Proč tak málo využíváme kombinaci ezetimibu se statinem? Je čas pro akci!

SOUHRN

Ezetimib jako hypolipidemikum využívané především v kombinaci se statiny se v současné době opět dostává do středu zájmu preventivní kardiologie. Je tomu tak z několika důvodů. Nejvýznamnější je výrazné zlepšení dostupnosti, dále pak přibývající důkazy prokazující hypolipidemickou účinnost, bezpečnost i schopnost ovlivnit výskyt kardiovaskulárních příhod. Předložené sdělení shrnuje základní informace o mechanismech účinku, o ovlivnění kardiovaskulárních onemocnění ve velkých intervenčních studiích i efektivitě léčby u specifických skupin nemocných (především u diabetiků). Využití ezetimibu je v souladu s moderním principem hypolipidemické terapie, kombinační léčbou, ve snaze dosáhnout co nejnižších hodnot LDL cholesterolu. Dnes se postupně ustupuje od kombinace ezetimibu se simvastatinem, význam nabývá kombinace ezetimibu a atorvastatinu a především ezetimibu a rosuvastatinu. Zejména fixní kombinace ezetimibu s rosuvastatinem se jeví jako velmi zajímavá. Účinnost se v tomto případě snoubí se snazším užíváním a v důsledku pak se zlepšením compliance. (Kap Kardiol 2019; 11: 21–26)

KLÍČOVÁ SLOVA

ezetimib, kombinace ezetimibu s rosuvastatinem, kombinační léčba HLP, studie IMPROVE-IT, diabetes mellitus a dyslipidemie

 

Úvod

O ezetimibu a o kombinační léčbě hyperlipoproteinemií a dyslipidemií (HLP a DLP) obecně nepíšeme v Kapitolách z kardiologie poprvé. Kombinační léčbu poruch metabolismu lipidů a lipoproteinů považujeme za zcela zásadní a velmi progresivní směr v preventivní kardiologii. Přesto, podle dat VZP, je ezetimib využíván spíše v jednotkách procent léčených nemocných. Pro tuto situaci existuje několik vysvětlení.

Problematice lipidů a snižování LDL cholesterolu stále není věnována dostatečná pozornost. Respektive pozornost asi ano, přesto je význam lipidů podceňován, a to pacienty i lékaři. Stále se setkáváme s názory podobnými těmto uvedeným.

Pacient:

 

• Mám vysoký cholesterol, tak omezím trochu bůček a vajíčka, léky brát nebudu.

 

 

• Léky na cholesterol jsou nebezpečné, mají spoustu nežádoucích účinků.

 

 

• Cholesterol nebolí, proč bych se o něj měl zajímat?

 

 

• Udělali mi bypass, mám tedy nové cévy, o prevenci se nemusím starat.

 

 

• Copak infarkt, dali mi stent! A že mám cholesterol 7? To mě netrápí, ale mám prý hraniční cukr. A diabetik opravdu být nechci!

 

Lékař:

 

• Přeci nebudu léčit dvojkombinací hypolipidemik (natož trojkombinací). Pacient už tak má dost léků, tři na hypertenzi, dva na diabetes!

 

 

• Když přijde pacient a má TK 170/100, je třeba ihned reagovat, a dost intenzivně! Když má pacient cholesterol 7, můžeme počkat, zahájit nefarmakologickou léčbu a pacienta pozveme za pár měsíců…

 

 

• Dokud nemá pacient optimální životosprávu, já ho farmakologicky léčit nebudu.

 

 

• Nežádoucí účinky statinů omezují možnost jejich využití.

 

 

Jiným důvodem nevyužívání ezetimibu byla jeho relativně vyšší cena a samozřejmě také preskripční omezení na některé specializace. Cena v současné době poměrně dramaticky klesá s generifikací trhu a rovněž se očekává uvolnění preskripce i pro praktické lékaře. Zdá se tedy, že by si kombinační léčba statinem a ezetimibem mohla vybudovat postavení, které by jí logicky náleželo. Shrňme si tedy současné znalosti o ezetimibu a o kombinační léčbě ezetimib + statin v předloženém sdělení.

