Myokarditida a zánětlivá kardiomyopatie

SOUHRN

Myokarditida je zánětlivé onemocnění srdečního svalu, které má řadu infekčních i neinfekčních příčin. Virová infekce představuje nejčastější příčinu zánětlivého postižení myokardu. Dilatační kardiomyopatie vzniklá v souvislosti s myokarditidou se nazývá zánětlivá kardiomyopatie (ZKMP). Přes výrazný pokrok v oblasti zobrazovacích metod, především magnetické rezonance, je k definitivnímu potvrzení diagnózy myokarditidy, resp. ZKM P, nutno provést endomyokardiální biopsii (EMB). Na základě znalosti příčiny onemocnění lze zvážit specifickou terapii, která je přidávána ke standardní léčbě srdečního selhání. (Kap Kardiol 2013; 5: 87–91)

KLÍČOVÁ SLOVA

? myokarditida ? zánětlivá kardiomyopatie ? endomyokardiální biopsie ? Borrelia burgdorferi

Etiologie myokarditidy a zánětlivé kardiomyopatie

Myokarditida je zánětlivé onemocnění srdečního svalu infekční či neinfekční etiologie.¹ Ve vyspělých zemích vzniká myokarditida zejména na podkladě virové infekce, zatímco v zemích rozvojových bývá asociována s bakteriální, mykotickou či parazitární infekcí. V minulosti v našich zeměpisných šířkách dominovala enterovirová či adenovirová infekce. V současnosti byla zaznamenána změna v epidemiologické situaci a myokarditida bývá spojována především s herpetickými viry či parvovirem B19. Z nevirových infekčních agens vedoucích k myokarditidě dominuje v České republice infekce způsobená Borrelia burgdorferi.² Mezi neinfekční příčiny onemocnění patří především systémové choroby pojiva (systémový lupus erythematodes, sklerodermie, revmatoidní artritida, dermato/polymyositida), vaskulitidy, chronická zánětlivá střevní postižení či případy hypersenzitivity na podávané léky (např. na sulfonamidová, penicilinová či tetracyklinová antibiotika, dále pak na digoxin, diuretika či tricyklická antidepresiva). Dilatační kardiomyopatie (DKMP) představuje onemocnění charakterizované dilatací a systolickou dysfunkcí levé komory (LK) při současné absenci významné abnormality hemodynamické zátěže LK (arteriální hypertenze, chlopenní vada) či pokročilé formy ischemické choroby srdeční (ICHS), které by mohly vysvětlit dané srdeční postižení.³ Dilatační kardiomyopatie vzniklá na podkladě myokarditidy se označuje jako zánětlivá kardiomyopatie (ZKMP).

Patogeneze myokarditidy a zánětlivé kardiomyopatie

Patogeneze myokarditidy je odvozována především ze zvířecích (myších) modelů. Všeobecně je přijímán třístupňový model, kdy na akutní zánět navazuje fáze chronického postižení myokardu, které je charakterizováno remodelací a vývojem systolické dysfunkce levé komory. Akutní fáze virové myokarditidy trvá obvykle 1–3 dny. Během tohoto období dochází k internalizaci viru (Coxsackie viry, respektive většina dalších enterovirů a adenoviry se dostávají do nitra kardiomyocytu přes společný receptor nazývaný CAR – z angličtiny coxsackie-adenoviral receptor) a poškození myokardu je podmíněno především přímým cytotoxickým působením viru. V subakutní fázi, která obvykle probíhá mezi 4. a 14. dnem infekce, dochází k aktivaci buněčné i humorální imunity s následnou produkcí řady cytokinů. Na rozdíl od bakteriálních infekcí, kde zásadní složku buněčné imunity představují granulocyty, se zde téměř výhradně uplatňují lymfocyty a monocyty, respektive makrofágy. Chronická fáze probíhá většinou mezi 15. a 90. dnem, může však pokračovat i výrazně déle. Jde o etapu, během níž může docházet k remodelaci srdce a k rozvoji chronického zánětlivého postižení myokardu, tj. ke vzniku ZKMP. K vývoji ZKMP dochází však pravděpodobně jen v necelé polovině případů akutní myokarditidy, u většiny nemocných se myokarditida zhojí bez závažnějšího reziduálního srdečního postižení.

