Vliv terapie gliptiny na kardiovaskulární riziko u diabetiků 2. typu

SOUHRN

Gliptiny, inhibitory dipeptidylpeptidázy 4, vykazují velmi dobrou klinickou účinnost a bezpečnost. Pozitivní ovlivnění kardiovaskulárních rizikových faktorů je v souladu s výsledky prvních metaanalýz již provedených klinických studií, které prokazují významné snížení kardiovaskulárního rizika. Studie E XAMINE (s alogliptinem) a SAVIOR -TIMI 53 (se saxagliptinem) prokázaly bezpečnost z hlediska kardiovaskulárních příhod. K průkazu snížení kardiovaskulárního rizika je velmi pravděpodobně nutno delšího sledovacího období, jaké je plánováno ve studii TECOS (se sitagliptinem), jejíž výsledky budou k dispozici za rok. (Kap Kardiol 2013;5:126–129)

KLÍČOVÁ SLOVA

? diabetes mellitus 2. typu ? kardiovaskulární riziko ? inhibitory D PP-4 ? alogliptin ? saxagliptin ? sitagliptin

Úvod

Diabetes mellitus je syndrom definovaný přítomností hyperglykémie jako základního symptomu. Hyperglykémie, jejímž korelátem je zvýšená koncentrace glykovaného hemoglobinu, je pro organismus toxická. Typickým důsledkem hyperglykémie jsou vaskulární komplikace. V obecné populaci tvoří hodnoty glykémie a glykovaného hemoglobinu spojitou množinu, diskriminační hodnoty pro stanovení horní hranice normy a hranice pro diabetes mellitus byly stanoveny arbitrárně odvozením od rizika zejména mikrovaskulárních komplikací. Glykovaný hemoglobin koreluje s kardiovaskulárním rizikem a mortalitou u pacientů bez diabetu,¹ zvýšené riziko kardiovaskulárních komplikací je popsáno u osob s pouze mírně patologicky zvýšenou glykémií (tzv. prediabetes, zahrnující hraniční glykémii nalačno a porušenou glukózovou toleranci). Významně zvýšené kardiovaskulární riziko (KVR) u pacientů s diabetem je známo dlouhou dobu, opakovaně je potvrzují i nové studie a je vyšší u žen ve srovnání s muži.

První důkazy snížení KVR u diabetiků terapií hyperglykémie se týkaly pacientů s diabetem 1. typu. V prodlouženém sledování studie DCCT/EDIC² bylo prokázáno, že lepší kompenzace diabetu dosažená intenzivní terapií snížila i incidenci kardiovaskulárních komplikací. Tentýž scénář se opakoval ve studii UKPDS, kdy jednoznačný průkaz dlouhodobého přínosu zlepšené kompenzace pro snížení KVR, tentokrát u pacientů s diabetem 2. typu, byl podán opět až v prodlouženém sledování.³

Cílem intenzivní terapie ve studii ACCORD bylo dosažení normálních hodnot glykovaného hemoglobinu (< 6 % dle DCCT), tedy lepší kompenzace, než bylo dosaženo u intenzivně léčených ve studii UKPDS. Předpokládalo se, že dosažení tohoto cíle bude následováno významným snížením KVR (rozdíl mezi konzervativně a intenzivně léčenými v UKPDS byl pouze 0,9 %). Protože však byl zaznamenán vyšší počet úmrtí u intenzivně léčených, byla tato část studie ACCORD zastavena. Pozdější analýzy prokázaly, že zvýšení mortality souviselo se zvýšeným rizikem hypoglykémie. Toto zjištění bylo klíčové pro směr dalšího výzkumu a stanovení cílů terapie diabetu 2. typu.