 

Ezetimib

Ezetimib je v monoterapii, případně ve fixní kombinaci lékem, který rozhodně není nový. Je to hypolipidemikum téměř notoricky známé, se známým mechanismem účinku (blokátor vstřebávání cholesterolu ve střevě, ovlivněním Niemannova-Pickova C1-like 1 proteinu [NPC1L1]). (Možná se už na tomto místě hodí připomenout, že NPC1L1 je exprimován právě u nemocných s diabetes mellitus 2. typu. Diabetici proto vstřebávají cholesterol více a snadněji než nediabetici).

Ezetimib tedy sníží vstřebávání cholesterolu v tenkém střevě. Jak zareaguje náš organismus? Samozřejmě že zvýší jeho syntézu v játrech. Pro nás je důležité, že máme účinné prostředky k ovlivnění této hepatální syntézy – blokátory 3HMG-CoA reduktázy, statiny. Známe tedy dva zdroje cholesterolu (vstřebávání ve střevě a syntézu v játrech) a známe také způsoby, jak každý z těchto zdrojů ovlivnit (statin a ezetimib) (obr. 1).

 

Tento postup, současné ovlivnění syntézy cholesterolu a vstřebávání cholesterolu, nazýváme duální inhibicí. Z klinického hlediska je důležité to, že přidání ezetimibu ke statinu vede k prohloubení hypolipidemického účinku dosaženého statinem o 15–20 %, pokud jde o LDL cholesterol. Podobný pokles LDL cholesterolu můžeme očekávat i při monoterapii ezetimibem. Tu však využíváme ale pouze u nemocných, kteří netolerují statiny. Z klinického hlediska je rovněž důležité, že existuje tzv. pravidlo 6 %, které říká, že maximálního hypolipidemického účinku můžeme dosáhnout buď trojnásobným postupným násobením dávky statinu, nebo přidáním ezetimibu k základní dávce statinu (obr. 2).

 

Pokud jde o uplatnění pravidla 6 %, existuje poměrně rozdílné vnímání různými skupinami lékařů specialistů. Zejména kardiologická veřejnost preferuje podání co nejvyšších dávek statinu, přičemž argumentuje výsledky mnoha intervenčních studií. Jiní lékaři pak zvažují spíše nižší výskyt nežádoucích účinků při kombinační léčbě s nižší dávkou statinu.

Ezetimib ve světle intervenčních studií

Ezetimibu byl dlouho vyčítán nedostatek důkazů a zejména zastánci pleiotropních (nikdy z hlediska ovlivnění kardiovaskulární morbidity neprokázaných) účinků statinů tvrdili, že je to lék, který „pouze“ snižuje LDL cholesterol. Pro ezetimib existovala již dlouho data ze studie SHARP u nemocných s onemocněním ledvin. I v nepříliš zmiňované studii SEAS byl dokonce pozitivně ovlivněn výskyt ICHS. Skutečně „typická“ megastudie však opravdu chyběla. Takovou studii představuje studie IMPROVE-IT. Připomeňme si velmi stručně její základní charakteristiky a výsledky.

 

Studie IMPROVE-IT

Do studie bylo zařazeno 18 144 pacientů s anamnézou akutního koronárního syndromu (AKS). Pacienti byli zařazeni do dvou větví, v první byl použit simvastatin 40 mg v monoterapii, ve druhé byla použita kombinace simvastatinu s ezetimibem (40/10 mg).

Primárním cílovým ukazatelem studie IMPROVE-IT je složený parametr zahrnující úmrtí z kardiovaskulárních příčin, infarkt myokardu (IM) nevedoucí k úmrtí, nefatální cévní mozkovou příhodu (CMP) a hospitalizaci pro nestabilní anginu pectoris (AP) či koronární revaskularizaci vyskytující se nejméně 30 dní po randomizaci. Během sedmi let trvání studie došlo u 32,7 % pacientů užívajících kombinační léčbu k manifestaci primárního ukazatele ve srovnání s 34,7 % pacientů užívajících monoterapii simvastatinem (hazard ratio 0,936; p = 0,016). Tento statisticky významný rozdíl tedy prokazuje, že přidání ezetimibu k terapii statinem vede k dalšímu snížení kardiovaskulárního (KV) rizika, resp. KV příhod. Počet nemocných, které bylo třeba léčit po dobu studie k zabránění jedné příhody (tedy NNT), byl ve studii IMPROVE-IT 50, což je jistě nízké číslo.

