Proč nejsme úspěšní v léčbě těžké hypertenze?

Kasuistika je věnována muži narozenému v roce 1974, jenž byl do našeho Centra pro výzkum, diagnostiku a léčbu hypertenze přeložen v březnu 2010 z oblastní nemocnice ve Středočeském kraji pro těžkou, farmakorezistentní hypertenzi.

Popis případu

Mladý muž byl hospitalizován na základě nálezu z 24hodinového monitorování krevního tlaku, jehož průměrná hodnota byla 191/114 mm Hg (obr. 1), a to při obsáhlé kombinační antihypertenzní léčbě. Ta zahrnovala telmisartan/ hydrochlorothiazid (1-0-0), moxonidin 0,3 mg (1-0-1), felodipin ER 10 mg (1-0-0), metoprolol tartrát SR 200 mg (1-0-0), urapidil hydrochlorid 60 mg (1-0-1), trandolapril 4 mg (0-1-0) a aliskiren 150 mg (0-0-1). (Nutno upozornit, že tato kombinace je příliš extenzivní a nemá oporu v platných doporučeních pro léčbu hypertenze1 – kombinace tří látek ovlivňujících systém renin-angiotensin-aldosteron [telmisartan + trandolapril + aliskiren] jen zvyšuje riziko nežádoucích účinků [hyperkalémie či renální insuficience] a dále kombinace dvou centrálně působících látek [moxonidin + urapidil]!)

V oblastní nemocnici bylo zahájeno parenterální podávání urapidilu perfuzorem a pacient byl transportován na naši kliniku sanitním vozem. Při vstupním fyzikálním vyšetření na naší klinice byl zjištěn krevní tlak 146/80 mm Hg (při i.v. urapidilu), TF 90/min, pravidelná, saturace O₂ 99 %. Výška 180 cm, váha 92 kg, BMI 28. Odchylky od fyziologického nálezu zahrnovaly pouze nadváhu a hyperpigmentace bérců.

Základní anamnestické údaje:

- Rodinná anamnéza: matka 60 let, léčí se s arteriální hypertenzí; otec 60 let, chronická obstrukční plicní nemoc, sestra zdravá, děti nemá.

- Pracovně sociální anamnéza: pacient pracuje jako skladník, je svobodný, žije s přítelkyní.

- Abúzus: nekuřák, alkohol: 2–5 piv týdně.

- Osobní anamnéza: v roce 2007 hospitalizován pro intracerebrální krvácení v oblasti frontálního rohu pravé postranní komory a zjištěna těžká arteriální hypertenze, zahájena léčba.

Po krátké observaci na koronární jednotce s parenterálním podáváním urapidilu a isosorbid dinitrátu byl pacient převeden pouze na perorální antihypertenzní léčbu a přeložen na standardní oddělení k dořešení příčiny těžké hypertenze a úpravě antihypertenzní terapie.

Souhrn provedených vyšetření cílených na vyloučení sekundární etiologie hypertenze:

- Krevní obraz: leukocyty 8,85 × 10⁹/l; erytrocyty 5,38 × 10¹²/l; hemoglobin 164 g/l; trombocyty 361 × 10⁹/l.

- Biochemie: natrium 138 mmol/l; kalium 4,0… 4,5 mmol/l; chloridy 101 mmol/l; magnézium 1,04 mmol/l, urea 4,5 mmol/l; kreatinin 93…109 µmol/l; bilirubin 11,7 µmol/l; ALT 0,47 µkat/l; AST 0,39 µkat/l; GMT 0,28 µkat/l; ALP 1,15 µkat/l; celkový cholesterol 5,31 mmol/l; triglyceridy 1,44 mmol/l; HDL cholesterol 1,05 mmol/l; LDL cholesterol 2,71 mmol/l; glykémie 6,0…4,9 mmol/l.

- Analýza sběru moči za 24 hodin: natriuréza 60 mmol/24 h; kaliuréza 12,9 mmol/24 h; clearance kreatininu korigovaná na tělesnou hmotnost 1,536 ml/s; mikroalbuminurie 12,9 µg/min.

- Hormonální vyšetření:

- volný kortisol v moči: 174 nmol/24 h,

- zkrácený dexamethasonový test: kortisol 40 nmol/l,

- plazmatická koncentrace metanefrinu: 0,379 nmol/l; plazmatická koncentrace normetanefrinu: 0,287 nmol/l,

- plazmatická reninová aktivita 1,299 µg/l/h; plazmatická koncentrace aldosteronu 112,7 ng/l; plazmatická koncentrace kortisolu 693 nmol/l.

- EKG: viz obr. 2

- Sonografie krčních tepen: normální nález (IMT_max 0,6 mm).

- Transthorakální echokardiografie: levá komora nezvětšena s koncentrickou hypertrofií stěn (13–14 mm) s normální systolickou funkcí (EF 70 %). Lehce dilatovaná levá síň (43 × 55 mm). Stopová mitrální regurgitace.