Klinický obraz myokarditidy a zánětlivé kardiomyopatie

Myokarditida se může projevit velice různorodě, od zcela asymptomatického průběhu až po nejzávažnější manifestaci, kterou je náhlá smrt na podkladě maligní komorové arytmie. Mezi nejčastější příznaky patří únava, snížená tělesná výkonnost, progredující dušnost, bolesti na hrudi, palpitace či synkopa. Onemocnění může navazovat (většinou s odstupem několika týdnů) na prodělanou virovou infekci horních cest dýchacích či na proběhlou gastroenteritidu, v některých případech ale nemusí být tato asociace zjevná. Zánětlivá kardiomyopatie se pak typicky projevuje postupně se zhoršující dušností, resp. známkami srdečního selhání.⁴

Diagnostika myokarditidy a zánětlivé kardiomyopatie

Laboratorní diagnostika (vyšetření krevních vzorků)

U všech nemocných s klinickým podezřením na myokarditidu či ZKMP provádíme kromě základních biochemických vyšetření (jimiž jsou například iontogram, vyšetření jaterních aminotransferáz či renálních parametrů) ještě vyšetření krevních náběrů na stanovení zánětlivých parametrů, jako jsou sedimentace erytrocytů, C-reaktivní protein a krevní obraz s diferenciálním rozpočtem leukocytů. Tyto zánětlivé parametry bývají u akutní myokarditidy zvýšeny (většinou jen mírně), mohou být však i zcela negativní. Je tedy nutno zdůraznit, že absence těchto laboratorních známek zánětu myokarditidu nevylučuje. Při podezření na akutní myokarditidu je naopak přínosné stanovení markerů myokardiální nekrózy. V současnosti jde především o stanovení hodnoty kreatinkinázy, a to zejména její MB izoformy, a troponinu (T či I). Tyto biomarkery bývají u akutní myokarditidy často zvýšeny a mají též prognostický význam. Na rozdíl od akutního infarktu myokardu zaznamenáváme při akutní myokarditidě jinou dynamiku biomarkerů; u myokarditidy přetrvává jejich pozitivita déle a pokles koncentrací bývá výrazně pozvolnější. Velice důležité je upozornit na skutečnost, že sérologické vyšetření protilátek proti jednotlivým virovým agens, které se v minulosti velice často používalo, se v dnešní době považuje za přínosné jen minimálně. Příčinou malé výtěžnosti sérologie je vysoká promořenost dospělé populace kardiotropními viry. Svou roli často hraje i nemalý časový odstup prováděného sérologického vyšetření od vlastního vzniku onemocnění, tj. od iniciální virémie. Na našem pracovišti tak rutinně provádíme sérologická vyšetření jen proti HIV, virům hepatitid a proti Borrelia burgdorferi. Cíleně pak doplňujeme sérologické vyšetření proti virovým agens, která jsou zjištěna v myokardu v případě provedení endomyokardiální biopsie.

Elektrokardiografie

Je samozřejmé, že u všech nemocných s podezřením na myokarditidu či ZKMP zaznamenáváme a vyhodnocujeme 12svodový elektrokardiogram. EKG má pro diagnostiku myokarditidy nízkou výpovědní hodnotu, a má tedy spíše význam k odlišení jiných srdečních onemocnění. U myokarditidy nacházíme na EKG především nespecifické změny vln T a úseků ST. Někdy lze zachytit i různé typy supraventrikulárních či komorových arytmií. V případě borreliózy můžeme nalézt atrioventrikulární (AV) blokády různého stupně. Poruchy AV převodu bývají typicky také při postižení srdce sarkoidózou. Komorové arytmie se často vyskytují u nemocných s obrovskobuněčnou myokarditidou a sarkoidózou. V některých případech lze detekovat i blokádu levého Tawarova raménka, rozšíření komplexů QRS, tvorbu kmitů Q či prodloužení intervalu QT; tyto nálezy jsou spojeny s vyšším rizikem mortality. S podobnými nálezy na EKG se též setkáváme u nemocných se ZKMP, kde mohou být též vyjádřena voltážová kritéria hypertrofie LK při excentrické hypertrofii dilatované levé komory.