Následně zveřejněné výsledky velkých studií ADVANCE, VADT a již zmíněná extenze UKPDS jasně prokázaly, že snaha o těsnou kompenzaci diabetu nemusí být provázena zvýšením mortality, nicméně vliv na snížení KVR byl jednoznačně prokázán pouze ve studii UKPDS. Proto byly vypracovány metaanalýzy, z nichž vyplynulo, že intenzivní léčba diabetu 2. typu snižuje riziko nefatálního infarktu myokardu, nicméně vliv na snížení mortality nebyl opět významný. Současně bylo opakovaně potvrzeno, že snaha dosáhnout těsné kompenzace intenzivní terapií riziko hypoglykémie významně zvyšuje. Rozporuplné nálezy v jednotlivých klinických studiích mohou být vysvětleny rozdíly v řadě ukazatelů, jako je například délka trvání diabetu. Na základě dostupných údajů byla postulována teorie „paměti“ na hyperglykémii. To znamená, že vliv hyperglykémie, případně těsné kompenzace se ve smyslu ovlivnění KVR dostavuje se zpožděním řady let. Navíc, při snaze o dosažení normoglykémie čím dál tím více vyvstává problém hypoglykémie jako limitu pro dosažení maximálního účinku terapie ve smyslu snížení KVR a zejména snížení mortality.

Důkazy dostupné v současnosti podporují souvislost mezi hyperglykémií a makrovaskulárními komplikacemi. Existuje více důkazů podporujících tezi, že intenzivní terapie diabetu snižuje KVR, nicméně současně zvyšuje riziko hypoglykémie. Hypoglykémie zvyšuje pravděpodobnost náhlého úmrtí, proto přínos zlepšené kompenzace ve smyslu pozitivního ovlivnění mortality je vyvažován zvýšeným rizikem úmrtí v důsledku vyšší incidence těžkých hypoglykemických příhod. Není tedy otázkou, jestli má normalizace glykémie význam pro snížení KVR a mortality, ale jak normoglykémie dosáhnout bezpečně. Jakou léčbu zvolit pro pacienty s diabetem 2. typu, aby se svým dlouhodobým účinkem z hlediska bezpečnosti alespoň vyrovnala metforminu.

Gliptiny

Gliptiny obecně inhibují aktivitu dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-4), enzymu, který rozkládá hormon GLP-1 (glucagon-like peptide-1), jenž je produkován v L buňkách tenkého střeva. Z tohoto důvodu se tato skupina antidiabetik také nazývá inhibitory DPP-4. Při léčbě gliptiny se zvyšuje koncentrace endogenně produkovaného GLP-1 na dvojaž trojnásobek. Výsledkem je znovunastolení fyziologických poměrů v regulaci metabolismu u pacientů s diabetem 2. typu, u nichž byl prokázán defekt inkretinové osy.⁴

GLP-1 zpomaluje vyprazdňování žaludku, zvyšuje citlivost ß-buněk pankreatu k sekrečním podnětům, upravuje kvalitu sekrece inzulinu (obnovuje první fázi inzulinové sekrece), snižuje sekreci glukagonu, a proto snižuje výdej glukózy hepatocyty. Byl prokázán příznivý vliv na proliferaci ß-buněk, současně bylo prokázáno omezení jejich apoptózy. GLP-1 také snižuje chuť k jídlu. Při kontinuální infuzi GLP-1 se zlepšuje kompenzace diabetu, je významně ovlivněna postprandiální glykémie i glykémie nalačno. Účinek na sekreci inzulinu je tzv. glukózo-dependentní. To znamená, že se neprojevuje při normální nebo snížené glykémii, taktéž ustává při poklesu glykémie na normální hodnotu. Tato vlastnost vysvětluje minimální riziko hypoglykémie při léčbě gliptiny.

Tím, že gliptiny zablokují aktivitu DPP-4, zpomalí výrazně jinak velmi rychlý katabolismus GLP-1 (poločas pouze několik minut) a jeho koncentrace se zvýší. Gliptiny tedy potencují účinky GLP-1, což v klinické praxi odpovídá bezpečnému zlepšení kompenzace diabetu. V České republice byl registrován jako první sitagliptin, záhy poté i vildagliptin, saxagliptin a linagliptin, blíží se registrace alogliptinu.

Bezpečnost gliptinů

U nově zaváděných farmak pro terapii diabetu je potřeba prokázat nejprve bezpečnost z hlediska kardiovaskulárního, následně pak jsou farmaka prověřována ve vztahu k jejich potenciálu snížit KVR. Souhrnně lze shrnout výsledek všech studií a metaanalýz týkajících se terapie gliptiny velmi jednoduše. Je bezpečná. Gliptiny snižují riziko hypoglykémie (obr. 1) a nezvyšují KV riziko.