Pokud srovnáme koncentrace LDL cholesterolu v obou léčebných ramenech (střední hodnota LDL cholesterolu 1,4 mmol/l v případě kombinační léčby vs. 1,8 mmol/l u monoterapie) (obr. 3), snížila kombinační léčba relativní riziko o 6,4 %, a tím IMPROVE-IT potvrdila léčebný účinek, který již dříve prokázaly studie se statiny. Jedná se tedy o potvrzení „LDL hypotézy“ rozvoje aterosklerózy a rovněž hypotézy, že pro LDL cholesterol platí „čím níže, tím lépe“. Jestliže se výsledky studie „očistí“ o nemocné, kteří léčbu neužívali v tzv. analýze „on treatment“, byl pokles KV příhod o 8 % a NNT pouze 38. Při analýzách předdefinovaných podskupin byl statisticky významný účinek kombinační léčby u podskupiny diabetiků (pokles KV příhod o 14 %). Pozitivní trendy byly zřejmé i v dalších podskupinách, nicméně nebyly statisticky významné. Účinek kombinační léčby se však vždy projevoval u rizikovější skupiny (starší vs. mladší). Výsledky podskupin je možno dokumentovat na obr. 4.

 

 

Ezetimib: jen diabetikům nebo všem?

Samozřejmě, že výsledek u podskupiny diabetiků se stal diskutovaným tématem. Pacienti s DM jednoznačně profi tovali z kombinační léčby nejvíce (pokles primárního sledovaného ukazatele o 14 %). Je pravdou, že větší přínos pro diabetiky byl popisován nejen ve studii IMPROVE-IT, ale třeba i ve studii SHARP. Podkladem by mohl být fakt, že diabetici vstřebávají snáze cholesterol ve střevě a ezetimib je u nich ještě účinnější (viz též popis mechanismu účinku). Někteří dogmaticky argumentují, že ezetimibem se mají léčit pouze diabetici. Odpovědí je hned několik. V prvé řadě je třeba souhlasit a doporučit kombinační léčbu ezetimib a statin ke zvážení u většiny diabetiků. Na druhé straně nelze léčbu ezetimibem zužovat pouze na diabetiky. Studie IMPROVE-IT byla uspořádána jako celek a její výsledek musí být jistě interpretován také vcelku. V souvislosti s výraznějším vyjádřením pozitivních účinků u diabetiků je potřeba připomenout dva fakty. Za prvé, v podskupinách, ve kterých nebylo dosaženo statisticky významného přínosu, byl výsledkem pozitivní trend nebo v nejhorším neutrální stav. (V některých jiných, „nelipidových“ studiích býval pozitivní výsledek jedné skupiny vyvážen negativním ve skupině druhé. V IMPROVE-IT se pohybujeme od výsledků neutrálních přes mírně pozitivní k vynikajícím.)

Za druhé a možná především: nelze opominout fakt, že čím vyšší riziko, tím vyšší profi t z léčby. Samozřejmě, nemocný s ICHS a DM představuje riziko nejvyšší, stejně jako riziko (a pak i profi t) stoupá s věkem (a s přítomností dalších rizikových faktorů). Když byla studie IMPROVE-IT hodnocena podle tzv. TIMI skóre rizikovosti dané populace, dospělo se k zajímavému výsledku. Pacienti v nejvyšším riziku TIMI redukují KV riziko nejvíce (?19 %), ve středním riziku méně (?11 %) a u nejméně rizikových pacientů pak byly jen nevýznamné pozitivní trendy (obr. 5).

 

Ezetimib v kombinacích

Jako červená nit se celým článkem táhne nezbytnost využívat ezetimib především, nebo prakticky výlučně, v kombinaci se statiny. I když největší studie sledovaly kombinaci ezetimibu se simvastatinem, reálná praxe musí refl ektovat i vývoj ve skupině statinů. Prvním statinem, který byl přidáván k ezetimibu v praxi velmi široce, byl po simvastatinu atorvastatin. Dokonce existuje studie PRECISE-IVUS, která prokazuje po této kombinaci zpomalení progrese, a dokonce regresi aterosklerózy.