Echokardiografie

Echokardiografické vyšetření se provádí u všech nemocných s podezřením na akutní myokarditidu a ZKMP. I když neexistují specifické echokardiografické známky akutní myokarditidy, svědčí pro ni nález globální poruchy kinetiky nezvětšené či jen málo dilatované levé komory, často s přítomností perikardiálního výpotku. Lze se ovšem setkat i s regionálními poruchami kinetiky LK a echokardiografický nález může být i normální. Echokardiografické vyšetření je důležité i pro vyloučení jiných forem srdečního onemocnění. V případě fulminantní myokarditidy (velice rychle probíhající myokarditida s nutností rychlé diagnostiky a cílené léčby) bývá LK nezvětšena a mívá často ztluštěné stěny v důsledku edému myokardu. Naopak u nefulminantních myokarditid častěji vídáme dilataci a systolickou dysfunkci LK (obr. 1) s normální silou stěn. U ZKMP nalézáme různě dilatovanou LK se systolickou dysfunkcí při difuzní poruše kinetiky. V případě přítomnosti blokády levého Tawarova raménka na EKG je často vyjádřena mechanická dyssynchronie kontrakce LK. Diastolická funkce je téměř vždy postižena a v případech výraznější poruchy plnění LK lze též echokardiograficky detekovat známky postkapilární plicní hypertenze. Obvyklým nálezem je též různý stupeň funkční mitrální regurgitace, podmíněné dilatací a remodelací LK. Pravá komora může vykazovat normální či sníženou systolickou funkci.

Magnetická rezonance srdce

Magnetická rezonance srdce (CMR) je v dnešní době nejdůležitější neinvazivní zobrazovací metodou v diagnostice akutní myokarditidy. Dokáže nejen zhodnotit morfologii a funkci srdečních komor s větší přesností než echokardiografie, ale její význam spočívá především v možnosti tkáňové charakteristiky myokardu. CMR je schopna s vysokou přesností detekovat edém, hyperémii myokardu a nekrózu, resp. fibrózu srdečního svalu. Největší význam má zachycení tzv. patologického postkontrastního sycení, které je označováno jako LGE (z anglického late gadolinium enhancement), které obecně ukazuje na patologickou infiltraci myokardu a v případě akutní myokarditidy odpovídají ložiska LGE okrskům nekrózy (při časném vyšetření) či následně vzniklé fibrózy (obr. 2). Ložiska LGE jsou u nemocných s myokarditidou lokalizována typicky subepikardiálně či midmyokardiálně, vzácně mohou postihovat myokard i transmurálně; ložiska LGE v oblasti subendokardiální vrstvy myokardu mívají naopak příčinu v postižení koronárních tepen, odrážejí ischemicky navozenou nekrózu či fibrózu myokardu. CMR by měla být podle našeho názoru provedena u všech nemocných s podezřením na akutní myokarditidu, pokud je vyšetření dostupné a nejsou přítomny kontraindikace k tomuto vyšetření (nejčastěji jde o přítomnost feromagnetického materiálu v těle nemocného a klaustrofobii). Je však nutno zdůraznit, že CMR s vysokou mírou spolehlivosti zjišťuje známky akutní myokarditidy, logicky však nedokáže blíže charakterizovat zánětlivý proces, a to především ve smyslu vyvolávajícího infekčního agens a jeho perzistence v myokardu.