Vliv gliptinů na kardiovaskulární rizikové faktory

Gliptiny jsou v prvé řadě perorální antidiabetika, snižují tedy glykémii nalačno i postprandiálně, případně glykovaný hemoglobin, jehož průměrný pokles se pohybuje okolo 0,7 % absolutní hodnoty (70 mmol/mol).⁵ Pokles je zřetelně vyšší u hůře kompenzovaných pacientů s kratším průběhem diabetu.

Gliptiny snižují chuť k jídlu (GLP-1 je postprandiální hormon), což je příčinou tzv. hmotnostně neutrálního účinku. Ve většině klinických studií tedy terapie gliptiny, přestože zlepšuje kompenzaci diabetu a snižuje glykémii, nevede ke zvýšení hmotnosti, naopak v řadě případů pacienti o několik kilogramů svou tělesnou hmotnost sníží.

Metaanalýzy připouštějí jistý účinek gliptinů na lipidy, nicméně pokud jsou v jednotlivých studiích zaznamenány změny v porovnání s placebem, jsou nekonzistentní, na hranici klinické významnosti, a zejména, až na ojedinělou výjimku, popsané změny nejsou adjustovány na změny v terapii hypolipidemiky. Zdá se však, že gliptiny by mohly pozitivně ovlivňovat koncentrace lipidů postprandiálně. Tento účinek je jistě v souladu s představou GLP-1 jako postprandiálně secernovaného hormonu.

O možném vlivu gliptinů na postprandiální koncentraci lipidů svědčí experimentální práce, které se zabývají vlivem inhibice DPP-4 (vildagliptinu) na postprandiální stav, a randomizovaná, prospektivní, zkřížená studie se sitagliptinem. Podle nich je snížena postprandiální triglyceridémie patrně jako důsledek komplexního účinku gliptinů.

Některé publikace dokládají pozitivní ovlivnění krevního tlaku u sitagliptinu a vildagliptinu, i když metodicky nejsou bez vady. Již v roce 2008 byla publikována první zpráva o vlivu sitagliptinu na krevní tlak, nyní byla uveřejněna druhá práce. Systolický krevní tlak poklesl při léčbě sitagliptinem o 9 mm Hg. Gliptiny prokazatelně dále ovlivňují pozitivně endoteliální dysfunkci, parametry zánětu a mikroalbuminurii.

Recentně byly uveřejněny metaanalýzy klinických studií s jednotlivými gliptiny. První s linagliptinem byla predefinovaná, zahrnovala soubor 5 239 osob, které se účastnily klinických studií fáze III (obr. 2). V této metaanalýze byl nalezen statisticky významný pokles KVR (definovaný jako sdružený ukazatel zahrnující úmrtí z kardiovaskulárních příčin, hospitalizaci pro nestabilní anginu pectoris, cévní mozkovou příhodu) o 66 % (!) u osob léčených linagliptinem ve srovnání s ostatní terapií, převážně deriváty sulfonylurey (HR 0,34; 95% interval spolehlivosti [IS] 0,16–0,70). Druhá zahrnula osm studií fáze II a III se saxagliptinem, jichž se účastnilo 4 607 osob. Hlavní sdružený ukazatel zahrnoval úmrtí z kardiovaskulárních příčin, infarkt myokardu, cévní mozkovou příhodu. Terapie saxagliptinem snížila KVR o 57 % (HR 0,43; IS 0,23–0,80) ve srovnání s komparátorem (placebo, metformin, glibenclamid). Poslední hodnotila sitagliptin, v analýze bylo zahrnuto 14 611 účastníků 25 prospektivních, randomizovaných, dvojitě zaslepených studií. Sitagliptin nezvyšoval KVR, po adjustaci byla incidence velkých kardiovaskulárních příhod 0,65/100 roků terapie sitagliptinem a 0,74/100 roků terapie komparátorem (RR 0,83; IS 0,53–1,30).⁶ V přímém porovnání se sulfonylureou byla incidence velkých kardiovaskulárních příhod 0,00/100 roků terapie sitagliptinem a 0,86/100 roků terapie sulfonylureou (RR 0,00; IS 0,00–0,31).