 

Ezetimib a rosuvastatin

Pro současnou praxi v České republice je velmi důležitá kombinace ezetimibu s rosuvastatinem. Tato kombinace je samozřejmě dostupná jako volná, ale výhodná především jako fixní. O výhodnosti fixních kombinací (zejména pro zlepšení compliance) jsou popsány stovky publikací. Navíc je třeba zdůraznit velmi vysokou účinnost rosuvastatinu, provázenou také velmi dobrým bezpečnostním profilem. I když nejsou navrženy žádné „megastudie“, může se tato kombinace opírat o velmi vysokou účinnost hypolipidemickou, především ve smyslu snižování LDL cholesterolu.

Závěr

Ezetimib je účinným hypolipidemikem, které má v kombinaci se statiny i přesvědčivé důkazy z intervenční studie. Kombinační léčba HLP je v naší zemi velmi výrazně podceněna, a to bychom měli napravit. Samozřejmě že ezetimib není ani samospasitelný, ani není lékem pro každého se zvýšeným cholesterolem. Zhodnoťme vždy u našich pacientů globální KV riziko a u těch rizikových pacientů, kteří nedosahují ani cílových hodnot, využijme možností, které máme k dispozici.

Úplně na závěr si přece jen nemohu odpustit poznámku. Mnozí stále zpochybňují kombinační hypolipidemickou léčbu (i když už má i důkazy ze studií). U jiných lékových skupin jim pak stačí, že léky nezhoršují prognózu nemocných. Myslím, že je čas na změnu. Stejně jako v každodenní praxi plně akceptujeme troj- či čtyřkombinaci antihypertenziv, dvoj- či trojkombinaci antidiabetik, i podání druhého (nebo i třetího) hypolipidemika bychom měli považovat za racionální snahu o zlepšení prognózy našich nemocných.

Podívejme se na obr. 6, kde je postavení ezetimibu znázorněno jak v léčbě čisté hypercholesterolemie (horní část obrázku), tak v léčbě u aterogenní, nebo diabetické dyslipidemie (v dolní části).

 

LITERATURA

1. Christopher P, Cannon CP, Blazing MA, et al., for the IMPROVE-IT Investigators. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2015;372:2387–2397.

2. Anne B, Rossebo MD, Terje R, et al., for the SEAS Investigators. Intensive lipid lowering with simvastatin and ezetimibe in aortic stenosis. N Engl J Med 2008;359:1343–1356.

3. Baigent C, Landray MJ, Reith C, et al. The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (Study of Heart and Renal Protection): a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2011;377:2151–2248.

4. Gade P, Lund-Andersen H, Parving HH, Pedersen O. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:580–591.

5. Jimenez JG, Rosen JB, Pirags V, et al. The efficacy and safety of ezetimibe/simvastatin combination compared with intensified lipid-lowering treatment strategies in diabetic subjects with and without metabolic syndrome. Diabetes, Metabolism Obesity 2013;15:513–522.

6. Reiner Z, Catapano AL, De BG, et al. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J 2011;32:1769–818.

7. Ginsberg HN, Elam MB, Lovato LC, et al. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010;362:1563–1574.

8. Sattar N. Revisiting the links between glycaemia, diabetes and cardiovascular disease. Diabetologia 2013;56:686–695.

9. Waters DD, Ho JE, Boekholdt SM, et al. Cardiovascular event reduction versus new-onset diabetes during atorvastatin therapy: effect of baseline risk factors for diabetes. J Am Coll Cardiol 2013;61:148–152.

10. Watts GF, Ooi EM. Balancing the cardiometabolic benefits and risks of statins. Lancet 2012;380:541–543.

11. Betteridge DJ, Gibson JM. Effects of rosuvastatin on lipids, lipoproteins and apolipoproteins in the dyslipidaemia of diabetes. Diabet Med 2007;24:541–549.

 

ADRESA PRO KORESPONDENCI

Prof. MUDr. Richard Češka, CSc., Centrum preventivní kardiologie, III. interní klinika 1. LF UK a VFN, U Nemocnice 1, 128 08 Praha 2, e-mail: rcesk@1lf.cuni.cz

zpět