Endomyokardiální biopsie

Endomyokardiální biopsie (EMB) je invazivní metoda považovaná za zlatý standard v diagnostice myokarditidy a ZKMP. Pouze na základě výsledků vyšetření vzorků myokardiální tkáně získaných EMB je diagnóza myokarditidy a ZKMP jistá. Provedení EMB je klíčové především pro odhalení přesné příčiny myokardiálního zánětu a většinou pouze na základě výsledků EMB je nemocným možno nabídnout cílenou léčbu. Při EMB, kdy je bioptické instrumentárium tradičně zaváděno centrální žilou do pravé srdeční komory, odebíráme 5–10 vzorků myokardu (velikost vzorku bývá 1–2 mm³) z mezikomorové přepážky. Zcela zásadní je komplexní vyšetření vzorků EMB. Získaná tkáň je vyšetřována jednak histologicky a imunohistochemicky za účelem posouzení zánětlivé infiltrace myokardu, jednak metodou polymerázové řetězové reakce (PCR) cílenou na přítomnost virových a nevirových infekčních agens. Z virových agens jde především o průkaz herpetických virů (herpes simplex virus, virus Epsteina a Barrové, cytomegalovirus, lidský herpes virus-6), enterovirů (Coxsackie a echoviry), adenovirů a parvoviru B19. Z nevirových agens je v našich geografických podmínkách vhodné vyšetřovat bioptický vzorek na přítomnost DNA Borrelia burgdorferi. Vzorky EMB lze hodnotit i elektronovou mikroskopií (obr. 3), která není na rozdíl od PCR limitována v rozsahu vyšetřovaných agens (PCR je cílena na stanovení nukleové kyseliny předem určených infekčních partikulí), a může tak odhalit i jinou infekční příčinu myokarditidy (např. mykoplasmata či chlamydie).

Terapie

Režimová opatření

U nemocných s akutní myokarditidou je stále velmi důležité výrazné omezení fyzické aktivity zhruba v prvních 2–4 týdnech, dle vývoje onemocnění. I v případě restituce funkce LK je pak fyzická zátěž navyšována pozvolna a plnou sportovní aktivitu je možné povolit až přibližně po šesti měsících od vzniku myokarditidy, a to za předpokladu, že trvá normalizace systolické funkce LK a nemocný je asymptomatický. Nevhodná je dále konzumace alkoholu. Restrikce příjmu tekutin a soli je nutná pouze u jedinců s pokročilou formou srdečního selhání.

Konvenční léčba srdečního selhání

Základem terapie nemocných se systolickou dysfunkcí LK při akutní myokarditidě či ZKMP je optimální farmakoterapie srdečního selhání. Tato léčba je založena na podávání inhibitorů ACE (v případě jejich intolerance sartanů), beta-blokátorů (podávány jsou i nemocným s akutní formou srdečního selhání, ale až po stabilizaci jejich stavu), antagonistů mineralokortikoidních receptorů (spironolakton, eplerenonu), (kličkových) diuretik (při známkách městnání) a u některých nemocných i ivabradinu či digoxinu. Farmakoterapie srdečního selhání se řídí současnými doporučeními České kardiologické společnosti,⁵ respektive Evropské kardiologické společnosti.

Imunosupresivní léčba

Tuto terapii je v dnešní době možné nabídnout nemocným s biopticky prokázanou zánětlivou infiltrací myokardu, u nichž není v myokardu zjištěno metodou PCR (či elektronovou mikroskopií) virové či nevirové infekční agens. Existuje totiž důkaz ze dvou randomizovaných studií,^6,7 že kombinovaná imunosupresivní léčba (prednisonem a azathioprinem) zlepšuje systolickou funkci LK a zmírňuje symptomatologii srdečního selhání. Délka imunosupresivní terapie se pohybuje mezi třemi a šesti měsíci. Léčba probíhá ve specializovaných kardiologických centrech zabývajících se léčbou ZKMP, kde se pečlivě sledují i možné nežádoucí účinky této léčby. V tomto roce byla zahájena původní česká randomizovaná studie CZECH-ICIT (Czech Inflammatory Cardiomyopathy Immunosuppression Trial), probíhající na I. interní kardioangiologické klinice Fakultní nemocnice u sv. Anny v Brně a na II. interní klinice kardiologie a angiologie Všeobecné fakultní nemocnice v Praze, která má za cíl srovnat účinnost obou dosud užívaných schémat imunosupresivní léčby u nemocných s biopticky verifikovanou ZKMP.

V případě zájmu o konzultaci o zařazení pacienta do této nekomerční studie (symptomatický nemocný s obrazem DKMP a ejekční frakcí LK < 35 %) lze kontaktovat dva hlavní investigátory studie, MUDr. Jana Krejčího, Ph.D. (krejci@fnusa.cz), nebo doc. MUDr. Tomáše Palečka, Ph.D. (tpalec@lf1.cuni.cz).