Výsledky studií SAVOR -TIMI 53 a EXAMINE

Výše uvedené účinky gliptinů na kardiovaskulární rizikové faktory jsou jistě pozitivním znamením, nicméně rozhodující jsou výsledky prospektivních klinických studií. S ohledem na požadavky FDA jsou tyto studie obvykle koncipovány primárně jako non-inferiorní, cílem je tedy prokázat zejména kardiovaskulární bezpečnost. V srpnu 2013 byly na Evropském kardiologickém sjezdu publikovány výsledky dvou velkých prospektivních, randomizovaných, placebem kontrolovaných studií s gliptiny. Obě studie měly podobné uspořádání, shodné primární sledované ukazatele, nicméně populace pacientů se lišily.

První, s názvem SAVOR-TIMI 53, byla provedena se saxagliptinem.⁷ Studie odpovídá fázi IV, základní dávkou bylo 5 mg saxagliptinu. Randomizováno bylo 16 492 osob s prokázaným diabetem 2. typu, které měly vysoké riziko kardiovaskulární příhody či tuto příhodu měly v anamnéze. V obou větvích (aktivní i placebové) mohli ošetřující lékaři upravovat medikaci antidiabetiky i antihypertenzivy podle potřeby. Medián trvání diabetu byl 10,3 roku, průměrný glykovaný hemoglobin při vstupu do studie byl 8,0 %, průměrný BMI 31,1 kg/m². Během sledovaného období (medián 2,1 roku) byla incidence velkých kardiovaskulárních příhod (sdružený primární sledovaný ukazatel – úmrtí z kardiovaskulárních příčin, akutní infarkt myokardu, cévní mozková příhoda) 7,3 % v aktivně léčené větvi a 7,2 % ve větvi placebové (p = 0,99 pro superioritu, p < 0,001 pro non-inferioritu) (obr. 3). Ve skupině léčené saxagliptinem byl glykovaný hemoglobin na konci studie nižší o 0,3 % v porovnání s placebem, tomu odpovídala mírně nižší glykémie nalačno. Ve skupině s aktivní medikací saxagliptinem bylo zaznamenáno o 27 % více hospitalizací pro srdeční selhání a byl také zaznamenán vyšší počet pacientů s nejméně jednou hypoglykémií (15,3 % oproti 13,4 %, podrobná analýza prokázala, že toto riziko bylo vázáno na kombinaci s deriváty sulfonylurey). Nebyl rozdíl v incidenci akutní pankreatitidy či karcinomu pankreatu. Saxagliptin snížil riziko zhoršení poměru albumin/kreatinin.

Druhá studie byla provedena s alogliptinem a publikována pod akronymem EXAMINE.⁸ Studie byla primárně non-inferiorní, randomizováni byli vysoce rizikoví pacienti s diabetem 2. typu kteří měli v anamnéze (15–90 dnů) recentní hospitalizaci pro akutní infarkt myokardu nebo nestabilní anginu pectoris. Randomizováno bylo 5 380 osob, medián věku byl 61 let, průměrný glykovaný hemoglobin 8,0 %, medián trvání diabetu byl v aktivní větvi 7,3 let a ve větvi placebové 7,1 let, medián BMI byl 28,7 kg/m². Medián sledování ve studii byl 18 měsíců. Incidence primárního sledovaného ukazatele (sdružený primární ukazatel – úmrtí z kardiovaskulárních příčin, akutní infarkt myokardu, cévní mozková příhoda) byla v aktivně léčené větvi 11,3 % a ve větvi s placebem 11,8 % (splněno kritérium non-inferiority) (obr. 4). Osoby léčené alogliptinem měly na konci studie hodnotu glykovaného hemoglobinu nižší o 0,36 %. Výskyt nežádoucích účinků byl v obou větvích shodný (závažné nežádoucí účinky: akutní pankreatitida, hypoglykémie).

Přestože v placebové větvi bylo možno upravovat terapii hyperglykémie, výsledek zlepšení glykovaného hemoglobinu o 0,4 % při léčbě saxagliptinem (rozdíl oproti placebu o 0,3 %) není závratný, nicméně je třeba připomenout, že gliptiny mají maximální účinek v časných stadiích diabetu (alogliptin u osob s kratším trváním diabetu byl lehce účinnější) a že léčba inkretiny není plně účinná u všech osob s diabetem 2. typu.