- Oční vyšetření: angiopathia vasorum ret. hypertonica oc. utr. gr. I–II, drobné retinální krvácení OPL + známky ischémie vlevo nasálně.

- 24hodinové monitorování krevního tlaku: viz obr. 3

Souhrn hospitalizace

V základní laboratoři zjištěna lehká dyslipidémie s nízkou koncentrací HDL cholesterolu. Ostatní biochemické parametry, jako mineralogram, renální a jaterní funkce, glykemický profil, krevní obraz, jsou v mezích normy. Hormonální nález vylučuje možnost feochromocytomu a hyperkortisolismu. Diagnóza primárního hyperaldosteronismu je málo pravděpodobná, neboť bazální plazmatický aldosteron, plazmatická reninová aktivita a jejich poměr jsou v mezích normy. Hodnocení je zde však obtížnější, protože vyšetření bylo prováděno při plné léčbě. Nicméně ani hypokalémie a ani vyšší odpady kalia v moči nebyly dokumentovány. Zvažována i možnost renovaskulární stenózy, proto doporučeno provedení CT angiografie renálních tepen v místě bydliště. Etiologicky se nejspíše jedná o esenciální hypertenzi. V rámci pátrání po přítomnosti subklinických orgánových postižení v důsledku hypertenze byly zjištěny koncentrická hypertrofie levé komory a výrazné hypertonické změny na očním pozadí. Nález při 24hodinovém monitorování krevního tlaku za naší hospitalizace ukázal překvapivě „pouze“ hraniční kompenzaci krevního tlaku při kombinaci pěti antihypertenziv, což spolu s dobrou odpovědí na předchozí parenterální podávání urapidilu vzbudilo podezření na non-compliance pacienta k léčbě. Při konfrontaci s touto skutečností pacient však případné neužívání léků striktně popřel.

Pacienta jsme propustili do domácí péče, ale zůstal v naší ambulantní dispenzarizaci. Hospitalizace byla ukončena s tímto závěrem:

- Těžká arteriální hypertenze vs. esenciální. Sporná compliance k farmakoterapii?

- Angiopathia vasorum ret. hypertonica oc. utr. gr. I–II. Drobné retinální krvácení a známky ischémie vlevo nasálně!

- Koncentrická hypertrofie levé komory.

- Stav po intracerebrálním krvácení do frontálního rohu pravé postranní komory (2007) vs. při dlouhodobě nepoznané a neléčené arteriální hypertenzi.

- Nadváha.

- Smíšená hyperlipidémie, zahájena terapie statiny.

Doporučená léčba: metoprolol SR 200 mg (1-0-0); telmisartan/ hydrochlorothiazid 80/12,5 mg (1-0-0); amlodipin 10 mg (1-0-0); spironolakton 25 mg (1-0-0).

První ambulantní návštěva

V květnu 2010 se nemocný dostavil k ambulantní kontrole. Žádné subjektivní obtíže neudával, cítil se dobře. Domácí hodnoty krevního tlaku se pohybovaly kolem 150/90 mm Hg. Spironolakton toleroval dobře (gynekomastii či mastodynii negoval). Léky užíval pravidelně. Klinický krevní tlak byl 170/100 mm Hg a TF 85/min, pravidelná. Vzhledem k trvající nedostatečné kontrole krevního tlaku byla posílena antihypertenzní terapie o centrální antihypertenzivum. Dále byly vzhledem ke zvažované non-compliance provedeny neplánovaně odběry na stanovení přítomnosti antihypertenziv v séru, jež potvrdily, že nemocný léčbu užívá: amlodipin 10,9 ng/ml (5–15 ng/ml); metoprolol 58,9 ng/ml (35–500 ng/ml); hydrochlorothiazid 62,7 ng/ml (40–2 000 ng/ml).

Doporučená léčba: metoprolol SR 200 mg (1-0-0); telmisartan/ hydrochlorothiazid 80/12,5 mg (1-0-0); amlodipin 10 mg (1-0-0); spironolakton 25 mg (1-0-0); rilmenidin (1-0-1).

Druhá ambulantní návštěva

V září 2010 proběhla další ambulantní kontrola. Subjektivně se pacient cítil dobře, jedině při podřepnutí při zavazování tkaniček pociťoval vertigo. Podstoupil CT vyšetření břicha a renálních tepen v místě bydliště s normálním nálezem. Laboratorní kontrola nebyla. Léky užíval pravidelně. Spironolakton toleroval dobře. Domácí krevní tlak si přestal měřit. Podal si žádost o částečný invalidní důchod.