Imunoadsorpce

Imunoadsorpční terapie je založena na eliminaci různých cirkulujících protilátek proti kardiomyocytům z periferní krve. Jde o metodu připomínající hemodialýzu, při níž se využívají kolony cílené k odstranění IgG protilátek (především jejich podtypu IgG3). Aby měla tato terapie kýžený účinek, je nutno ji opakovat v několika sezeních, obvykle v pěti po sobě jdoucích dnech. Je však nutno konstatovat, že účinnost tohoto typu léčby na zlepšení hemodynamiky nemocných či zvýšení ejekční frakce LK je sice doložena v odborné literatuře, v klinické praxi se však z mnoha důvodů rutinně nepoužívá, což mimo jiné souvisí i s její nemalou finanční náročností.

Intravenózní imunoglobuliny

U nemocných se srdečním selháním, respektive ZKMP, bývá aktivita imunitního systému zvýšena. Imunomodulační účinek intravenózně podávaných imunoglobulinů spočívá v inaktivaci komplementu, snížení adheze leukocytů na endoteliální buňky, inaktivaci autoprotilátek a omezení apoptózy kardiomyocytů. Jelikož však neexistuje přesvědčivý důkaz o účinnosti této léčby, opět finančně nákladné, ani tato terapie se v klinické praxi u nás nepoužívá.

Interferon-ß

Interferony tvoří důležitou komponentu protivirové obrany. Interferon-ß snížil na zvířecích modelech myokarditidy zánětlivou infiltraci myokardu a dokázal ochránit kardiomyocyty před poškozením, resp. zničením. U lidí s myokarditidou způsobenou enteroviry či adenoviry bylo v poměrně malé nerandomizované studii šestiměsíční podávání interferonu spojeno s eliminací viru z myokardu a se zlepšením systolické funkce LK.⁸ Při provedení větší randomizované studie vedla tato léčba opět k eliminaci viru z myokardu, nicméně její účinek na zlepšení ejekční frakce LK nebyl jednoznačně prokázán. S ohledem na omezené množství informací o efektivitě této léčby a její cenovou náročnost se terapie interferonem-ß v současnosti nepoužívá a jsou očekávány výsledky dalších větších studií.

Antibiotika

Ke vzniku akutní myokarditidy může vést též celá řada bakteriálních infekcí. Léčba antibiotiky se sice jistě jeví jako racionální, nicméně téměř chybějí randomizované kontrolované studie potvrzující účinnost této terapie. Hlavní příčinou, proč tyto studie nejsou prováděny, je pravděpodobně fakt, že nepodání cílené antibiotické léčby nemocným s průkazem mikrobiálního agens v myokardu je z etického pohledu nepřijatelné. V podmínkách České republiky jde především o léčbu myokarditidy způsobené borreliovou infekcí. Lymeská karditida, čili 2. stadium onemocnění vyvolané spirochetou Borrelia burgdorferi, je dosud známa především arytmickými projevy, a to zejména poruchami atrioventrikulárního převodu různého stupně. Podle zkušeností autorů tohoto sdělení je však Borrelia burgdorferi i častou příčinou ZKMP. Je důležité zdůraznit, že nemocní s borreliovou karditidou nemusejí mít při sérologickém vyšetření pozitivitu ani IgM, ani IgG protilátek. Podle poznatků autorů měla většina nemocných s průkazem borrelie v endomyokardiální biopsii v souboru pacientů s nově vzniklou DKMP sérologické vyšetření protilátek negativní, a je tedy nutno v tomto případě borrelii stanovovat přímo v myokardu. Při průkazu borreliové myokarditidy, resp. ZKMP je indikována tři týdny trvající intravenózní léčba cefalosporiny 3. generace (ceftriaxon). Tato léčba podle zkušeností autorů tohoto sdělení u většiny nemocných zlepšuje či dokonce normalizuje systolickou funkci LK a prakticky u všech nemocných zmírňuje symptomatologii srdečního selhání.⁹