Důvod zvýšeného rizika hospitalizace pro srdeční selhání u osob léčených saxagliptinem není zcela jasný. Dosavadní experimentální poznatky a malé klinické studie by spíše podporovaly opačný nález. Alogliptin byl v tomto směru neutrální, přitom byl aplikován u rizikovější populace.

Antidiabetika mají v prvé řadě snižovat glykémii. To je smysl jejich používání. Bylo by pěkné, kdyby poskytla prémii ve formě snížení kardiovaskulárního rizika, nicméně snížení glykémie a zlepšení kompenzace diabetu je prevencí kardiovaskulárních příhod. Výsledek se ale objevuje se zpožděním desetiletí. Výsledek obou studií – nezvýšení incidence kardiovaskulárních příhod – je skvělý. Medián intervence 2,1 roku a 1,5 roku je příliš krátká doba na to, aby se projevil přesvědčivý pozitivní kardiovaskulární účinek. Z tohoto hlediska má větší naději na pozitivní výsledek studie TECOS se sitagliptinem, která má trvat okolo pěti let.

Sumárně lze zhodnotit výsledek studií kladně – prokázaly kardiovaskulární bezpečnost nové skupiny antidiabetických léků, gliptinů, což není špatné.

Závěr

Hodnotit dopad terapie antidiabetiky na kardiovaskulární riziko je metodicky velmi obtížné, zejména z toho důvodu, že se velmi obtížně diferencuje vliv farmaka a vliv snížení glykémie.

Před třiceti lety byla průměrná očekávaná doba dožití po manifestaci diabetu 2. typu okolo sedmi let. Od terapie diabetu 2. typu se očekávalo pouze to, že zbaví pacienty symptomů dekompenzovaného diabetu. V současnosti je vše jinak. Diabetes 2. typu je diagnostikován časněji, důsledná prevence kardiovaskulárních komplikací (léčba hypertenze a hyperlipidémie) zásadně prodloužila dobu života nemocných s prokázaným diabetem. Požadavek těsné kompenzace (normoglykémie) je proto v prvé řadě prevencí mikrovaskulárních komplikací, které mohou vést až k amputacím dolních končetin, selhání ledvin a dalším závažným dopadům. Současně lze považovat za prokázané, že důsledná snaha o bezpečnou normalizaci glykémie v začátku onemocnění snižuje riziko kardiovaskulárních příhod u diabetiků o 10–15 let později. Proto se dostaly do popředí i další požadavky na antidiabetickou léčbu než pouhé snížení glykémie.

Snížení KVR prostřednictvím antidiabetik je ideálem, k němuž se přiblížit není jednoduché. Základním referenčním lékem je metformin, který je vnímán jako látka snižující KVR (oproti dietním opatřením, derivátům sulfonylurey s výjimkou gliclazidu a léčbě animálním inzulinem). Gliptiny jsou na stejné úrovni. Zatím můžeme považovat za prokázané, že KVR jednoznačně nezvyšují (a to ani u vysoce rizikových pacientů). Pokud déle probíhající studie prokáží další snížení KVR, budou gliptiny spolu s metforminem považovány za léky první volby.

LITERATURA

1. Santos-Oliveira R, Purdy C, da Silva MP, et al. Haemoglobin A1c levels and subsequent cardiovascular disease in persons without diabetes: a meta-analysis of prospective cohorts. Diabetologia 2011;54:1327–1334.

2. Nathan DM, Cleary PA, Backlund JY, et al. Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/EDIC) Study Research Group. Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. N Engl J Med 2005;353:2643–2653.

3. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;359:1577–1589.

4. De Meester I, et al. Natural substrate of dipeptydyl petpidase IV. Adv Exp Med Biol 2000;477:67–87.

5. Scheen AJ. A review of gliptins in 2011. Expert Opin Pharmacother 2012;13:81–99.

6. Engel SS, Golm GT, Shapiro D, et al. Cardiovascular safety of sitagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus: a pooled analysis. Cardiovasc Diabetol 2013;12:3.

7. Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E; the SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2013;369:1317–1326.

8. White WB, Cannon CP, Heller SR; the EXAMINE Investigators. Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2013;369:1327–1335.

ADRESA PRO KORESPONDENCI

Prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc., Interní klinika 2. LF UK a FN v Motole, V Úvalu 84, 150 06 Praha 5, e-mail: milan.kvapil@fnmotol.cz

zpět