xabanů přináší prodloužení protrombinového času (i aPTT), o užití dabigatranu svědčí prodloužení aPTT. Bohužel, ovlivnění těchto testů není úměrné antikoagulační aktivitě. Účinnost xabanů lze přesněji posoudit pomocí chromogenní analýzy anti-fXa komerčně dostupným setem Rotachrom assay. V rámci jedné metodiky je zachován lineární vztah mezi aktivitou anti-Xa a koncentrací xabanu. Léčba dabigatranem se odráží ve vzestupu dilutovaného trombinového času (dTT) a ekarinového srážecího testu (ECT). Při interpretaci koagulačních testů je důležité znát i dobu posledního užití NOAC – 24 hodin po jejich posledním užití lze očekávat normalizaci testů. Rutinní koagulační testy – zejména INR – nejsou pro stanovení hladiny NOAC vhodné.

Porovnání nových perorálních antikoagulancií a warfarinu

Výhodou warfarinu je dlouhý účinek (s malým dopadem vynechání jedné dávky na antikoagulační účinek), dlouhodobé zkušenosti lékařů s vedením léčby a nízké přímé finanční náklady na léčivo. Nevýhodou warfarinu je zejména variabilní léčebná odpověď, problematická v kontextu úzkého terapeutického okna. Kolísání účinku je způsobeno velkouinterindividuální variabilitou na podkladě genetické výbavy ovlivňující rozdílnou citlivost cílového enzymu vitamin K reduktázy na inhibici warfarinem, variabilní aktivitou izoenzymu CYP2C9 (který biodegraduje warfarin). Na nestandardní odpovědi se podílí i velká intraindividuální variabilita účinku, ovlivněná řadou lékových a potravinových interakcí. Hlavní potravinovou interakcí je vitamin K v potravě. Z lékových interakcí nutno uvést zejména současné podávání inhibitorů či aktivátorů metabolismu warfarinu (např. nesteroidních antirevmatik, amiodaronu, azolových antimykotik, fluvastatinu, sulfametoxidinu i trimetoprimu aj., resp. dexamethasonu, fenobarbitalu a řady antikonvulziv). Dalšími nevýhodami jsou pomalý nástup i odeznívání účinku a přechodný prokoagulační stav v úvodu léčby. Nežádoucím účinkem je také relativně vysoké riziko vzniku krvácení, které se může objevit i při terapeutické hladině, neúměrně však stoupá při předávkování. Raritně vzniká kumarinová nekróza, mohou se objevit alergické projevy, svědění kůže nebo např. vypadávání vlasů.Monitorace účinku je dobře zavedená – provádí se od třetího dne léčby pomocí testu INR (international normalized ratio), přičemž terapeutickým cílem je INR 2,0–3,0. V dalším průběhu monitorujeme jedenkrát týdně, po ustálení hladiny zhruba jedenkrát za 4–6 týdnů. U nových perorálních antikoagulancií je cílem působení jeden z koagulačních faktorů, výhodou je rychlý nástup účinku, relativně krátké působení (oproti warfarinu), perorální fixní dávkování, bez nutnosti monitorace. Nevýhodou je, že v případě předávkování nebo nutnosti rychlého zrušení účinku neznáme zatím antidotum. Je nutno brát ohled i na stav renálních funkcí a důležitá je vynikající compliance s léčbou. Nové léky jsou proti warfarinu také několikanásobně dražší.

Délka antikoagulační medikace po proběhlé flebotrombóze (a plicní embolizaci)

Délka antikoagulační léčby je dána poměrem přínosu dlouhodobé antikoagulační terapie (snížení rizika recidivy, které je nejvyšší v prvním roce po příhodě) a riziky této medikace – tedy zejména výší rizika navození krvácení. Jistý vliv na rozhodování o délce léčby má i postoj nemocného k problému. Minimální dobou následné antikoagulační léčby jsou tři měsíce. Takto relativně krátce léčíme zejména sekundární trombózy, kdy známý vyvolávající faktor (spouštěč – trigger) již nepůsobí. Také distální (bércové) trombózy léčíme většinou jen tři měsíce.

Delší antikoagulační léčba (6–12 měsíců) je doporučena u idiopatických flebotrombóz, u recidivy TEN, při trvání rizikového vyvolávajícího faktoru, u komplikovaného průběhu (rozsáhlá flebotrombóza, komplikace symptomatickou plicní embolizací), u trombofilních stavů s menším rizikem recidivy (nejčastěji při heterozygotní mutaci faktorů V nebo II).