Antivirotika

Jak bylo uvedeno, myokarditida a ZKMP vznikají nejčastěji na podkladě virové infekce. Antivirotika by tak hypoteticky měla být u těchto nemocných důležitou léčebnou modalitou. Faktorem, který však zásadně limituje možnou účinnost antivirotické léčby, je to, že většina nemocných se dostává k vyšetření do specializovaných kardiologických center zabývajících se problematikou myokarditid až s výrazným časovým odstupem od vzniku obtíží, tedy se značnou prodlevou od předpokládaného počátku virové infekce, resp. virémie. Důležitým omezením je rovněž skutečnost, že zdaleka ne proti všem virovým agens jsou k dispozici antivirotika. Na pracovišti autorů tohoto sdělení jsou antivirotika podávána pouze těm nemocným s myokarditidou a ZKMP, u nichž při konvenční léčbě srdečního selhání nedochází ke zlepšování systolické funkce LK, resp. ke zmírnění symptomatologie srdečního selhání, a tehdy, jsou-li dostupná antivirotika, u nichž není vysoké riziko závažných nežádoucích účinků; vždy je rovněž zohledněn časový odstup od předpokládaného začátku infekce.

Závěr

Akutní myokarditida a ZKMP mohou mít řadu infekčních i neinfekčních příčin, nejčastěji vznikají na podkladě virové infekce. Přes pokrok v diagnostice tohoto onemocnění a zlepšení znalostí o jeho patofyziologii je základním pilířem terapie konveční přístup. Kromě standardní farmakoterapie lze dnes využít především imunosupresivní léčbu, a to u nemocných s myokarditidou nebo ZKMP, u nichž byla prokázána absence mikrobiálního agens v endomyokardiální biopsii, dále pak léčbu antibiotickou u nemocných se srdečním postižením na podkladě borreliové infekce.

Práce byla podpořena projektem PRVOUK-P35/LF1/5, projektem OPPK CZ.2.16/3.1.00/24012 a projektem FNUSA-ICRC (No. CZ.1.05/1.1.00/02.0123).

LITERATURA

1. Kindermann I, Barth Ch, Mahfoud F, et al. Update on myocarditis. J Am Coll Cardiol 2012;9:779–792.

2. Kuchynka P, Paleček T, Šimek S, et al. Komplexní bioptická diagnostika zánětlivé kardiomyopatie jako příčiny nově vzniklého srdečního selhání nejasné etiologie: první zkušenosti. Cor Vasa 2009;51:572–577.

3. Elliott P, Andersson B, Arbustini E, et al. Classification of the cardiomyopathies: a position statement from the European society of Cardiology working group on myocardial and pericardial diseases. Eur Heart J 2008;29:270–276.

4. Cooper LT, jr. Myocarditis. N Engl J Med 2009;360:1526–1538.

5. Špinar J, Vítovec J, Hradec J, et al. Doporučený postup České kardiologické společnosti pro diagnostiku a léčbu chronického srdečního selhání, 2011. Cor Vasa 2012;54:161–182.

6. Wojnicz R, Nowalany-Kozielska E, Wojciechowska C, et al. Randomized, placebo-controlled study for immunosuppresive treatment of inflammatory dilated cardiomyopathy: two-year follow-up results. Circulation 2001;104:39–45.

7. Frustaci A, Russo MA, Chimenti C. Randomized study on the efficacy of immunosuppressive therapy in patients with virus-negative inflammatory cardiomyopathy: the TIMIC study. Eur Heart J 2009;30:1995–2002.

8. Kühl U, Pauschinger M, Schwimmbeck PL, et al. Interferon-beta treatment eliminates cardiotropic viruses and improves left ventricular function in patients with myocardial persistence of viral genomes and left ventricular dysfunction. Circulation 2003;107:2793–2798.

9. Palecek T, Kuchynka P, Hulinska D, et al. Presence of Borrelia burgdorferi in endomyocardial biopsies in patients with new-onset unexplained dilated cardiomyopathy. Med Microbiol Immunol 2010;199:139–143.

ADRESA PRO KORESPONDENCI

MUDr. Petr Kuchynka, Ph.D., II. interní klinika – klinika kardiologie a angiologie, 1. LF UK a VFN, U Nemocnice 2, 128 08 Praha 2, e-mail: kuchynkap@seznam.cz