Objektivně byl zjištěn klinický TK 190/120 mm Hg, TF 73/min, pravidelná. Ostatní somatický nález nezměněn. Byly vydány žádanky na kontrolní laboratorní vyšetření a 24hodinové monitorování krevního tlaku. Ad hoc byly v den návštěvy opět provedeny odběry na stanovení přítomnosti antihypertenziv v séru. Na doporučenou časnou kontrolu po absolvování biochemických vyšetření a 24hodinové monitorování krevního tlaku se však pacient již nedostavil.

Další osud

V únoru 2011 byl nemocný nalezen rodinou doma v chodbě v bezvědomí s generalizovanými křečemi, spontánně ventilující. Po příjezdu RZS popsáno bezvědomí, pěna u úst, mydriatické zornice bez fotoreakce, flekční postavení horních končetin. TK 250/150 mm Hg. Glasgow Coma Scale (GCS) = 3. Pacient byl relaxován a intubován s nutností přechodné katecholaminové podpory. Byl transportován do nemocnice v místě bydliště, kde bylo provedeno CT mozku (obr. 4) s nálezem rozsáhlé kmenové hemoragie s prokrvácením IV. a III. mozkové komory. Následně byl pacient vrtulníkem transportován do iktového centra v Praze, kde byla provedena zevní komorová drenáž. Byla zvažována možnost AV malformace či aneurysmatu mozkových cév, což bylo vyloučeno CT angiografií s rekonstrukcí mozkových tepen (obr. 5).

V dalším průběhu intenzivní péče se stav nemocného nelepšil. Přes antiedematózní léčbu trval otok mozku a obtížně kompenzovatelná hypertenze. Neurolog konstatoval jen částečně zachované kmenové reflexy z meduly oblongaty. Postupně byly vyčerpány všechny terapeutické možnosti a navíc došlo k rozvoji pravostranné stafylokokové bronchopneumonie. Po 15 dnech léčby stav vyústil v exitus letalis.

V době, kdy byl pacient ve vážném stavu hospitalizován na KAR, bylo naše centrum kontaktováno s dotazem na průběh léčby hypertenze. Proto jsme prohlédli výsledky předchozího ambulantního vyšetření plazmatických koncentrací antihypertenziv ze září 2010 s tímto nálezem: metoprolol neprokázán, amlodipin neprokázán, hydrochlorothiazid neprokázán, metabolit spironolaktonu canrenon neprokázán, rilmenidin neprokázán!

Potvrdili jsme tedy naše původní podezření, a to úplnou non-compliance k terapii, což vysvětlilo i příčinu letální hemoragické cévní mozkové příhody.

Komentář

Farmakorezistentní hypertenze je definována jako nemožnost dosažení cílových hodnot krevního tlaku (< 140/90 mm Hg) i přes minimálně trojkombinaci antihypertenziv včetně diuretika.¹ U těchto nemocných je důležité zvážit sekundární etiologii hypertenze. Nezbytné je také vyloučení jiných příčin, jako je například hypertenze bílého pláště nebo pseudorezistence. Právě pseudorezistence může být způsobena částečným či úplným neužíváním doporučené medikace. Jednou z možností ověření užívání léčby, kterou využíváme na našem pracovišti, je metoda kvantitativního stanovení sérových koncentrací antihypertenziv pomocí kapalinové chromatografie s tandemovou hmotnostní detekcí (LC-MS/MS).² Jde o vysoce senzitivní a specifickou analytickou metodu. Na druhou stranu nutno říci, že stanovení antihypertenziva v séru je finančně nákladné (aktuálně 1 608 bodů).

Naše zkušenosti ukazují, že téměř třetina nemocných doporučených do naší ambulance pro těžkou hypertenzi svou antihypertenzní léčbu vůbec neužívá. Přestože důvody většinou přesně nezjistíme, nejčastěji se setkáváme s non-compliance u osob s nižším vzděláním a poživatelů či žadatelů o invalidní důchod. Při důvodném podezření na neužívání léčby se vyplatí provést náhodný odběr opakovaně, a to i z forenzních důvodů. Je otázkou, proč se o tyto výsledky nezajímají pojišťovny a Česká správa sociálního zabezpečení.

LITERATURA

1. Filipovský J, et al. Diagnostické a léčebné postupy u arteriální hypertenze – verze 2012. Doporučení České společnosti pro hypertenzi. Hypertenze Kardiovask Prevence 2012;3:1–16.

2. Štrauch L, Kurcová I, Petrák O, et al. Jak posoudit non-compliance k farmakoterapii u těžké rezistentní hypertenze? Cor et Vasa 2011;53:429–431.

ADRESA PRO KORESPONDENCI

MUDr. Ondřej Petrák, Ph.D., Centrum pro výzkum, diagnostiku a léčbu arteriální hypertenze, 3. interní klinika – klinika endokrinologie a metabolismu, 1. LF UK a VFN, U Nemocnice 1, 128 08 Praha 2, e-mail: ondrej.petrak@gmail.com

zpět