Antikoagulační léčbu dlouhodobou a neohraničenou (> 12 měsíců) indikujeme při opakovaných recidivách TEN, vážných hereditárních nebo získaných trombofilních stavech (např. při deficitu antikoagulačních proteinů, pozitivitě lupus antikoagulans, při kombinaci hereditárních trombofilií a vysoce pozitivní rodinné anamnéze pro TEN), v případě detekce plicní hypertenze jako následku plicní embolizace nebo těžkého posttrombotického syndromu. Při úvaze o délce sekundární profylaxe trombózy se řídíme také stupněm rekanalizace žíly (tedy mírou reziduální trombózy), případně výší D-dimerů po přerušení medikace.

V sekundární prevenci lze užít warfarin nebo rivaroxaban (v dávce 20 mg jedenkrát denně) nebo LMWH (průkazně účinnější v zábraně recidiv pouze u nemocných s aktivními maligními procesy). Také studie s kyselinou acetylsalicylovouprokázaly v sekundární profylaxi jistou redukci recidiv TEN (cca o jednu třetinu), nicméně menší oproti ostatním antikoagulanciím.

LITERATURA

1. Adam SS, McDuffie JR, Ortel TL, Williams JW Jr. Comparative effectiveness of warfarin and new oral anticoagulants for the management of atrial fibrillation and venous thromboembolism: a systematic review. Ann Intern Med 2012;157:796.

2. Andras A, Sala Tenna A, Crawford F. Vitamin K antagonists or low-molecular-weight heparin for the long term treatment of symptomatic venous thromboembolism. Cochrane Database Syst Rev 2012; 10:CD002001.

3. Becattini C, Agnelli G, Schenone A, et al. Aspirin for preventing the recurrence of venous thromboembolism. N Engl J Med 2012;366:1959.

4. Brighton TA, Eikelboom JW, Mann K, et al. Low-dose aspirin for preventing recurrent venous thromboembolism. N Engl J Med 2012;367:1979.

5. Carrier M, Rodger MA, Wells PS, et al. Residual vein obstruction to predict the risk of recurrent venous thromboembolism in patients with deep vein thrombosis: a systematic review and meta-analysis. J Thromb Haemost 2011;9:1119.

6. Casey ET, Murad MH, Zumaeta-Garcia M, et al. Treatment of acute iliofemoral deep vein thrombosis. J Vasc Surg 2012;55:1463.

7. Cohen AT, Dobromirski M. The use of rivaroxaban for short- and long-term treatment of venous thromboembolism. Thromb Haemost 2012;107:1035–1043.

8. Bauersachs R, Berkowitz SD, Brenner B, et al., for EINSTEIN investigators. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med 2010;363:2499–2510.

9. Büller HR, Prins MH, et al., for EINSTEIN-PE investigators. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism. N Engl J Med 2012;366:1287.

10. Fox BD, Kahn SR, Langleben D, et al. Efficacy and safety of novel oral anticoagulants for treatment of acute venous thromboembolism: direct and adjusted indirect meta-analysis of randomised controlled trials. Br Med J 2012;345:e7498.

11. Goldhaber SZ, Piazza G. Optimal duration of anticoagulation after venous thromboembolism. Circulation 2011;123:664.

12. Kearon C, et al. Antithrombotic therapy for VTE disease: Antithrombotic therapy and prevention of thrombosis. 9th ed. American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. CHEST 2012;141(Suppl 2):e419–e494S.

13. Nicolaides A, Fareed J, Kakkar AJ, et al.: Prevention and treatment of venous thrombembolism: International Consensus Statement (guidelines according to scientific evidence). Clin Appl Thromb Hemost 2013;19:116.

14. Othieno R, Abu Affan M, Okpo E. Home versus in-patient treatment for deep vein thrombosis. Cochrane Database Syst Rev 2007;CD003076.

15. Warkentin TE. Aspirin for dual prevention of venous and arterial thrombosis. N Engl J Med 2012;367:2039. 16. Widimský J, Malý J, et al. Akutní plicní embolie a žilní trombóza. 3. vyd. Praha: Triton, 2011.

ADRESA PRO KORESPONDENCI

Doc. MUDr. Debora Karetová, CSc., II. interní klinika kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN, U Nemocnice 2, 128 08 Praha 2, e-mail: dkare@lf1.cuni.cz

zpět